Рак из клеток меркеля

Рубрика МКБ-10: C51.9

МКБ-10 / C00-D48 КЛАСС II Новообразования / C00-C97 Злокачественные новообразования / C51-C58 Злокачественные новообразования женских половых органов / C51 Злокачественное новообразование вульвы

Определение и общие сведения

Рак вульвы — одна из редких злокачественных опухолей женских половых органов. Заболеваемость в среднем не превышает 2-3 на 100 000 женщин. В Великобритании рак вульвы выявляют с частотой 3 на 100 000 женщин, он составляет 4% от всех злокачественных гинекологических опухолей. В США показатель заболеваемости раком вульвы составляет 2,2 на 100 000 женщин в год, причем в возрасте старше 75 лет заболеваемость в 10 раз выше и достигает 20 на 100 000 женщин. Во многих странах получить информацию о частоте рака вульвы не представляется возможным, так как данная опухоль объединяется с опухолями влагалища и другими редкими опухолями. В России рак вульвы составляет 3-8% злокачественных новообразований женских половых органов и 0,6% всех злокачественных новообразований у женщин. Данные представлены по популяционному раковому регистру Санкт-Петербурга (Мерабишвили В.М., 2006), стандартизованный показатель заболеваемости колеблется между 1,3-1,4/100000.

Инвазивный плоскоклеточный рак вульвы составляет 90% всех злокачественных опухолей вульвы и 1-2% злокачественных эпителиальных опухолей женщин. Другие злокачественные опухоли вульвы — меланома, саркома, рак бартолиновой железы.

Средний возраст больных инвазивным раком вульвы составляет 65-70 лет. 80% инвазивного рака вульвы диагностируется у женщин старше 55 лет, при этом 30% — старше 75 лет. Риск развития рака вульвы на протяжении жизни женщины составляет 0,2%, тогда как рака шейки матки — 1,3%.

Смертность от рака вульвы не превышает 0,5 на 100 000 женщин. Несмотря на визуальную локализацию опухолевого процесса и высокую курабельность рака вульвы на ранних стадиях, к сожалению, около 50% пациенток обращаются за помощью лишь в III и IV стадиях. Многие больные, особенно пожилого возраста, из-за смущения поздно обращаются к врачам. Но причиной поздней диагностики могут быть ошибки врачей в связи с редкой встречаемостью опухоли, особенно у молодых пациенток.

Показатель относительной 5-летней выживаемости в Европе составляет 52%, российские данные представлены по популяционному раковому регистру Санкт-Петербурга (Мерабишвили В.М., 2006) — 52,2%.

Многие годы для обозначения одних и тех же состояний использовались различные термины, что вызывало крайнее неудобство в правильной выработке тактики лечения. В связи с большой вариабельностью и разночтениями между клиническими и гистологическими диагнозами в 1993 г. благодаря сотрудничеству Международного общества по изучению болезней вульвы и влагалища (ISSVD) и Международного общества по гинекологической патологии (ISGP) была разработана и принята новая классификация заболеваний вульвы, в основе которой лежат патоморфологические изменения тканей наружных половых органов.

Этиология и патогенез

Особую группу в структуре гинекологической патологии занимают неопухолевые поражения вульвы, именовавшиеся ранее хроническими дистрофическими процессами (еще раньше эти изменения вульвы классифицировали как «крауроз» и «лейкоплакия»). Долгое время их относили к предраковым процессам, в настоящее время эти поражения считаются доброкачественными. Однако не стоит забывать, что риск малигнизации этих процессов колеблется от 10 до 35%. Хотя фоновые и предраковые заболевания вульвы известны врачамгинекологам давно, этиология и патогенез дистрофических изменений вульвы изучены не достаточно полно.

В настоящее время не существуют единой этиологической теории, объясняющей причины возникновения и развития фоновых, предраковых и злокачественных поражений вульвы. Наиболее хорошо изучены и обоснованы нейроэндокринная и вирусная теории. Концепцию нейроэндокринной теории составляют изменения всех уровней нервной системы, особенно гипоталамических центров, что в свою очередь может приводить к нарушениям трофики тканей вульвы. По мнению М.И. Штемберга, особое значение в этиологии и патогенезе патологии вульвы играют изменения функции щитовидной железы и коры надпочечников, нарушение гормонального равновесия в сторону снижения эстрогенных гормонов. На фоне нарушений выброса гормонов гипофиза изменяется функция периферических нейроэндокринных желез, происходит снижение выработки эстрадиола и повышение выделения эстриола. Это в свою очередь вызывает гормональный дисбаланс, приводящий к функциональной недостаточности рецепторного аппарата вульвы.

Клинические проявления

В клинической картине превалируют такие симптомы, как постоянный зуд, ощущение раздражения кожи, жжение, боль, кровотечение, носящее ациклический характер, бели. Все симптомы отмечаются на фоне патологических изменений на вульве, наиболее часто в виде незаживающей язвы.

Локализуется рак вульвы часто в области больших половых губ, малых половых губ, клитора, наружного отверстия мочеиспускательного канала, редко на промежности. В большинстве случаев наблюдается местнораспространенный рак вульвы. Даже при I стадии рака вульвы встречаются метастазы. Основной путь метастазирования — лимфогенный. Частое и раннее метастазирование рака вульвы обусловлено хорошо развитой лимфатической сетью, по которой лимфа оттекает сначала в поверхностные, а затем и в глубокие паховые лимфатические узлы. Далее лимфа направляется в подвздошные лимфатические сосуды.

