Вильсонова болезнь

Болезнь Вильсона — это заболевание, передающееся по наследству, его причина заключается в нарушении накопления и транспорта меди в организме, вследствие чего происходит хроническая интоксикация. В крови понижается концентрация белка, который транспортирует медь, церрулоплазмина. Полное название болезни звучит как Болезнь Вильсона-Коновалова, гепатоцеребральная дистрофия, гепатолентикулярная дегенерация, болезнь Вестфаля-Вильсона-Коновалова.

Патология провоцирует множественные наследственные заболевания внутренних органов и центральной нервной системы, особенно печени и промежуточного мозга. Передается это заболевание по аутосомно-рецессивному типу. Патологический ген ATP7B (находится в 13 хромосоме) мутирует, что и вызывает нарушения.

В случае, если человек получает дефектный ген от обоих родителей, болезнь начинает проявляться и прогрессировать. Человек, имеющий один патологический мутантный ген является носителем заболевания, концентрация меди отклонена от нормы, но нарушения незначительны.

Диагностирование заболевания приходится на возраст 10-13 лет. Болезнь проявляет себя как смешанный цирроз печени или почечная недостаточность. Чаще болеют мальчики. Распространённость болезни Вильноса повышается среди народностей, у которых популярны браки между кровными родственниками.

Классификация болезни Вильсона

Советский невропатолог Н.В. Коновалов, который занимался изучением патофизиологии, патогенеза, клиники данного заболевания, классифицировал болезнь, выделив пять ее форм:

  1. Брюшная: когда поражается печень, что приводит к смерти больного раньше, чем проявляются симптомы, диагностируется в детском возрасте, продолжительность — до пяти лет.
  2. Ригидно-аритмогиперкинетическая — быстро прогрессирующая форма, наблюдается в детском возрасте, характеризуется мышечной ригидностью, замедленностью движений, образованием контрактур, наблюдаются судорожный смех и плач, присутствует задержка в развитии.
  3. Дрожательная: наблюдается во взрослом возрасте (20-30 лет), прогрессирует медленно (около 10 лет), характеризуется дрожанием. На последней стадии появляется ригидность, наблюдается анемия, заторможенность и монотонность речи, тяжелая деградация психики, свойственны эпилептические припадки.
  4. Дрожательно-ригидная — самая распространённая форма, наблюдается в подростковом возрасте, развивается тяжелая ригидность и сильное дрожание, симптомы усиливаются при волнении или физическом напряжении мышц, сопровождается дисфагией и дизартрией, прогрессирует около шести лет.
  5. Экстрапирамидно-корковая — встречается редко, отягощается пирамидными парезами, эпилептическими припадками и тяжелой степенью слабоумия из-за сильного размягчения больших полушарий головного мозга.

Этиология и патогенез болезни Вильсона

Переизбыток меди ведет к сильнейшей интоксикации организма — окислению клеточных мембран, дестабилизации ядерной ДНК. Выявлено более двухсот модификаций мутирующего гена.

Патогенез болезни Вильсона-Коновалова заключается в нарушении поступления меди в организм и ее выведении. Нарушения в процессе нормальной экскреции меди из организма связаны с недостачей протеина Р-типа. Также происходят нарушения состава церулоплазмина, который синтезируется в печени и включает в свой состав медь. Токсикация организма из-за переизбытка меди отражается, в первую очередь, на печени, где медь накапливается в особенно больших количествах, поражая орган.

Следующим местом скопления меди можно назвать центральную нервную систему. Более всего страдают базальные ганглии головного мозга, провоцируя тяжёлые нейропсихические нарушения. Отложения меди видны и в роговице глаза — так называемое кольцо Кайзера-Флейшера. Медь поражает также сердце и суставы.

Клиническая картина болезни Вильсона

Болезнь Вильсона-Коновалова разделяют на две стадии:

  1. Латентная (длится около 6 лет).
  2. Стадия клинических проявлений.

Болезнь выявляет себя в возрасте 7-15 лет. Опираясь на симптоматику болезни, выделяют три ее формы:

  1. С поражением печени.
  2. С поражением нервной системы.
  3. Смешанная.

У детей заболевание чаще всего проявляется циррозом печени, диагностируются случаи развития болезни Вильсона после желтухи, анорексии, повышенной температуры, почечной недостаточности.

Нарушения психики у пациентов наблюдаются в юношеском возрасте, и означают, что печень уже перенасыщена медью и этот микроэлемент стал накапливаться в центральной нервной системе. В этом периоде у больного наблюдаются нарушения мимики, координации движений, артикуляционного и речевого аппаратов.

В некоторых случаях проявляются симптомы неврологического и психического расстройства. Нарушения психики связаны сразнообразными фобиями, агрессивным поведением, но с сохранением интеллектуальных способностей. Некоторым больным присущи гематологические синдромы.

Болезнь Вильсона поражает кожные покровы (наличие пигментных пятен), кости становятся очень хрупкими (повышается травмоопастность), поражаются суставы (артриты), эндокринная система.

Диагностика болезни Вильсона

Диагностика начинается с визуального обследования больного и выяснения семейной истории болезни:

  • анализ изменения цвета кожных покровов (наличие пигментации);
  • наличие желто-коричневого кольца по краю роговицы глаза;
  • пальпация печени укажет, есть ли изменения органа в объемах.

Далее следуют лабораторные анализы:

  1. Общий и биохимический анализы крови. Анализ количества меди в крови (у больных более 1,5 тысяч миллиграмм на литр), дозирование церулоплазмина.
  2. Анализ мочи на концентрацию в ней меди.
  3. Биопсия печени.

Проводят также и генетическое обследование, которое дает самую точную информацию о больном. После этого лечащим врачом ставится дифференциальный диагноз.

Дифференциальный диагноз

Невролог должен отличить болезнь Вильсона от ряда похожих заболеваний, например, болезни Паркинсона и ее модификации, цирроза печени, имеющего отличительную от болезни Вильсона природу, различных наследственных поражений печени.

Лечение болезни Вильсона

Лечение данной болезни направлено на ограничение поступления меди в организм больного и уменьшение накопленных запасов.

С этой целью применяются различные методы лечения:

  1. Немедикаментозный метод — изменение образа жизни больного (диета, отказ от алкоголя и гепатотоксических медицинских препаратов). Исключаются из рациона продукты с высоким показателем меди (мясо, морепродукты, сухофрукты, грибы, шоколад, некоторые виды бакалеи, фрукты).
  2. Медикаментозное лечение. Начинается с момента установления диагноза и до конца жизни пациента. Непрерывность и качество медикаментозного лечения — залог повышения выживаемости больных. Купренил (хелатор меди) — главный препарат в лечении болезни Вильсона. При повышении дозы употреблениякупренила медь выводится с мочой. Существуют определенные дозы и специфика приема препарата, которая устанавливается, исходя из анализа состояния пациента и протекания его болезни.
  3. Хирургическое лечение (трансюгулярное внутрипочечное шунтирование).

