Синдром коудена

Наследственный опухолевый синдром, ассоциированный с возникновением множественных гамартом, представляет собой группу генетических нарушений, которые связаны с герминальными мутациями в гене PTEN. Онкосупрессор РTEN (гомолог фосфатазы и тензина) кодирует одноименную липидную фосфатазу. Этот фермент отщепляет фосфатные группы в молекуле фосфоинозитид-3-киназы (или фосфатидилинозитол-3-киназы, PI3K) с образованием в итоге PIP2. Этот процесс дефосфорилирования ингибирует сигнальный путь клеточного выживания АКТ и способствует апоптозу .

Так как этот молекулярный каскад универсален для большинства клеток организма, его повреждения имеют крайне многообразную клиническую картину. PTEN-синдром включает синдром Коудена, синдром Баннаян — Райли — Рувалькабы (Bannayan — Riley — Ruvalcaba), болезнь Лермитт — Дукло (Lhermitte — Duclos disease, или диспластическая ганглиоцитома мозжечка), а также расстройства аутистического спектра, связанные с макроцефалией . Этот комплекс нарушений характеризуется аутосомно-доминантным типом наследования.

Синдром Коудена — это редкое мультисистемное заболевание, впервые описанное в 1963 году. Точная распространенность неизвестна, всего в мире поражен примерно 1 из 200 000 человек. Мутантный PTEN приводит к аномалиям развития эктодермального, мезодермального, энтодермального зародышевых листков. Такие пациенты имеют повышенный риск развития злокачественных опухолей различных локализаций (особенно молочной железы, щитовидной железы и эндометрия) и доброкачественных новообразований ряда тканей (кожи, слизистой оболочки толстой кишки, щитовидной железы). Множественные гамартомы, характерные для этого синдрома, состоят из тканевых компонентов, идентичных органу, в котором они локализованы. Но эти образования отличаются аномальным строением и степенью дифференцировки тканей. Возраст дебюта заболевания 4–75 лет, в половине случаев — до 40 лет. Чаще регистрируется у мужчин .

Синдром Баннаян — Райли — Рувалькабы (СБРР) считают «педиатрической» формой PTEN-синдрома. Наиболее распространенные клинические признаки включают макроцефалию, гамартоматозные кишечные полипы, подкожные и висцеральные липомы, гемангиомы и генитальный лентигиноз. Также могут быть обнаружены нарушения или задержка развития, главным образом речи и двигательных навыков, сосудистые аномалии, большая масса тела и рост при рождении и гиперэкстенсивность суставов. Ранее СБРР выделяли в отдельную категорию, но сейчас его рассматривают как аллельный вариант синдрома Коудена. Симптомы СБРР в отличие от синдрома Коудена проявляются с рождения или раннего детства .

Существует широкая вариабельность клинической картины у пациентов с мутациями гена PTEN. Многообразие фенотипов отмечено даже у пациентов с одной и той же мутацией и больных членов одной семьи. Например, сообщалось о семьях, в которых один или несколько человек соответствовали диагностическим критериям синдрома Коудена, а другие отвечали критериям СБРР.

Болезнь Лермитт — Дукло (Lhermitte — Duclos) называют диспластической ганглиоцитомой мозжечка, В большинстве случаев диагноз выставляют в возрасте 20–40 лет, хотя обнаружить заболевания возможно на более ранних сроках. Это связано с накоплением достаточного количества аномальных клеток и появлением клинических симптомов. Одинаково регистрируется у женщин и мужчин .Характер образования определяется как гамартома в связи с сохранением расположения пластинчатых структур мозжечка. Также при этой болезни не обнаруживаются кистозные образования, которые зачастую сочетаются с опухолями .

Четкая корреляция генотип/фенотип в случаях мутированного PTEN не была обнаружена, что затрудняет диагностику и прогнозирование у пациентов с аберрантным PTEN. Однако определены доказательства того, что изменения нуклеотидных последовательностей, приводящие к стабильным, но неактивным белкам, вызывают более тяжелый фенотип, чем при образовании белков с частично сохраненной функцией . Это нашло подтверждение при изучении мутаций PTEN, ассоциированный с расстройствами аутистического спектра. Аберрантные гены у таких пациентов кодировали белки с сохраненной способностью к подавлению передачи сигналов AKT. Фенотипически эти пациенты не имели новообразований .

Понимание клинических и молекулярных особенностей PTEN-синдрома продолжает развиваться. Редкость заболевания не позволяет проводить масштабные исследования. В когорте обследованных пациентов большинство имеют клинические проявления, однозначно укладывающиеся в уже описанные фенотипы. К сожалению, это сужает возможности диагностики вариантных случаев и раннюю диагностику. Классические диагностические критерии, такие как макроцефалия и новообразования толстой кишки, в настоящее время дополнены иммунологическими проблемами у пациентов с PTEN-синдромом. В то же время не нашли подтверждения некоторые признаки, длительно считавшиеся характерными: фиброзно-кистозная мастопатия, миома матки и пороки развития мочеполовой системы . Изучается влияние гена PTEN в контроле углеводного обмена. Соматические мутации PTEN с потерей его функции приводят к системной толерантности к глюкозе и улучшению чувствительности к инсулину. Такая тканеспецифичная делеция PTEN в печени, мышцах, жировой ткани, клетках поджелудочной железы может стать новой стратегией терапии пациентов с сахарным диабетом . С развитием генетической диагностики ожидается дальнейшее уточнение фенотипов этого захватывающего комплекса мультисистемных расстройств.