Регионарными считаются поверхностные и глубокие паховые лимфатические узлы. Глубокие паховые лимфатические узлы называют также бедренными. Поражение лимфатических узлов — важнейший прогностический фактор. Частота поражения паховых лимфатических узлов у операбельных больных, по данным литературы, составляет 30-50%.

Метастазирование бывает перекрестным, т.е. поражаются контралатеральные лимфатические узлы. Особое значение имеет поражение проксимальной группы глубоких паховых лимфатических узлов — узла Клоке-Розенмюллера-Пирогова. Оно повышает риск выявления метастазов в тазовых лимфатических узлах, в первую очередь наружных подвздошных и запирательных. Опухоли клитора характеризуются крайне агрессивным течением, что обусловлено нарушением этапности метастазирования, которое проявляется ранним поражением подвздошных лимфатических узлов. Метастазы в подвздошных лимфатических узлах в отсутствие поражения паховых лимфатических узлов отмечаются, по данным литературы, у 10-30% больных. Гематогенные метастазы наблюдают, как правило, при наличии метастазов в подвздошных, парааортальных и паракавальных лимфатических узлах.

Злокачественное новообразование вульвы неуточненной части: Диагностика

Диагностика рака вульвы включает:

• обязательные исследования:

— гинекологический осмотр;

— расширенную вульвоскопию;

— цитологическое исследование мазков;

— биопсию вульвы с морфологическим исследованием удаленного материала;

— ультразвуковое исследование (УЗИ) органов малого таза, печени, почек, забрюшинного пространства;

— рентгенологическое исследование легких;

• дополнительные исследования:

— компьютерную томографию (КТ);

— магнитно-резонансную томографию (МРТ);

— цистоскопию;

— ректоскопию;

— радионуклидное;

— бактериологическое;

— определение маркёров раково-эмбрионального антигена;

— определение уровня маркёра плоскоклеточного рака.

Злокачественное новообразование вульвы неуточненной части: Лечение

В настоящее время используется огромное количество методик лечения фоновых и предраковых заболеваний вульвы, но их эффективность очень мала. Именно поэтому преобладает тенденция к совершенствованию консервативных методов лечения, что связано прежде всего с высоким процентом рецидивов после различного рода хирургических вмешательств. Кроме того, до сих пор нет четко сформулированных патогенетических подходов к методам лечения.

Следует помнить, что терапия должна носить комплексный характер, строго индивидуальный, этапно-курсовой. При этом необходимо учитывать не только клиническое течение заболевания, но и сопутствующую генитальную и экстрагенитальную патологию. Лечение должно быть адекватным и направлено на снятие психоэмоционального напряжения, чувства зуда, ликвидацию воспалительных изменений и улучшение трофики тканей.

Обязательно все лечебные мероприятия должны проводиться только после получения вирусологического, бактериологического цитологического и гистологического исследований, уточняющих диагноз.

К консервативным методам лечения относятся соблюдение щадящей диеты, применение гормональных средств — кортикостероидные мази, эстриол, андрогены и др. Следует учитывать, что гормональная терапия способствует только устранению симптомов болезни и может вызвать временную ремиссию процесса. Однако данный вид терапии не способен привести к излечению заболевания. С целью улучшения микроциркуляции и активизации трофических процессов возможно применение биоактивных веществ (солкосерил в виде мази, аппликации озонированного масла, лазерная терапия гелий-неоновым лазером и др.). Как дополнение к лечению целесообразно назначение седативных, десенсибилизирующих, общеукрепляющих препаратов, проведение витаминотерапии (особенно группы В). Вопрос о назначении иммунокорригирующей терапии в настоящее время дискутабелен и требует индивидуального подхода.

К оперативным методам лечения относятся криодеструкция, лазерная вапоризация и хирургическая эксцизия очагов поражения. К сожалению, отмечен большой процент рецидивов болезни после применения хирургических методов лечения. Это заставляет искать новые методики лечения.

Один из современных методов лечения, относящихся к органосохраняющим, — фотодинамическая терапия. Этот метод основан на селективном воздействии лазерного излучения на опухолевые ткани и клетки, сенсибилизированные предварительно туморотропным красителем, как правило, ряда порфирина.

По мнению подавляющего большинства авторов, наиболее эффективный метод лечения больных раком вульвы — хирургический, который используется как самостоятельный при лечении локализованных форм, так и в плане комбинированной и комплексной терапии местнораспространенных форм.

• I стадия рака вульвы — требует хирургического лечения.

• II стадия рака вульвы — показано комбинированное лечение, включающее хирургическое и лучевое.

• III стадия — проводят комбинированное или комплексное лечение.

• IV стадия — лечение проводят по индивидуальной программе — планируется использование хирургического, лучевого и лекарственного методов.

На сегодняшний день 5-летняя выживаемость больных раком вульвы, по данным литературы, в среднем составляет от 23 до 60%, при местнораспространенных формах она не превышает 30%.

Рецидив рака вульвы

• Частота рецидивов при плоскоклеточным раке вульвы составляет в среднем 15-40% и зависит от стадии заболевания, глубины инвазии, радикальности ранее проведенной операции и, что наиболее важно, от поражения лимфатических узлов.

• Рецидивы: локальные, регионарные и локально-регионарные.

Тактика лечения

• широкое иссечение опухоли с/без лучевой терапии при локальных рецидивах;

• радикальная вульвэктомия и тазовая экзентерация;

• химиолучевое лечение с/без оперативного лечения. Применение нестандартной химиотерапии или других видов системного лечения у больных с метастатическими опухолями.