Прогноз при болезни Вильсона

Прогноз зависит от своевременного лечения. Вовремя выявленная болезнь и адекватное ее лечение может привести к полному исчезновению симптомов. Но женщины с этим заболеванием редко становятся матерями. Запоздалое лечение или его отсутствие обычно приводит к летальному исходу. Иногда пациенту требуется трансплантация печени.

Профилактика болезни Вильсона

Точных рекомендаций по профилактике болезни Вильсона нет. Родственникам больного следует пройти генетическую экспертизу и периодически проходить консультацию у невролога.

© ЦИММЕРМАН Я.С., 2017

УДК 616.831.322-003.8-06:616.36-004

Циммерман Я.С.

болезнь вильсона — гепатоцеребральная дистрофия

ГБОУ ВПО «Пермский государственный медицинский университет им. акад. Е.А. Вагнера» Минздрава России, 614000, Пермь

В обзоре подробно обсуждается дефиниция болезни Вильсона, терминологические проблемы, распространенность, проблемы ее этиологии и патогенеза, включая наследственную детерминированность, полиформизм ее клинических проявлений (печень, головной мозг, почки, глаза и др.). Представлена разработанная автором клиническая классификация болезни Вильсона, всесторонне рассматриваются методы ее клинической, лабораторной и инструментальной диагностики. Всесторонне обсуждаются современные методы патогенетического и адьювантного лечения болезни Вильсона и ее эффективность.

Ключевые слова : болезнь Вильсона; ее дефиниция; патогенез; клиника; классификация; диагностика и методы лечения.

для корреспонденции: Циммерман Яков Саулович — д-р мед. наук, проф.

Tsimmerman Ya.S.

wilsons disease — hepatocerebral dystrophy

E.A. Vagner, Perm State Medical University, 614000 Perm, Russia

Key words : Wilson’s disease; definition; pathogenesis; clinical picture;classification; diagnostics; treatment.

For citation: Tsimmerman Ya.S. Wilson’s disease — hepatocerebral dystrophy. Klin. med 2017; 95(4): 310—315.

DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2017-95-4-310-315

For correspondence: Yakov S. Tsimmerman — MD, PhD, DSc, prof.

Conflict of interests. The authors declare no conflict of interests.

Acknowledgements. The study had no sponsorship.

Received 11.11.15 Accepted 08.01.16

Основное, подчас решающее значение из внутренних причин болезней имеют факторы наследственного предрасположения и индивидуальность.

И.В. Давыдовский

Дефиниция

До сих пор не существует однозначного определения болезни Вильсона. Приведем несколько наиболее удачных, как нам представляется, ее определений.

1. Болезнь Вильсона, или гепатоцеребральная дистрофия — редкое, генетически обусловленное заболевание с аутосомно-рецессивным типом наследования, в основе которого лежит нарушение обмена меди с избыточным ее накоплением, преимущественно в печени и в центральной нервной системе .

2. Болезнь Вильсона — это редко встречающееся наследственно детерминированное аутосомно-рецес-сивное заболевание, характеризующееся избыточным накоплением меди в печени, головном мозге, почках и других органах .

3. Болезнь Вильсона, или гепатолентикулярная дегенерация — редкое, наследственно обусловленное заболевание, в основе которого лежит нарушение обмена меди с ее накоплением в органах-мишенях: печени, головном мозге (чечевидных ядрах, подкорке и коре), а

также коричнево-зеленой пигментацией края роговицы и поражением почек .

Терминология

Термин «болезнь Вильсона» (Wilsons disease) происходит от фамилии британского невролога (Samuel Alexander Kinnier Wilson, 1878—1937), описавшего это заболевание в 1912 г. Однако намного раньше ее описание было представлено двумя другими немецкими учеными: Karl Friedrich Otto Westphal (1833— 1890) — в 1883 г. (Arch. Psychiatr., 1883; 14: 87 — 134) и Adolf Strumpel (1853—1925) — в 1898 г. (Dtsch. Zschr. Nervenkrankh., 1998; 12: 115—149), в связи с чем ее первоначально именовали болезнью Вестваля— Штрюмпеля . Причина этого расхождения состояла в том, что сначала болезнь Вестваля—Штрюмпеля и

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

болезнь Вильсона (в русской транскрипции фамилию «Wilson» в переводе с английского следует обозначать как «Уильсон») рассматривали как два самостоятельных заболевания, и только в 1920 г. Spielmayer и Hall доказали, что болезнь Вестваля—Штрюмпеля — это лишь один из вариантов (форм) болезни Вильсона. Впоследствии удалось установить, что первое описание этой болезни было представлено еще раньше — в 1854 г. (Frerichs) .

В нашей стране до сих пор часто болезнь Вильсона именуют «болезнью Вильсона—Коновалова» (Н.В. Коновалов, 1900—1966, — российский невролог). Это связано с тем, что в послевоенные годы (1949—1953) в СССР официальными властями была инициирована очередная шумная политическая кампания под лозунгами «борьбы с космополитизмом» и «преклонением перед иностранщиной», которая в медицинской науке вылилась в поиск во что бы это ни стало приоритета отечественных авторов в различных разделах медицины. Именно в то время появились без достаточных научных обоснований «двойные» эпонимические термины многих клинических симптомов и болезней: симптомы Щеткина—Блюмберга, Грекова—Ортнера, Виноградова—Дюрозье, Георгиевского—Мюсси и мн. др. Одним из них и стал термин «болезнь Вильсона— Коновалова», которым нигде в мире не пользуются. Мы полагаем, что следует использовать международно признанный термин — болезнь Вильсона .

Синонимы

В медицинской литературе можно встретить множество других наименований болезни Вильсона: болезнь Вестваля—Штрюмпеля—Вильсона — гепатоленти-кулярная дегенерация (degeneration hepatolenticularis); болезнь Вильсона — гепатоцеребральная дистрофия (dystrophia hepatocerebralis); нейрогепатическая дегенерация и др. Однако чаще всего пользуются эпонимиче-ским термином — болезнь Вильсона .

Распространенность

Большинство авторов указывают, что частота болезни Вильсона составляет 1:100 тыс. популяции, — это редкое заболевание . Болезнь обычно манифестирует в возрасте 8—18 лет, а иногда и раньше, но в случаях, когда в начальной стадии она протекает латентно или малосимптомно, ее диагностируют в более старших возрастных группах, нередко уже при сформировавшемся циррозе печени. Несколько чаще болезнь Вильсона встречается у мужчин, чем у женщин .