Синдром Коудена (Cowden syndrome, болезнь Коудена, синдром множественных гамартом) – это редкое аутосомно-доминантное заболевание, характеризующееся множественными гамартомами, возникающими в любых органах (чаще всего в желудочно-кишечном тракте). Частота синдрома Коудена составляет примерно 1:1 000 000 населения. Больные с синдромом Коудена имеют высокий риск развития рака молочной и щитовидной желез. Болезнь Коудена представляет собой сочетание нескольких доброкачественных и/или злокачественных опухолей, которые обусловлены мутацией в гене PTEN, расположенном на длинном плече 10-й хромосомы в локусе 10q23.3. Ген PTEN является супрессором опухолевого роста. Аллельными вариантами синдрома Коудена являются: болезнь Лермитт-Дуклос и cиндром Банаян-Райли-Рувалькаба. Обобщенные клинические проявления синдромов включают поражения слизистых оболочек и кожи, пороки щитовидной железы, фиброзно-кистозную мастопатию, гамартомы желудочно-кишечного тракта, раннее образование лейомиом матки, макроцефалию, задержку умственного развития и диспластическую ганглиоцитому мозжечка. Возрастной диапазон манифестации и онкологических проявлений очень широк и может варьировать от раннего детства до старости. На основании общности клинических проявлений, высокой вероятности развития злокачественных новообразований и наличия одного и того же генетического дефекта данные синдромы обозначают, как «PTEN-ассоциированные синдромы гамартомных опухолей».

КАУДЕН СИНДРОМ (син. синдром множествен­ной гамартомы и неоплазии) – редкий наследст­венный симптомокомплекс, характеризующийся множественными гамартомами экто- и мезодермального происхождения в сочетании со злокаче­ственными опухолями, особенно молочных, щи­товидной, предстательной желез, пищеваритель­ного тракта. Синдром назван фамилией семьи, в которой впервые были отмечены такие больные. Тип наследования аутосомно-доминантный с ва­риабельной экспрессивностью гена. Выявлен мутантный ген в локусе 10q23.3., который в норме по­давляет опухолевый рост, а в отсутствии этой функции развиваются гамартомы. Снижена активность Т-киллеров. Время возникновения первых симптомов вариабельно, но чаще он развивается у мужчин до 40 лет. Постоянный симптом, варьи­рующий лишь в своей интенсивности,– бородавчато-папилломатозные поражения кожи и слизи­стых оболочек. Вначале возникают множествен­ные, цвета кожи лихеноидные (до 4 мм в диамет­ре) папулы, на веках, вокруг глаз и ротового отвер­стия. В дальнейшем они сливаются и образуют в указанных зонах поверхности, напоминающие бу­лыжную мостовую. Процесс может захватить гу­бы, слизистую оболочку щек, глотки, гортани. На дорсальной поверхности кистей, запястий возмож­ны высыпания типа верруциформного акрокератоза Гопфа (см.). На ладонях, подошвах с переходом на пальцы – небольшие полупрозрачные кератотические наслоения. Возможны также ангиомы, липомы, меланома. Такие изменения кожи обыч­но сочетаются с фиброзным кистозом или фиброа­деномой молочных желез у женщин с наклонно­стью к озлокачествлению (30% случаев), зобом, аденомой или раком щитовидной железы. Со сто­роны нервной системы выявляют умственную отсталость, эпилепсию, ганглионевромы, менингиомы. Опухоли кожи представлены преимуществен­но трихолеммомами,– напоминающими пло­ские бородавки цвета кожи или слегка розоватые, коричневатые, располагающиеся в центральной зо­не лица (вокруг рта), на ушных раковинах. Они обычно предшествуют раку внутренних органов. Кроме того, могут развиваться базалиомы, плоско­клеточный рак кожи, ангиомы, папилломатоз губ и десен. Реже встречаются другие аномалии (готи­ческое небо, дисхромия кожи, нарушения скелета, полипоз пищеварительного тракта, гинекологиче­ская патология, первичный Т-клеточный иммуно­дефицит). Диагноз основывается на клинических и гистологических данных, выявляющих трихолеммомы кожи, которые считают маркером повышен­ного риска развития рака молочной железы (в 20% случаев). Дифференциальный диагноз проводят с болезнью Дарье, туберозным склерозом, сирингомой, бородавками, гиалинозом кожи и слизистых оболочек.

Лечение: хирургическое удаление новообра­зований, диспансерное наблюдение с периодиче­ским онкологическим обследованием. Избегать применения эстрогенов.