Пути улучшения результатов лечения рака вульвы:

• первичная и вторичная профилактика;

• ранняя диагностика;

• адекватное лечение.

Согласно патогенетическим механизмам развития рака вульвы, первичная профилактика должна быть направлена на предупреждение заболеваний, передающихся половым путем, нормализацию обменноэндокринных нарушений и т.д.

• Лечение нейродистрофических процессов (склерозирующий лишай и плоскоклеточная гиперплазия) вульвы должно начинаться только после гистологического уточнения диагноза.

• При плоскоклеточной гиперплазии (лейкоплакии), возвышающейся над поверхностью (гипертрофические и бородавчатые формы), предпочтение следует отдавать хирургическому лечению, криодеструкции или применению СО2-лазера.

• Применение органосохраняющих операций — фотодинамической терапии — у больных молодого возраста с дисплазией или преинвазивным раком вульвы, что будет способствовать сексуальной реабилитации женщин.

• Консультация в специализированных медицинских учреждениях при неясных наблюдениях.

К мерам вторичной профилактики можно отнести своевременное и адекватное лечение фоновых нейродистрофических процессов и особенно внутриэпителиальной неоплазии вульвы.

Прогноз

• Метастатическое поражение регионарных лимфатических узлов — один из наиболее важных прогностических факторов. По данным литературы, 5-летняя выживаемость для операбельных больных при раке вульвы составляет 70%, при отсутствии метастазов она достигает 90% и резко снижается до 50% при наличии метастазов в удаленных лимфатических узлах. В случаях одностороннего поражения узлов 5-летняя выживаемость составляет 75%, двустороннего — 30%, контралатеральных узлов — 27%, при поражении более 2 узлов — 25%, более 6 узлов — 0.

• Глубина стромальной инвазии.

Профилактика

Саркомы вульвы

Саркомы вульвы составляют 1-2% злокачественных опухолей вульвы. Согласно гистологической классификации опухолей WHO (Lyon, 2003), саркомы вульвы отнесены в общий раздел под названием «Мягкотканные опухоли» и подраздел «Злокачественные мягкотканные опухоли». Злокачественные опухоли мягких тканей вульвы включают:

• ботриоидную саркому;

• лейомиосаркому;

• эпителиоидную саркому;

• альвеолярную саркому мягких тканей;

• липосаркому;

• дерматофибросаркому.

Саркомы вульвы встречаются крайне редко, в литературе имеется небольшое количество наблюдений.

Ботриоидная саркома (или эмбриональная рабдомиосаркома) наблюдается преимущественно у девочек младше 10 лет.

Лейомиосаркома имеет широкий возрастной диапазон. Клиническое течение непредсказуемо. Лейомиосаркома располагается подкожно в виде болезненных узлов. Гистологически эта опухоль характеризуется как гладкомышечная ткань с участками инфильтрации окружающих тканей, имеет преимущественно высокую дифференцировку с участками некрозов, но встречаются и низкодифференцированные опухоли, митотический индекс составляет более 10 митозов в 10 полях зрения под большим увеличением микроскопа. По данным литературы, опухоль имеет высокий риск прогрессирования в случае, когда ее размеры более 5 см, имеются признаки выраженного инфильтративного роста, митотический индекс при этом составляет 5 митозов и более в 10 полях зрения при большом увеличении. Прогрессирование проявляется рецидивом или метастазированием опухоли в забрюшинные лимфатические узлы.

Эпителиоидная саркома вульвы (или злокачественная рабдоидная опухоль) зрелого типа гистологически и иммунологически сходна с эпителиоидной саркомой, поражающей мягкие ткани конечностей. В литературе описаны пять случаев этой опухоли. Отмечено более злокачественное течение эпителиоидной саркомы вульвы, чем той же опухоли но с локализацией на конечностях. Многократные рецидивы эпителиоидной саркомы вульвы и высокая вероятность метастазирования определяют клиническую тактику ведения таких больных.

Выбухающая дерматофибросаркома вульвы — крайне редкое заболевание, в литературе описано всего 10 наблюдений. Гистологически определяется как высокодифференцированная злокачественная опухоль.

Лечение

Лечение сводится к широкому иссечению опухоли в случае, если она имеет высокодифференцированную структуру. Однако при диагностировании низкодифференцированной опухоли необходимо производить вульвэктомию с двусторонней паховой лимфаденэктомией. Хирургическое лечение дополняется проведением курсов полихимиотерапии и лучевой терапии.

Болезнь Педжета вульвы

Определение и общие сведения

Болезнь Педжета вульвы — интраэпителиальная опухоль кожного покрова, обладающая способностью к распространению в дерму. Наблюдается преимущественно у женщин в постменопаузе.

Болезнь Педжета вульвы характеризуется обширным интраэпителиальным поражением с типичными интраэпителиальными патологическими изменениями. Гистологически это заболевание идентично болезни Педжета молочной железы. Хотя и не часто, болезнь Педжета вульвы может сочетаться с карциномой кожи. Аналогичным образом у пациенток с болезнью Педжета вульвы с большей частотой выявляются карциномы внутренних органов, особенно толстой кишки и молочной железы.

Клинические проявления

Ранние изменения кожи могут быть незначительными и варьируются в зависимости от местоположения. Первоначально, можно отметить лишь незначительное покраснение кожи, корку, и увеличение мацерации. Зуд обычно приводит к видным экскориациям и лихенизации. Прогрессия приводит к односторонней резко отороченной бляшке с четко выраженной эритемой. Поверхностные эрозии могут развиться в более поздних и зрелых поражениях.