Этиология и патогенез

Среди этиологических факторов болезни Вильсона целесообразно различать внешнесредовые и внутренние факторы. В разное время в качестве возможных внеш-несредовых этиологических факторов фигурировала инфекция — бактериальная и вирусная, а также микробная интоксикация, однако доказать инфекционное происхождение болезни Вильсона так и не удалось .

В настоящее время установлено, что основное значение в происхождении болезни Вильсона принадлежит наследственности — генетическим факторам.

Болезнь Вильсона — это наследственно детерминированное заболевание с аутосомно-рецессивным типом наследования, в основе которого лежит нарушение выведения меди (Си) из печени с желчью и ее избыточное накопление в органах и тканях, прежде всего в печени и в головном мозге (в чечевиднообразных ядрах, в подкорке и в коре) — своеобразная «врожденная ошибка обмена меди» .

Ген болезни Вильсона расположен на длинном плече 13-й хромосомы. Он кодирует структуру медь-транспортирующей АТФазы Р-типа (АТР7В), локализующейся в транспортной сети аппарата Гольджи и в мембранах митохондрий, а также на каналикулярной мембране гепатоцитов . Важны в функциональном отношении: 1) 6 медь-связывающих доменов; 2) домен, высвобождающийся при гидролизе АТФ, который участвует в транскрипции энергии и 3) АТФ-связывающий домен.

Ген болезни Вильсона часто подвергается мутациям (их известно около 100), из которых наиболее важна мутация H1069Q .

В течение суток вместе с пищей в организм человека ежедневно поступает 2—5 мг меди, которая, всасываясь в кишечнике, транспортируется по воротной вене в печень, где соединяется в аппарате Гольджи с церулоплазмином — особым сывороточным белком из фракции а2 — глобулинов, принадлежащих к группе металлопротеидов, который содержит медь и обладает свойствами окислительного фермента. Он синтезируется в печени и регулирует транспорт меди в организме человека. Затем медь экскретируется в кишечник вместе с желчью. При болезни Вильсона абсорбция меди в кишечнике повышается (до 1,2—1,7 мг/сут), а ее экскреция с желчью, напротив, — снижается (до 0,6 мг/сут), что является следствием резкого снижения или полного отсутствия гена болезни Вильсона. При этом медь в повышенном количестве депонируется в кровяном русле, в ткани печени, головном мозге, роговице глаза, почках и других органах. Так, содержание меди в ганглиях головного мозга повышается в 10 раз.

Повышенная концентрация меди в органах и тканях вызывает блокаду сульфгидрильных @Н) групп ряда ферментов, нарушая метаболические процессы в печени и вызывая интоксикацию, а также обусловливает энергетическое голодание головного мозга .

Медь служит активатором инсулина, обусловливая расстройство углеводного обмена — гиперинсулинизм.

Кроме того, медь — прооксидант, поэтому ее избыточное накопление в гепатоцитах проявляется в повышенной генерации продуктов свободнорадикального окисления липидов, снижении содержания антиокси-дантов и запасов глутатиона в печени, что, как следствие, приводит к цитолизу (некрозу) гепатоцитов. При этом медь высвобождается из печеночных клеток, на-

капливаясь в повышенном количестве в кровяном русле, и откладывается в органах-мишенях .

В специальном исследовании семейный (наследственный) характер болезни Вильсона был отмечен в 80 случаях из 175 обследованных семей больных. При этом установлена полная конкордантность по болезни Вильсона однояйцевых близнецов. Доказана также высокая пенетрантность гена болезни Вильсона .

Носителями патологического аллеля являются ге-терозиготы. У 1% практически здоровых людей выявляют аномалии метаболизма меди. У гетерозиготных родителей рождаются 25% детей с болезнью Вильсона, 25% здоровых и 50% — гетерозиготных, у которых генотип подобен родительскому.

Клиническая картина

Клиническая картина болезни Вильсона отличается полиморфизмом. Чаще всего (в 40—45% случаев) заболевание дебютирует с поражения печени, развивающемся в возрасте 5—18 лет; реже (в 30%) — с неврологических и психических расстройств. Значительно реже возможно начало болезни с гемолитического криза и гемолитической анемии (форма Кегага). Тече -ние болезни может быть фульминантным и медленно прогрессирующим.

Абдоминальная форма болезни Вильсона может проявляться фульминантной печеночной недостаточностью, острым и хроническим гепатитом с исходом в цирроз печени, протекающим с портальной гипертен-зией и отечно-асцитическим синдромом, кровотечением из варикозно расширенных вен пищевода и желудка. В 1% возможно начало болезни с поражения почек, протекающего с проксимальной канальцевой дисфункцией (синдром Фанкони), повышенной экскрецией кальция с мочой, с гиперфосфатурией и нарушением ее ацидофикации, что способствует развитию мочекаменной болезни и нефрокальциноза; ^А-нефропатии или хронического гломерулонефрита. Иногда наблюдается эндокринная дисфункция с признаками гипогонадизма (олиго- и аменорея, бесплодие, признаки гирсутизма) .

Фульминантная печеночная недостаточность протекает с быстро прогрессирующей желтухой, острой печеночной недостаточностью, энцефалопатией, умеренной спленомегалией, внутрисосудистым гемолизом с последующей гемолитической анемией (< 50 г/л); тромбоцитопенической пурпурой с выраженным геморрагическим синдромом; гипербилирубинемией за счет конъюгированной и неконъюгированной его фракций при низком уровне щелочной фосфатазы и значительном повышении свободной меди в сыворотке крови, что служит основной причиной гемолитического криза и внутрисосудистого гемолиза (у 15% больных). При этом наблюдается гемоглобинурия и возможно развитие острой почечной недостаточности, а соотношение «щелочная фосфатаза:билирубин» снижается до (2:100)% .

В короткие сроки фульминантная печеночная недостаточность приводит к летальному исходу, который может быть предотвращен только срочной трансплантацией печени . В качестве провоцирующих факторов развития фульминантной печеночной недостаточности могут выступать острый вирусный гепатит с репликацией вируса в печени и вирус герпеса VI типа, поражающий ткань печени .

Хронический гепатит при болезни Вильсона характеризуется высокой активностью, выраженной желтухой и некрозом гепатоцитов, о чем свидетельствует существенное повышение содержания в сыворотке крови ферментов цитолиза (АсАТ и АлАТ), ферментов холе-стаза (ЩФ, у-ГТП, ЛАП), гипергаммаглобулинемия и быстрая трансформация в цирроз печени с характерными для него портальной гипертензией, асцитом и периферическими отеками . Гистологически при этом определяют наличие микровезикулярной жировой дистрофии и коагуляционный некроз гепатоцитов .