Дифференциальный диагноз

Дифференциальная диагностика проводится с базально-клеточной карциномой, Боуэна болезнью, кожным кандидозом, опрелостью, контактным дерматитом, простым хроническим лишаем, псориазом, паховым дерматомикозом.

Лечение

Лечение болезни Педжета вульвы состоит в широком иссечении или простой вульвэктомии, в зависимости от обширности поражения. При этом заболевании рецидивы отмечаются чаще, чем при интраэпителиальной неоплазии и поэтому при выполнении локального иссечения или вульвэктомии требуется более широкое удаление тканей.

Имеются данные об успешном лечении экстрамамиллярной болезни Педжета (EMPD) 5-фторурацилом, имиквимодом и при комбинации паклитаксела и трастузумаба.

В частности, имиквимод 5% крем применялся 3 раза в неделю в течение 16 недель, с полным рассасыванием у пациента с EMPD промежности. Применение имиквимода считается возможным вариантом лечения, особенно, когда операция противопоказана.

Источники (ссылки)

Карцинома Меркеля – агрессивная первичная опухоль кожи, преимущественно располагающаяся на участках кожных покровов, подвергшихся воздействию солнечных лучей, а также ассоциированная с полиомавирусом клеток Меркеля. Диагноз устанавливается на основании результатов морфологического и иммуногистохимического исследования. Лечение метастатической карциномы Меркеля с использованием стандартной химиотерапии сопровождается высокой частотой ответов, правда непродолжительных. Поиск новых терапевтических возможностей и проведение клинических исследований позволят улучшить ситуацию с лечением распространенных форм заболевания.
Рис. 1. Заболеваемость карциномой Меркеля по годам в США Рис. 2. Заболеваемость карциномой Меркеля в зависимости от возраста Таблица. Клинические исследования таргетных препаратов при КМ

Согласно классификации Всемирной организации здравоохранения карцинома Меркеля (КМ) – редкая злокачественная первичная опухоль кожи с эпителиальной и нейроэндокринной дифференцировкой . Исходя из современных эпидемиологических данных США и некоторых стран Европы, заболеваемость КМ продолжает увеличиваться. По данным базы SEER (Surveillance, Epidemiology and End Results database), заболеваемость в 2006 г. составила 0,6 случая на 100 000 (0,15 случая на 100 000 в 1986 г.) (рис. 1) с преобладанием мужчин (60%). Ежегодно в США регистрируется около 1500 новых случаев КМ . Эпидемиологических данных по Российской Федерации нет.

Несмотря на рост заболеваемости в мире, КМ остается редкой болезнью, что позволяет относить ее к так называемым орфанным заболеваниям.

Одним из факторов риска развития КМ, скорее всего влияющих на рост заболеваемости, является возраст старше 65 лет (рис. 2). Средний возраст большинства пациентов (71,6%) на момент постановки диагноза – 69–70 лет . При этом наблюдается 5–10-кратное увеличение заболеваемости среди пациентов старше 70 лет по сравнению с пациентами в возрасте до 60 лет.

Факторы риска

Увеличение риска развития КМ связывают с длительным пребыванием на солнце, воздействием ультрафиолетовых лучей. Подтверждение тому – частая локализация КМ на открытых, наиболее подверженных воздействию солнечных лучей участках кожи (голова и шея, конечности).

На увеличение риска развития КМ влияет и состояние иммуносупрессии. Так, КМ среди больных СПИДом наблюдается в 2,3 раза чаще, чем в обычной популяции, в пять раз чаще среди пациентов после трансплантации органа. 15,7-кратное увеличение риска КМ имеет место у пациентов с B-клеточными неоплазиями. В 50% случаев возраст таких пациентов менее 50 лет.

Пациенты, которые получают лечение метоксаленом и РUVA (фотохимиотерапия) по поводу псориаза, характеризуются 100-кратным увеличением риска КМ. Известно несколько клинических случаев спонтанной регрессии КМ после нормализации состояния иммунной системы . Кроме того, в литературе описаны случаи спонтанной регрессии опухоли, как правило у лиц женского пола.

В январе 2008 г. Н. Feng и соавт. представили доказательства возможного вирусного онкогенеза. Авторы исследовали образцы опухоли КМ и обнаружили новый полиомавирус, который был назван полиомавирусом клеток Меркеля .

После открытия L. Gross в 1953 г. мышиного полиомавируса было высказано предположение, что полиомавирусы способны вызывать развитие рака у человека . Полиомавирусы могли вызывать развитие опухоли у животных, но это не означало их участие в канцерогенезе опухолей человека. Полиомавирусы часто вызывают латентные инфекции без манифестации болезни, но, например, на фоне иммуносупрессии способны провоцировать развитие опухоли.

Клинические проявления

Как правило, КМ представлена в виде единичного, безболезненного, однородного, неизъязвленного, красно-фиолетового узла. Вместе с тем иногда может наблюдаться изъязвление опухолевого образования, а также мультифокальное распространение заболевания .

Локализация

В 50% случаев КМ локализуется в области головы и шеи, в 40% – на коже конечностей, в 10% – на коже туловища и половых органов . На момент постановки диагноза у 15% пациентов уже имеются метастазы в лимфатических узлах, а у 50–70% пациентов они реализуются в более поздние сроки.

В литературе описаны редкие локализации метастатического процесса: яичко, сердце, поджелудочная железа, желудок, конъюнктива глаза, радужка, костный мозг .

КМ относится к опухолям, тактику лечения которых должна определять мультидисциплинарная команда специалистов, состоящая из хирургов, радиотерапевтов и онкологов .

Хирургическое лечение

Основным вариантом лечения первичной опухоли в отсутствие отдаленного метастазирования считается хирургический. Из-за высокой частоты местных рецидивов рекомендуется делать разрез, отступая 1–3 см от видимых краев опухоли. Традиционно рекомендуется делать отступ 2–3 см в пределах неизмененных тканей. Однако в ряде работ приводится незначительное число местных рецидивов при отступе в пределах 1,1 см . Согласно рекомендациям NCCN (National Comprehensive Cancer Network – Национальная всеобщая онкологическая сеть) 2016 г. (version 1. 2016) целесообразно делать отступ в пределах неизмененных тканей на 1–2 см. При наличии метастатического поражения лимфатических узлов выполняется лимфоаденэктомия. В отсутствие клинических и инструментальных данных о метастатическом поражении регионарных лимфатических узлов показано выполнение биопсии сторожевого лимфоузла. Это позволяет выявить микрометастазы в регионарных лимфоузлах у 25% пациентов.

При невозможности выполнения хирургического иссечения опухоли рекомендуется подведение дозы ионизирующего излучения 60–66 Гр. Для создания адекватного дозного распределения используются тканеэквивалентные болюсы. При наличии клинически измененных лимфатических узлов и невозможности выполнения лимфодиссекции целесообразно проведение лучевой терапии на вовлеченный лимфоколлектор в дозе 60–66 Гр.

Адъювантное лечение

КМ чувствительна к лучевой терапии. В рекомендациях NCCN лучевая терапия рекомендована в качестве адъювантной терапии для улучшения местного и регионарного контроля роста опухоли. K. Lewis и соавт. описали значительное снижение частоты локорегионарных рецидивов (относительный риск (ОР) 0,27) и отдаленных метастазов (ОР 0,34) при проведении лучевой терапии как на ложе удаленной опухоли, так и на зоны регионарного метастазирования после радикального хирургического лечения.

T. Jouary и соавт. в 2012 г. опубликовали данные многоцентрового исследования о пользе адъювантной лучевой терапии на ложе удаленной опухоли после широкого иссечения и проведении профилактического облучения на зоны лимфооттока у 83 больных КМ I cтадии. При медиане наблюдения 58 месяцев выявлено значительное снижение частоты регионарных рецидивов в группе больных с проведенным профилактическим облучением (n = 39) по сравнению с контрольной группой (n = 44) – 0 и 16,7% соответственно (р = 0,007) .

Рекомендуемая доза послеоперационной лучевой терапии – 50–56 Гр с подведением дозы методом классического фракционирования. При наличии опухолевых клеток в краях резекции дозу целесообразно увеличивать до 60–66 Гр. В целях профилактики в отсутствие пораженных лимфатических узлов показано лучевое воздействие на регионарный коллектор в дозе 46–50 Гр. При проведении регионарной лимфодиссекции, наличии значительного числа пораженных лимфатических узлов, экстракапсулярном распространении опухоли доза облучения увеличивается до 50–60 Гр .

Рутинное использование адъювантной химиотерапии не рекомендовано. Исследования, посвященные адъювантной химиотерапии, показали увеличение количества осложнений, а также летальности, обусловленной лечением, без преимуществ в выживаемости .

Адъювантная химиотерапия может быть использована только у пациентов с факторами высокого риска прогрессирования заболевания: молодой возраст, состояние иммуносупрессии, метастазы в регионарных лимфатических узлах.

Режимы химиотерапии предусматривают использование препаратов платины (цисплатин или карбоплатин) и этопозида. Одновременная химиолучевая терапия может применяться в адъювантном режиме, но статистически значимых преимуществ в выживаемости при ее использовании не получено. При этом наиболее частым осложнением одновременной химиолучевой терапии являются кожные реакции – 60% и нейтропения – 40% .

Лечение метастатической болезни

Морфологическая картина КМ схожа с таковой при мелко­клеточном раке легкого (МРЛ). Не случайно в лекарственном лечении этой болезни используются схемы, применяемые при МРЛ. Это режимы с включением антрациклинов, антиметаболитов, циклофосфамида, этопозида и производных платины. Использование данных схем часто сопряжено с высокой токсичностью. Ремиссии непродолжительны, что не приводит к значительному увеличению выживаемости. Поэтому химиотерапия часто используется в качестве паллиативной терапии у пациентов с метастатической болезнью. Из-за высокой степени токсичности большинства препаратов назначение химиотерапии должно рассматриваться в каждом случае индивидуально (особенно у пожилых пациентов).

Предпринимаются попытки использования других лекарственных препаратов. Проводилось исследование II фазы по оценке клинической эффективности иматиниба при распространенной КМ (Southwest Oncology Group Study, 2009), но набор пациентов был прекращен из-за отсутствия эффекта . Вероятно, отсутствие эффективности иматиниба было обусловлено некорректным набором пациентов в исследование. На примере гастроинтестинальных стромальных опухолей показано, что иматиниб работает при наличии в опухоли мутации в гене KIT, которая не была определена в рамках данного исследования.

В литературе описаны единичные случаи успешного применения пазопаниба (Вотриент – мультитаргетный киназный ингибитор) при КМ . Эффективность других таргетных препаратов при КМ, в том числе препаратов, зарегистрированных для лечения низкодифференцированных нейроэндокринных опухолей, в настоящее время изучается (в основном I–II фазы исследований) (таблица).