В сравнительно редких случаях в начальном периоде болезни Вильсона встречается латентное или малосим-птомное течение со «стертой» клинической симптоматикой, проявляющейся легкой желтухой, астеническим синдромом, умеренным отклонением от нормы функциональных печеночных проб (АсАТ и АлАТ, ЩФ и др.). В этих случаях болезнь удается диагностировать только на стадии сформировавшегося цирроза печени .

Внепеченочные поражения при болезни Вильсона проявляются прежде всего неврологическими и психическими расстройствами.

Они развиваются обычно позднее, в возрасте 20— 30 лет, и проявляются экстрапирамидными расстройствами: «порхающим тремором» вытянутых рук и всего тела, который усиливается при эмоциональных напряжениях и тревожном состоянии больных; гипо-мимией («маскообразное» лицо); гиперсаливацией; монотонной, как бы затрудненной речью, мышечной ригидностью и хореоатетозными торсионно-спастическими гиперкинезами в виде «бьющихся крыльев»; изменением тембра голоса и дисфонией . При тяжелой форме болезни Вильсона описан синдром Гийена—Барре (Gillain—Barre): полирадикулоневропа-тия с периферическим тетрапарезом .

Психические расстройства при болезни Вильсона проявляются изменениями в эмоциональной сфере и поведении больных; эпилептиформными припадками; шизофреноподобной симптоматикой; постепенным снижением интеллекта .

Весьма характерно поражение глаз при болезни Вильсона — появление роговичного «медного кольца» Кайзера—Флейшера (Kayser—Fleischer): зелено-желто-буроватого окрашивания на границе склеры и роговицы. Реже встречается катаракта в виде «подсолнуха» .

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

В части случаев наблюдается поражение почек, протекающее с микро- и макрогематурией, протеинурией, аминоацидурией, глюкозурией, отечным синдромом,

повышением содержания креатинина в сыворотке крови, а также проксимальной почечной дисфункцией — синдромом Фанкони (в 1% случаев). Кроме того, возможны гиперурикозурия со склонностью к нефролити-азу; нефротический и отечный синдромы; хронический гломерулонефрит .

Поражения суставов при болезни Вильсона протекают с артралгией, дизартрией, сгибательными контрактурами, изменениями в позвоночнике, коленных суставах; остеопорозом и остеомаляцией.

Нередко наблюдается поражение системы крови: острый внутрисосудистый гемолиз, гемолитическая анемия, развивающаяся после гемолитического криза .

У некоторых пациентов с болезнью Вильсона наблюдаются признаки гипогонадизма, проявляющиеся нарушениями менструального цикла, аменореей, бесплодием .

Кожный синдром проявляется васкулитами, кожной, сосудистой и тромбоцитопенической пурпурой .

Болезнь Вильсона может осложняться интеркур-рентными инфекциями.

Классификация

Общепризнанной международной классификации болезни Вильсона не существует. Мы разработали клиническую рабочую классификацию этого заболевания, которая представлена ниже . Клиническая классификация болезни Вильсона

I. Латентная, или малосимптомная стадия.

II. Стадия клинических проявлений.

1. Поражения печени: острый и хронический гепатит; цирроз печени; фульминантная печеночная недостаточность.

2. Неврологические расстройства: а) ранние: монотонная, затрудненная речь; гиперсаливация; атаксия; нарушение координации движений; б) поздние: экстрапирамидные расстройства; мышечная ригидность; эпилептиформные припадки; тремор; гипомимия; ги-перкинезы; дисфония.

3. Психические нарушения: эмоциональные расстройства; изменение поведения; эпилептиформные припадки; шизофреноподобная симптоматика.

4. Поражение глаз: кольцо Кайзера—Флейшера; катаракта.

5. Поражение почек: микро- и макрогематурия, протеинурия, аминоацидурия, гиперкальциурия, ги-перфосфатурия, глюкозурия; нефролитиаз; синдром Фанкони; нефротический синдром; хронический гло-мерулонефрит.

6. Поражение суставов: артралгии; остеопороз и остеомаляция; сгибательные контрактуры.

7. Поражение системы крови: острый внутрисосу-дистый гемолиз; гемолитическая анемия.

8. Поражение кожных покровов: васкулиты; кожная, сосудистая и тромбоцитопеническая пурпура.

III. Терминальная стадия .

Диагностика

Многочисленные «маски» болезни Вильсона и (в небольшой части случаев) малосимптомное течение начальной стадии заболевания затрудняют ее своевременную диагностику.

Наиболее частым и надежным признаком болезни Вильсона служит наличие кольца Кайзера—Флейшера на роговице глаза (определяется в 90% случаев и может считаться патогномоничным симптомом): исследование с помощью щелевой лампы.

Выраженная гемолитическая анемия развивается вследствие некроза гепатоцитов, депонировавших медь, которая, высвобождаясь, индуцирует гемолиз эритроцитов .

Диагностическое значение имеет также семейный анамнез: наличие аналогичного заболевания у кровных родственников 1-й степени родства. При генетическом исследовании можно определить мутацию гена АТР7В, ответственного за развитие болезни Вильсона .

Важное диагностическое значение имеют характерные нервно-психические расстройства и развитие фульминантной печеночной недостаточности.

Лабораторные исследования позволяют установить: 1) снижение уровня церулоплазмина в сыворотке крови (на 35—65%) у 95% больных — до 0—200 мг/л (N — 355±100 мг/л); 2) повышение содержания свободной меди в крови (> 300 мкг/л) и в биоптатах печени (при окраске орсеином и роданином) — более 250 мг/г сухой массы (N — < 50 мг/г); 3) в биоптатах печени, кроме того, можно определить присутствие липофусцина, жировую дистрофию печени, фиброз и цирроз печени; 4) уровень щелочной фосфатазы (ЩФ), как правило, снижен, несмотря на наличие желтухи; умеренно повышено содержание ферментов цитолиза: АсАТ > АлАТ.

Инструментальная диагностика. Магнитно-резонансная томография (МРТ) выявляет изменения в ба-зальных ядрах головного мозга.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

При сцинтиграфическом исследовании биоптатов печени с радиоактивной медью, которая поглощается печеночной тканью, через 2 и 24 ч после внутривенного введения радионуклида соотношение радиоактивности печени составляет 0,2—0,3 (N — 1,4—9).

Всем больным целесообразна консультация психоневролога.

Дифференциальную диагностику следует проводить с гепатоцеребральными синдромами при вирусных и других заболеваниях печени; с рассеянным склерозом;

энцефалитом; дрожательным параличом (болезнью Паркинсона).

Лечение

Лечебные мероприятия при болезни Вильсона направлены в первую очередь на предотвращение необратимых изменений в органах и тканях путем воздействия на врожденные дефекты билиарной секреции меди .

При установлении диагноза «болезнь Вильсона» лечение нужно назначать немедленно. При этом необходимо следить за тем, чтобы уровень свободной меди в сыворотке крови во время лечения не поднимался выше 20 мкг/дл. Лечение должно быть непрерывным и пожизненным, поскольку болезнь неизлечима.

Фармакотерапия. Основным препаратом для лечения болезни Вильсона по-прежнему (уже в течение более 50 лет!) является D-пеницилламин в индивидуально подобранной дозе — в пределах от 1,5 до 4 г/сут; оптимальной дозой считается 0,9—1,2 г/сут .

Лечение D-пеницилламином — патогенетическая терапия, способствующая выведению избыточного количества меди из организма.

При многолетнем лечении D-пеницилламином возможны различные побочные эффекты: развитие не-фротического синдрома; синдрома Гудпасчера; ин-терстициального гломерулонефрита; агранулоцитоза; тромбо- и лимфопении; фиброзирующего альвеолита (за счет нарушения синтеза коллагена); волчаночно-подобного синдрома; апластической анемии; неврита зрительного нерва; фолликулярного конъюнктивита; пемфигуса; афтозного стоматита; кожной эритемы; глубоких язв голени, фурункулеза и др. .

Несмотря на столь обширный перечень побочных эффектов, большинство больных переносят многолетний курс лечения D-пеницилламином вполне удовлетворительно.

Р. Ferenсi в качестве альтернативы D-пеницил-ламину предлагает лечение триентином (ШеШ:т), также способствующим выведению избыточного количества меди из организма больного; доза 1—1,5 г/сут. По его данным, эффективность триентина при болезни Вильсона не уступает D-пеницилламину, но побочных явлений меньше.

D-пеницилламин, как и триентин, — это медьхела-тирующие соединения.

Ценным методом лечения болезни Вильсона (особенно в случае непереносимости D-пеницилламина) является применение препаратов цинка (сульфата или ацетата). Цинк конкурирует с медью за связывание с белком-переносчиком на мембране эритроцитов и тем самым блокирует транспорт меди, которая выводится

с калом вместе с десквамированными эпителиоцитами. Доза: 75—200 мг/сут 3 раза в день за 30 мин до приема пищи, длительно. Это — недорогой, безопасный и достаточно эффективный метод лечения .

При развитии фульминантной печеночной недостаточности — наиболее грозного проявления болезни Вильсона — используют плазмаферез, альбуминовый диализ, гемофильтрацию, перитонеальный диализ, а при их неэффективности возникает необходимость в срочной ортотопической аллотрансплантации печени .

Адъювантная (вспомогательная терапия). Ряд авто -ров считают оправданным назначение больным болезнью Вильсона унитиола, который содержит две суль-фгидрильные (SH) группы и способен восстанавливать функции ферментных систем печени, обладает деток-сицирующим действием . Доза унитиола: 5—10 мл 5% раствора внутримышечно ежедневно или через день, 25—30 дней.

Близок по механизму действия к унитиолу зарубежный препарат «БАЛ — британский антилюизит» (димеркапрол — 2,3-димеркаптопропанол), но он более токсичен . Он вводится внутримышечно в дозе 1,25—2,5 мг/кг 2 раза в день в течение 20 дней; проводится несколько курсов с перерывом в 20 дней.

При поражении печени у пациентов с болезнью Вильсона оправданно применение гепа-мерца (L-орнитина- L-аспартата), особенно при наличии ге-патодепрессивного (гепатопривного) синдрома, в дозе 500 мг/сут в 500 мл физраствора внутривенно капельно (4—8 кап/мин).

Безусловно полезен прием антиоксидантов: витамина Е (а-токоферол-ацетат): 10% масляный раствор, 1 мл (100 мг) внутрь по 1 капсуле в течение 2—3 мес.

Более эффективен комбинированный антиокси-дант — антиоксикапс, который содержит селен (15 мг), аскорбиновую кислоту (100 мг), а-токоферол-ацетат (30 мг) и ß-каротин (20 мг). Его принимают внутрь по 1 капсуле в сутки после еды в течение 2—3 мес.

При асците и периферических отеках назначают мочегонные средства: спиронолактоны (альдактон, ве-рошпирон) по 100—200 мг 2—3 раза/сут или амилорид гидрохлорид по 5—10 мг/сут — до полной ликвидации асцита и отеков. Используют также фуросемид (лазикс) по 40 мг внутрь 1 раз/сут внутримышечно или внутривенно медленно струйно: по 20—60 мг 1 раз/сут.

Болезнь Вильсона неизлечима, но при своевременном и непрерывном (пожизненном) лечении самочувствие больных длительно остается стабильным, и они могут прожить долгие годы.

При неэффективности медикаментозного лечения единственным методом спасения их жизни становится трансплантация печени.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Финансирование. Исследование не имело финансовой поддержки.

Обзоры и лекции

ЛИТЕРАТУРА

1. Давыдовский И.В. Проблемы причинности в медицине. Этиология. М.; 1962.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

4. Подымова С.Д. Болезни печени: руководство. 4-е изд. М.; 2005.

5. Leiber B., Olbrich G. Die klinischen Syndrome. München etc.; 1966.

6. Циммерман Я.С. Терминологические проблемы гастроэнтерологии. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. 1996; (4): 6—10.

8. Шерлок Ш., Дули Дж. Заболевания печени и желчных путей: Пер. с англ. М.; 1999.

9. Форенци П. Гемохроматоз и болезнь Вильсона. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. 2001; (4): 64—7.

10. Gollan J.L., Gollan J.G. Wilson disease in 1998: genetic, diagnostic and therapeutic aspects. Hepatology. 1998; 28: 28—36.

12. Ивашкин В.Т. (ред.). Болезни печени и желчевыводящих путей. М.; 2002: 220—35.

13. Schiffs Diseases of the Liver. I-th Ed. Philadelphia; New York; 1999; Vol. 2: 1091—106.

14. Рахимова О.Ю. Варианты поражения почек при болезни Вильсона. Тер. арх. 2004; (9): 88—91.

15. Matsumura A., Hiraishi H., Terano A. Plasma exchange for hemolytic crisis in Wilson disease. Ann. Int. Med. 1999; 131 (11): 866—8.

18. Tao T.Y., Giflin J.D. Hepatic copper metabolism insighis from genetic Aiseese. Hepatology. 2003; 37 (6): 1241—2.

22. Harma M., Hockerstedt K., Lautenschlager I. Human herpes-virus-VI and acute liver failure. Transplantation. 2003; 76 (3): 536—9.