При местно-распространенной или метастатической стадии КМ для уменьшения размеров образования или симптомов болезни успешно применяется лучевая терапия. Если выполнение хирургического иссечения опухоли не представляется возможным, рекомендуется подведение дозы ионизирующего излучения 60–66 Гр. С паллиативной целью лучевую терапию проводят разовой дозой 3 Гр 10–12 фракций.

По данным литературы, химиотерапия, молекулярно-таргетные препараты не показали высокой эффективности в терапии метастатической болезни. Назрела необходимость создания реестра больных КМ, а также проведения многоцентровых клинических исследований по лечению этого редкого заболевания.

С учетом орфанности заболевания выполнение масштабных клинических исследований затруднено. Не случайно в литературе часто встречаются описание клинических случаев, ретроспективные анализы баз данных или результаты небольших по численности клинических исследований.

Клинический случай

Рассмотрим результаты клинического наблюдения за пациенткой К. 76 лет с третьим рецидивом КМ, которая была успешно излечена с использованием химиолучевой терапии.

В 2011 г. пациентка впервые отметила появление на коже правой щеки образование по типу атеромы, которое лечила самостоятельно антибактериальными мазями. Имел место быстрый рост образования – в течение четырех месяцев более чем в 7–10 раз. После обращения к хирургу в июне 2011 г. выполнено иссечение образования. Заключение гистологического исследования: карцинома Меркеля. В декабре 2011 г. появилось образование в проекции послеоперационного рубца. Больная обратилась к врачу. В связи с небольшими размерами уплотнения рекомендовано наблюдение. После увеличения размеров образования в июне 2012 г. выполнено его иссечение. В ноябре 2012 г. – повторное иссечение рецидива. В декабре 2012 г. появилось уплотнение в околоушной области справа. Пациентка обратилась в РОНЦ им. Н.Н. Блохина. После цитологического исследования пунктата из околоушной области справа сделано заключение: рак из клеток Меркеля. При выполнении иммуногистохимического исследования выявлена экспрессия СК20, хромогранина А, Ki67 – 40%, SSTR 2+, MCPyV 1+, р53 2+.

Учитывая рецидивирующее течение опухоли, короткие периоды ремиссии, локализацию опухоли (околоушная слюнная железа), возраст больной, низкую степень дифференцировки опухоли, специалисты по итогам мультидисциплинарного консилиума рекомендовали проведение химиолучевого лечения с индукционной химиотерапией. С 30 января по 31 мая 2013 г. больной К. выполнено шесть курсов полихимиотерапии по схеме: этопозид 100 мг/м2 с первого по третий день внутривенно, карбоплатин AUC 5 внутривенно в первый день.

С 17 апреля по 13 июня 2013 г. пациентке проведен курс 3D-конформной дистанционной лучевой терапии. Предлучевая подготовка включала разметку зоны интереса на компьютерном томографе и 3D-планирование лучевой терапии в планирующей системе Eclipse. Лучевая терапия проводилась на аппарате Clinac 2300 C/D на мягкие ткани правой щеки ежедневно, пять раз в неделю, с использованием фотонов энергией 6 MeV, разовая очаговая доза (РОД) – 2,5 Гр, суммарная очаговая доза (СОД) – 50 Гр (55 иГр), на шейно-надподключичную зону справа ежедневно, пять раз в неделю, энергия фотонов – 6 MeV, РОД – 2,5 Гр, СОД – 40 Гр (45 иГр).

Для достижения однородности дозы ионизирующего излучения и ее увеличения в коже и мягких тканях правой щеки использовали тканеэквивалентный болюс.

Лечение пациентка перенесла удовлетворительно. Лучевые реакции: мукозит слизистой оболочки полости рта 2-й степени по шкале RTOG/EORTC; гиперемия кожи зон облучения 1-й степени по шкале RTOG/EORTC . При обследовании через месяц терапии у пациентки достигнут полный регресс опухоли. Очередное контрольное обследование выполнено в марте 2016 г. (33 месяца после завершения лечения). Признаков прогрессирования болезни не зафиксировано.

Перспективы. Иммуноонкологическая терапия

Наилучшие результаты были получены при использовании иммуноонкологической терапии (анти-PD1 и анти-PD-L1). В 2015 г. появились первые данные об успешном использовании анти-PD1-препарата (пембролизумаб) в рамках многоцентрового исследования II фазы. Эти результаты были дополнены и обновлены в 2016 г. .

В исследование было включено 26 пациентов с метастатической или местно-распространенной неоперабельной КМ, которые ранее не получали системной терапии. Пембролизумаб вводили в дозе 2 мг/кг каждые три недели внутривенно. Частота объективного ответа среди 25 пациентов, прошедших по крайней мере одно контрольное обследование на фоне терапии, составила 56% (95%-ный доверительный интервал (ДИ) 35–76) (у четырех пациентов достигнут полный ответ, у десяти – частичный). При медиане наблюдения 33 недели (7–53) рецидивы наблюдались у двух (14%) пациентов из 14 с ответом на терапию. Продолжительность ответа варьировалась от 2,2 до 9,7 месяца. Показатель выживаемости без прогрессирования в течение шести месяцев составил 67% (95% ДИ 49–86). Из 26 пациентов 17 (65%) имели полиомавирус-позитивный статус опухоли. Частота объективного ответа среди пациентов с полиомавирус-позитивным статусом опухоли составила 62% (десять из 16 пациентов) и 44% среди пациентов с полиомавирус-негативным статусом опухоли (четверо из девяти). Нежелательные явления 3–4-й степени наблюдались у 15% пациентов. Таким образом, авторы сделали вывод о возможности использования пембролизумаба в качестве терапии первой линии у пациентов с метастатической или местно-распространенной неоперабельной опухолью.