24. Halecz A., Socha J., Czlonkowska A., Gajda J. Wilsons disease with HCV-infections. Radiatr. Pol. 1995; 70 (5): 431—5.

25. Sternlieb I. Prospectives on Wilson s disease. Hepatology. 1999; 12: 1234—9.

27. Майер К.-П. Гепатит и последствия гепатита. М.; 1999: 252— 60.

29. Roberts E.A. A practica gyideline in Wilsons disease. Hepatology. 2003; 37 (6): 1475—92.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

1. Davydovskiy I.V. Cansality Problems in Medicine. Etiology. Moscow; 1962. (in Russian)

2. Lopatkina T.N. Wilson s disease. In: Gastroenterology Manual / Ed. F.I. Komarov, S.I. Rapoport. Moscow; 2010: 579—81. (in Russian)

4. Podymova S.D. Liver Diseases: A Guide for Phisicians. Moscow; 2005. (in Russian)

5. Leiber B., Olbrich G. Die klinischen Syndrome. München etc.; 1966.

8. Sherlock Sh., Dooley J. Diseases of Liver andBiliary System: Transl. from Engl. Moscow; 1999. (in Russian)

10. Gollan J.L., Gollan J.G. Wilson disease in 1998: genetic, diagnostic and therapeutic aspects. Hepatology. 1998; 28: 28—36.

12. Ivashkin V.T. (Ed.). Diseases of Liver and Biliary System. Mosraw; 2002: 220—35. (in Russian)

13. Schiffs Diseases of the Liver. I-th Ed. Philadelphia; New York; 1999; Vol. 2: 1091—106.

14. Rakhimova O.Yu. Cases of renal lesions in Wilsons disease. Ter. arkh. 2004; (9): 88—91. (in Russian)

15. Matsumura A., Hiraishi H., Terano A. Plasma exchange for hemolytic crisis in Wilson disease. Ann. Int. Med. 1999; 131 (11): 866—8.

18. Tao T.Y., Giflin J.D. Hepatic copper metabolism insighis from genetic Aiseese. Hepatology. 2003; 37 (6): 1241—2.

22. Harma M., Hockerstedt K., Lautenschlager I. Human herpes-virus-VI and acute liver failure. Transplantation. 2003; 76 (3): 536—9.

24. Halecz A., Socha J., Czlonkowska A., Gajda J. Wilsons disease with HCV-infections. Radiatr. Pol. 1995; 70 (5): 431—5.

25. Sternlieb I. Prospectives on Wilson s disease. Hepatology. 1999; 12: 1234—9.

27. Mayer K.-P. Hepatitis and Effects of Hepatitis. Moscow; 1999: 252—60. (in Russian)

29. Roberts E.A. A practica gyideline in Wilsons disease. Hepatology. 2003; 37 (6): 1475—92.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

Болезнь Вильсона (гепатолентикулярная дегенерация) — это врожденное нарушение обмена меди, наследуемое аутосомно-рецессивно и обусловленное мутацией гена АТР7В. Нарушение выведения меди приводит к ее накоплению в печени, головном мозге и других органах.

Распространенность болезни Вильсона в мире составляет 1:30 000, а гетерозиготные носители встречаются с частотой 1:90. Заболеванию подвержены представители всех национальностей и этнических групп.

Течение

Все новорожденные имеют низкую концентрацию церулоплазмина в крови и высокую концентрацию меди в печени. Однако если у здоровых детей концентрация церулоплазмина повышается, а концентрация меди снижается и к концу первого года жизни эти показатели становятся такими же, как у взрослых, то при болезни Вильсона этого не происходит.

До 6 лет болезнь, как правило, протекает бессимптомно. Первые симптомы обычно обнаруживают в подростковом возрасте, и в отсутствие лечения клиническая картина со временем развивается у всех больных.

Почти в 50% случаев болезнь начинается с одного из четырех вариантов поражения печени. Острый гепатит обычно проходит без лечения, и его нередко принимают за проявление вирусного гепатита или инфекционного мононуклеоза. Позже эту стадию можно легко упустить при сборе анамнеза.

Хронический гепатит развивается вслед за острым или независимо от него, клинически и гистологически он неотличим от хронического активного гепатита и приводит к циррозу печени. Иногда цирроз печени является первым проявлением заболевания без каких-либо признаков заболевания печени в анамнезе. Для острого некроза печени характерны быстро нарастающая желтуха, асцит, энцефалопатия, гипоальбуминемия, гипопротромбинемия, умеренное повышение активности печеночных ферментов в плазме и гемолитическая анемия с отрицательной пробой Кумбса. Острый некроз печени, как правило, заканчивается смертельным исходом.

В большинстве остальных случаев болезнь начинается с неврологических или психических нарушений. У больных всегда обнаруживают золотистые или зеленовато-золотистые кольца Кайзера—Флейшера — отложения меди в задней пограничной пластинке роговицы.

зеленовато-золотистые кольца Кайзера—Флейшера

Кольца Кайзера—Флейшера не влияют на зрение, но свидетельствуют о высвобождении меди из печени и возможном поражении мозга. Если опытный окулист с помощью щелевой лампы не может выявить колец Кайзера—Флейшера у больного с выраженными неврологическими и психическими нарушениями, то болезнь Вильсона можно исключить. Изредка кроме колец Кайзера—Флейшера обнаруживают халькоз хрусталика.

Неврологические нарушения при болезни Вильсона включают интеуционный тремор, тремор покоя, спастичность, мышечную ригидность, хорею, слюнотечение, дисфагию и дизартрию. Иногда наблюдаются патологические разгибательные рефлексы, а брюшные рефлексы нередко отсутствуют. Несмотря на то что медь откладывается во всех структурах мозга, нарушений чувствительности при болезни Вильсона никогда не бывает. Больные могут жаловаться на головную боль.

У большинства больных наряду с неврологическими наблюдаются и психические нарушения. Они могут проявляться бредовыми психозами, манией, депрессией или неврозами, но чаще всего странности в поведении больного не удается классифицировать. Психические нарушения обычно исчезают при устранении избытка меди, но иногда приходится проводить психотерапию или назначать психотропные средства.

Лишь в 5% случаев начало болезни бывает иным, то есть поражения печени и ЦНС отсутствуют. У женщин болезнь может начаться с первичной или вторичной аменореи или повторных необъяснимых самопроизвольных абортов, возможно, связанных с высоким содержанием свободной меди в эндометрии. Иногда кольца Кайзера—Флейшера обнаруживают случайно при визите к окулисту.

Патогенез

В основе патогенеза болезни Вильсона лежит нарушение выведения меди. Обычно в рационе содержится намного больше меди, чем необходимо организму. В норме избыток меди выводится с желчью, но при болезни Вильсона медь накапливается в печени.

На ранних стадиях болезни при гистологическом исследовании обнаруживают жировую дистрофию печени и отложения гликогена в ядрах гепатоцитов. При электронной микроскопии можно увидеть характерные изменения митохондрий. В дальнейшем развиваются некроз, воспаление, разрастание желчных протоков и цирроз печени. На всех стадиях повышается активность аминотрансфераз, изменяются и другие биохимические показатели функции печени. Со временем наступает перегрузка гепатоцитов медью, после чего медь поступает в кровь и захватывается другими тканями, прежде всего головным мозгом.

Гистологический препарат печени при болезни Вильсона (мальчик 6 лет, бессимптомная стадия). Видны крупно- и мелкокапельная жировая дистрофия печени, отложения гликогена в ядрах гепатоцитов и клеточная инфильтрация. Окраска гематоксилином и эозином.

При МРТ обнаруживают признаки отложения меди в чечевицеобразных ядрах, реже — в варолиевом мосту, продолговатом мозге, таламусе, мозжечке и коре головного мозга. На ранних стадиях обнаруживают клетки Опальского и Альцгеймера II типа (не патогномоничны для болезни Вильсона), а позднее происходят гибель нейронов и образование кист в ткани мозга.

Отложение меди в почках почти не влияет на их структуру и функцию. Иногда наблюдаются микрогематурия или небольшая протеинурия, редко — нефрокальциноз, мочекаменная болезнь и почечный канальцевый ацидоз. Остальные органы и ткани при болезни Вильсона почти не страдают.

Генетика

Болезнь Вильсона возникает в результате мутаций гена АТР7В, расположенного на 13-й хромосоме и кодирующего синтез Си2+-АТФазы. В настоящее время определена нуклеотидная последовательность этого гена.

Известно более 40 мутаций гена АТР7В, причем болезнь Вильсона развивается у гомозигот или смешанных гетерозигот. Следовательно, генодиагностика показана только для членов семьи больного, у которого тип мутации уже установлен. Пока неизвестно, каким образом нормальная Си2+-АТФаза обеспечивает выведение меди и играет ли роль в патогенезе заболевания вторичный дефицит церулоплазмина.

Диагностика

Предварительный диагноз болезни Вильсона ставят, если у больного в возрасте до 40 лет имеются необъяснимые неврологические нарушения в сочетании с нарушением функции печени (стойким повышением активности аминотрансфераз, циррозом печени, хроническим персистирующим или активным гепатитом, особенно в сочетании с гемолитической анемией), а также если близкие родственники больного страдают болезнью Вильсона.

Диагноз считается подтвержденным, если концентрация церулоплазмина в сыворотке ниже 200 мг/л в сочетании с: 1) кольцами Кайзера—Флейшера или 2) концентрацией меди в печени более 250 мкг/г сухого вещества. У большинства больных в развернутой стадии болезни обнаруживают гистологические изменения в ткани печени, а экскреция меди с мочой превышает 100 мкг/сут.

Однако примерно в 5% случаев при болезни Вильсона концентрация церулоплазмина в сыворотке выше 200 мг/л, тогда как при некоторых других болезнях печени, например при первичном билиарном циррозе, повышается содержание меди в печени и иногда даже появляются кольца Кайзера—Флейшера.

В этом случае диагностическое значение имеет проба на связывание церулоплазмином радиоактивной меди. При болезни Вильсона церулоплазмин почти не связывает медь, в то время как при других болезнях связывание меди не нарушено.

Лечение

Как только установлен диагноз болезни Вильсона, независимо от клинической картины следует как можно быстрее удалить из организма избыток меди. Назначают пеницилламин внутрь в начальной дозе 1 г/сут в один или несколько приемов (не позднее чем за 30 мин до еды или через 2 ч после нее).

Пеницилламин вызывает авитаминоз В6, поэтому одновременно с ним нужно принимать пиридоксин в дозе 25 мг/сут. Примерно у 10% больных уже в начале лечения наблюдаются побочные реакции, поэтому в течение первого месяца необходимо ежедневно измерять температуру тела и осматривать кожу, каждые несколько дней определять количество лейкоцитов и тромбоцитов в крови и проводить общий анализ мочи. Если появляются сыпь, лихорадка, лейкопения, тромбоцитопения, увеличение лимфоузлов или протеинурия, пеницилламин отменяют.

После того как побочные явления исчезнут, можно возобновить прием препарата в небольшой дозе с постепенным ее увеличением. Для снижения риска побочных явлений в течение первых 2 нед одновременно с пеницилламином назначают преднизон в дозе 20 мг/сут (преднизон не следует назначать при изолированной лейкопении). Иногда аллергическая реакция на препарат вынуждает отменять его несколько раз, прежде чем станет возможным прием пеницилламина без глюкокортикоидов.

Если лечение пеницилламином проходит успешно, больного обследуют каждые 1—3 мес для оценки эффективности лечения и выявления поздних побочных эффектов. При сборе анамнеза и физикальном исследовании прежде всего обращают внимание на состояние печени, психические и неврологические нарушения.

Не реже раза в год больного направляют к окулисту для исследования роговицы со щелевой лампой. Определяют количество лейкоцитов и тромбоцитов, активность аминотрансфераз, альбумина, билирубина и свободной меди (определяется как разность общей концентрации меди в сыворотке и концентрации меди, связанной с церулоплазмином). Уровень свободной меди не должен превышать 2 мкмоль/л (13 мкг%).

Если концентрация свободной меди упорно превышает 4 мкмоль/л (26 мкг%), это означает, что доза пеницилламина слишком низка или больной принимает препарат нерегулярно. В отсутствие симптомов или при значительном улучшении через несколько лет дозу пеницилламина можно снизить с 1 г/сут до поддерживающей дозы 0,75 r/суг, которую принимают за 45 мин до завтрака.

В любое время, даже через несколько лет благополучного лечения пеницилламином, могут развиться нейтропения, тромбоцитопения, нефротический синдром, синдром Гудпасчера, лекарственный волчаночный синдром, сильная артралгия, миастенический синдром, увеличение молочных желез или перфорирующий серпигинозный эластоз. Иногда для устранения побочных эффектов бывает достаточно снизить дозу. При лекарственном волчаночном синдроме и артралгии назначают глюкокортикоиды.

Есть две ситуации, в которых пеницилламин приходится заменять триентином. Во-первых, это редкие случаи стойкой непереносимости пеницилламина, например выраженная стойкая протеинурия; во-вторых — сохранение или прогрессирование неврологических нарушений через 4—6 нед лечения (прием пеницилламина иногда приводит к появлению или усугублению таких нарушений).