На ASCO 2016 г. также были представлены обновленные результаты изучения анти-PD-L1-препарата (авелумаб) в качестве терапии второй и последующей линий после прогрессирования заболевания на фоне предшествующей стандартной химиотерапии . Внутривенные инфузии авелумаба в дозе 10 мг/кг вводили каждые две недели. Из 88 пациентов, включенных в исследование, 40% получили две и более предшествующие линии химиотерапии (26 пациентов – две линии, десять – три и более). Частота объективного ответа достигла 31,8% (у восьми (9,1%) пациентов полный ответ, у 20 (22,7%) – частичный). Медиана продолжительности ответа не достигнута (95% ДИ 8,3 месяца – оценить невозможно). При этом у 23 (82,1%) из 28 пациентов сохранялся ответ на фоне терапии на момент проведения анализа. Медиана времени до ответа – шесть недель. Показатель выживаемости без прогрессирования в течение шести месяцев составил 40% (95% ДИ 29–50), общей выживаемости – 69% (95% ДИ 58–78). Исследователи пришли к заключению, что авелумаб эффективен у пациентов неблагоприятной группы – рефрактерной к стандартной химиотерапии.

***

К сожалению, на сегодняшний день анти-PD-1- и анти-PD-L1-препараты не зарегистрированы в России. Впервые в нашей стране планируется проведение на базе нашего центра (отделение биотерапии) клинического исследования препарата авелумаб у пациентов с метастатической или местно-распространенной неоперабельной КМ.

Карцинома Меркеля (merkel cell carcinoma)– редкая первичная злокачественная опухоль кожи с эпителиальной и нейроэндокринной дифференцировкой.

Эпидемиология. Первые описания карциномы Меркеля появились в 1972 году. По данным SEER (Surveillance, Epidemiology and End Result Programm) ежегодно регистрируется 0.6 случаев на 100 000 человек. Наибольшая заболеваемость приходится на жителей Австралии и Новой Зеландии. По данным исследования, предпринятого SEER 95% наблюдений карциномы Меркеля приходится на людей со светлой кожей, при этом риск заболеть данным заболеванием выше у мужчин, чем у женщин.

Этиология.

Существует несколько известных факторов риска развития данного заболевания:

1)возраст старше 65 лет, при этом наблюдается 5-10-кратное увеличение заболеваемости среди пациентов старше 70 лет по сравнению с пациентами, возраст которых менее 60 лет;

2)воздействие ультрафиолетового излучения:

— Карцинома Меркеля, по данным Heath, James и др, в 81% наблюдений была зарегистрирована у пациентов проживающих в области с повышенной инсоляцией, при этом 98% заболевших имели светлую кожу. — Региональные уровни заболеваемости, по данным Robertson, Liang из North Shore Hospital Новой Зеландии, коррелируют с увеличением воздействия и интенсивностью ультрафиолетового излучения. — В исследовании E.Lunder и R.Stern была проанализирована заболеваемость карциномой Меркеля у пациентов, которые получали терапию псораленом с одновременным облучением (PUVA therapy).

3)состояние иммуносупрессии организма (У пациентов, страдающих СПИД; после трансплантации органа, а также у пациентов с B-клеточными неоплазиями);

4) вирусный онкогенез: полиомавирус клеток Меркеля (MCPyV) (Рис.№1), является двуцепочечным, ДНК содержащим вирусом. Исследования показали что полиомавирус был обнаружен в 80% случаев карциномы Меркеля. В одном из исследований, в котором для определения полиомавируса клеток меркеля использовались моноклональные антитела к антигенам, расположенным на Т-лимфоцитах, в 56 случаях из 60 было установлено наличие вируса, в то время как во всех исследуемых образцах методом ПЦР была обнаружена ДНК вируса.

Рис.1.

На данной схеме: 2 пути канцерогенеза при карциноме Меркеля. На схеме слева, изображен механизм канцерогенеза при вирус-положительной карциноме. На правой части схемы отображен вирус-независимый механизм развития MCC (merkel cell carcinoma): соматические мутации в RB1 к нарушению его функции и прогрессии клеточного роста.

MCPy вирус распространен повсеместно, однако каждой географической области соответствует свой генотипический вариант. Считается что вирус клеток меркеля является неотъемлемрй частью индивидуального микробиома кожи. Также, по данным Viscidi, Rollison и др. из госпиталя Джона Хопкинса, было отмечено, что с возрастом увеличивается титр антител к Vp1- вирусному белку который входит в структуру капсида полиомавируса. Поражая здоровые клетки, вирус встраивается в их геном и инициирует выработку клеткой онкобелков: LT (large tumor antigen) – большой опухолевый антиген, и sT(small tumor antigen) – малый опухолевый антиген, которые экспрессируются клетками карциномы Меркеля и pfgecrf.n каскад онкогенеза. LT-белок является конкурентным лигандом к белку ретинобластомы, который в свою очередь ограничивает способность клеток к репликации ДНК, предотвращая её прогрессирование из (G-1) в (S) фазы цикла клеточного деления. LT-антиген связывается с белком ретинобластомы (Rb), и вызывает изменение его конформации, что ведет к диссоциациисвязи с Е2F1, и в дальнейшем к нарушению репликации ДНК и бесконтрольному росту клетки.