По эффективности триентин не уступает пеницилламину. Его назначают в дозе 1 г/сут в несколько приемов перед едой. Пиридоксин при этом принимать не нужно. Хотя единственный побочный эффект триентина — это сидеробластная анемия, при его приеме нужно следить за теми же показателями, что и при лечении пеницилламином.

Лечение триентином приводит к исчезновению или уменьшению токсических эффектов пеницилламина, кроме лекарственного волчаночного синдрома и перфорирующего серпигинозного эластоза.

После снижения количества меди в организме при помощи пеницилламина или триентина лечение продолжают солями цинка в дозе 150 мг/сут элементного цинка. Не следует назначать цинк одновременно с пеницилламином или триентином, так как он образует с ними комплексные соединения.

Лечение болезни Вильсона должно быть непрерывным и пожизненным. Недостаточное лечение или его прекращение могут привести к необратимому рецидиву, нередко со смертельным исходом. Восемь из одиннадцати наших больных, самовольно переставших принимать пеницилламин после нескольких лет успешного лечения, умерли в среднем через 2,6 года после отмены препарата. Напротив, из 13 больных, у которых пеницилламин из-за токсических реакций был заменен триентином, лишь 1 умер в результате несчастного случая, а 7 оставались живы и чувствовали себя хорошо на протяжении 11—23 лет (связь с 5 больными утеряна).

Профилактическое назначение пеницилламина или триентина на бессимптомной стадии болезни Вильсона позволяет поддерживать эту стадию сколь угодно долго. Об этом свидетельствуют результаты лечения более чем 100 больных, причем некоторых из них мы наблюдали более 30 лет.

Если на фоне лечения пеницилламином или триентином, несмотря на падение концентрации свободной меди в сыворотке ниже 2 мкмоль/л (13 мкг%), сохраняются тяжелые неврологические нарушения, можно назначить димеркапрол. Препарат вводят по 300 мг/сут в/м в течение 5 сут, затем делают перерыв на 2—3 нед. В случае улучшения состояния пятидневный курс лечения повторяют. Лечение продолжают, пока наблюдается положительная динамика.

Острый некроз печени в сочетании с гемолитической анемией с отрицательной пробой Кумбса может стать первым проявлением болезни или развиться, когда больной не выполняет назначения врача. В подобном случае смертельный исход обычно наступает через 1—2 нед, и предотвратить его может только трансплантация печени. После трансплантации печени 43 из 55 больных прожили от 3 мес до 20 лет (по данным последнего наблюдения).

Болезнь Вильсона-Коновалова (синонимы: гепатоцеребральная дистрофия, гепатолентикулярная дегенерация) – тяжелое наследственное заболевание, с аутосомно-рецессивным типом наследования, обусловленное нарушением внутриклеточного транспорта меди и накоплением ее в организме. В среднем в мире распространенность болезни Вильсона-Коновалова составляет 30 больных на 1 млн. человек, а носителями патологического гена являются 1 человек на 90 (Scheinberg I.H., Sternlieb I., 1984).

При болезни Коновалова-Вильсона нарушаются два основных процесса обмена меди в печени — выведение меди с желчью и биосинтез главного медь-связывающего белка — церулоплазмина. В результате в крови повышается содержание несвязанной меди, что ведет к увеличению концентрации меди в различных органах, преимущественно в головном мозге, почках, печени и роговице, и их токсическому поражению.
Заболевание обычно начинается в возрасте от 10 до 25 лет, причем для раннего возраста манифестации (10-16 лет) более характерно проявление заболевания в виде поражения печени, а для более позднего — в виде неврологических нарушений. Наиболее типичным биохимическим изменением при болезни Вильсона-Коновалова являются снижение содержания церулоплазмина и «общей” меди в крови; повышение количества «прямой” меди в крови, повышение содержания меди в ткани печени, ликворе и экскреции меди с мочой. В диагностических целях также проводят осмотр глаз с помощью щелевой лампы (выявление пигментных колец Кайзера-Флейшера в роговице), функциональное исследование печени, исследование головного мозга (компьютерная томография и ядерно-магнитный резонанс), и ДНК-диагностику.

В настоящее время известно более 70 различных мутаций в гене ATP7B, кодирующем белок медь-транспортирующую АТФазу. Частота и характер мутаций в гене БВК существенно варьируют в различных популяциях. Наиболее частой мутацией, приводящей к возникновению БВК в европейских популяциях, является точковая мутация c.3207C>A в экзоне 14, приводящая к замене аминокислоты гистидина в положении 1069 на глутаминовую кислоту (His1069Gln). Доля мутации c.3207C>A в российской выборке больных по данным лаборатории ДНК-диагностики МГНЦ РАМН составляет 38%.

В ООО «Центр Молекулярной Генетики» проводится поиск двенадцати наиболее частых мутаций гена ATP7B: c.1340_1343del4, c.1770incT, c.2304insC, c.2532delA, c.3026_3028delTCA, c.3029insT, c.3031insC, c.3207C>A, c.3402delC, c.3627_3630del4, c.3649_3654del6, c. – суммарная информативность данного диагностического протокола у российских больных первышает 60% от числа всех мутантных аллелей в гене ATP7B.

Для верной интерпретации результатов анализа необходимо помнить, что обнаружение у больного распространенной мутации на одной из двух гомологичных хромосом само по себе не позволяет со 100% достоверностью поставить диагноз, но при наличии характерных клинических и биохимических изменений является для врача весомым аргументом в пользу диагноза «болезнь Вильсона-Коновалова». Если у больного обнаружены две разные мутации гена ATP7B, или одна и та же мутация в гомозиготном состоянии, диагноз «болезнь Вильсона-Коновалова» подтверждается со 100% достоверностью.

В случае отсутствия в генотипе больного наиболее частых мутаций гена ATP7B, для уточнения диагноза возможно проведение поиска мутаций во всей кодирующей последовательности гена методом прямого автоматического секвенирования.

Кроме того, для сходных клинических состояний проводится поиск в 15 генах, продукты которых ответственны за обмен меди и железа.

Нами разработаны наборы для ДНК-диагностики болезни Вильсона-Коновалова. Наборы предназначены для использования в диагностических лабораториях молекулярно-генетического профиля.

При проведении пренатальной (дородовой) ДНК-диагностики в отношении конкретного заболевания, имеет смысл на уже имеющемся плодном материале провести диагностику частых анеуплоидий (синдромы Дауна, Эдвардса, Шерешевского-Тернера и др), пункт 54.1. Актуальность данного исследования обусловлена высокой суммарной частотой анеуплоидий — около 1 на 300 новорожденных, и отсутствием необходимости повторного забора плодного материала.