5) Вирус- негативная Карцинома Меркеля. До конца не установлена непосредственная причина развития вирус- негативной карциномы Меркеля. Вероятно, что в основе патогенеза лежит соматическая мутация в онко- супрессорном гене ТР53 и RB1 гене. Мутации в гене RB1 приводят к нарушению синтеза одноименного белка, который способен связываться с транскрипционным фактором E2F и тем самым ограничивать прогрессию клеточного деления за счет нахождения клетки в G1 фазе клеточного цикла.

Диагностика.

В основе- морфологическая диагностика. УЗИ, КТ и МРТ важны при определении размера опухоли, ее местоположения и возможной инвазии в кости. Также ФДГ-ПЭТ и ПЭТ-КТ — показала высокую достоверность и точность изображения у пациентов с карциномой Меркеля и метастазами. Биопсия сторожевого лимфоузла была предложена Cabanas в 1977г. у пациентов с пенильной карциномой и позволила обнаружить микрометастазы в лимфоузлах. Эта техника приобретает большую важность при ведении пациентов с карциномой Меркеля, так как исследования показывают, что пациенты с непораженными шейными лимфоузлами имеют 30% риска наличия микрометастазов.

CK20, как ключевой маркер диагностики карциномы Меркеля (Рис.№2).

В 1992 г. Moll с коллегами выявил, что экспрессия цитокератина 20 (CK20) высоко специфична для карциномы Меркеля. В своем исследовании они изучили 15 образцов карциномы Меркеля на СК20, используя иммуноблоттинг и иммуногистохимию. Во всех случаях СК20 было выраженно позитивным, и авторы предположили, что этот маркер высоко специфичен для карциномы Меркеля. Кроме того, СК20 помог различить карциному Меркеля и мелкоклеточный рак легких, т.к. оба были сходны морфологически. В последующие годы новые исследования показали, что приблизительно в 5% всех образцов карцином Меркеля имеет место нехватка экспрессии СК20. Jaeger показал в последнем опубликованном обзоре, что кроме экспрессии СК20, экспрессия нейрон-специфичной энолазы (NSE) и белков нейрофиламентов (NFP) – специфично для карциномы Меркеля. Другие очень важные маркеры опухоли – тиреодный транскрипционный фактор-1 (TTF-1). TTF-1 – достоверный и точный диагностический маркер для мелкоклеточной карциномы легкого, но неэкспрессируемый карциномой Меркеля. Другие «негативные» маркеры – общий лейкоцитарный антиген (LCA) и цитокератин-7 (СК7), которые положительны при лимфоме и мелкоклеточной карциноме легкого (МККЛ) соответственно. Отличие меланомы и карциномы Меркеля основано на позитивности CК20 у карциномы Меркеля, и негативности HBM45, NKI/C3, и S-100.

Рис.2.

На приведенной выше схеме: расположение клеток Меркеля в эпидермисе, а также встречающиеся маркеры заболевания (frequently and occasionally observed markers) и вирус-специфические маркеры.

Клиническая картина (Рис. №3).

Первыми признаками заболевания является появление безболезненного образования на коже розового или красно-фиолетового цвета, которое быстро растет (в 2 и более раза за последние 3 месяца). Карцинома Меркеля отличается высокой склонностью к возникновению местных рецидивов и лимфогенному метастазированию. В большинстве случаев карцинома Меркеля образуется на лице, голове или шее, однако они также могут появляться на других участках тела, даже в зонах, не подвергающихся воздействию солнечных лучей.

Рис.3.

Карцинома Меркеля. Состояние после хирургического лечения, рецидив.

Лечение.

При карциноме Меркеля 0-I стадии (ТisN0M0, T1N0M0) рекомендуется выполнение хирургического лечения – иссечение первичной опухоли с отступом в пределах 1-2 см от видимых краев опухоли.

При карциноме Меркеля II стадии (Т2-4N0M0) рекомендуется выполнение хирургического лечения – иссечение первичной опухоли с отступом в пределах 1-2 см от видимых краев опухоли. В послеоперационном периоде показана лучевая терапия на область удаленной первичной опухоли .

При карциноме Меркеля III стадии (ТлюбаяN1-2M0) рекомендуется выполнение хирургического лечения – иссечение первичной опухоли с отступом в пределах 1-2 см от видимых краев опухоли, а также выполнение лимфаденэктомии при клинически определяемых лимфатических узлах или после биопсии сторожевого лимфатического узла в случае его поражения. Проведение лучевой терапии необходимо рассматривать в зависимости от клинической ситуации.

При метастатической карциноме Меркеля IV стадия (ТлюбаяNлюбаяM1) рекомендуется проведение системной химиотерапии.

Лучевая терапия.

Карцинома Меркеля – высоко радиочувствительная кожная опухоль. Исследования смогли показать, что адъювантная лучевая терапия первичного очага и лимфатических узлов значительно улучшают местно-региональный контроль и общую выживаемость. С момента открытия MCPyV, дальнейшие исследования покажут, возможно ли использовать экспрессию, как критерий выбора лечения: первичная лучевая терапия, или хирургия с адъювантной лучевой терапией.

Химиотерапия.

Известно, что химиотерапия используется или при запущенной стадии болезни или у пациентов с рецидивом, неоперабельной или диссеминированной болезнью, поэтому исход болезни очень противоречиво обсуждается в литературе. В частности, при ретроспективном анализе большое число работ по адъювантной химиотерапии показывает худшую общую выживаемость, по сравнению с группами пациентов, которые не получали химиотерапию. Исследования показали, что c-kit (тирозинкиназный рецептор) экспрессируется в 15-90% клетками карциномы Меркеля. Были проведены исследование по поиску четкой панели таргетных протеинов и ученые смогли обнаружить, что терапевтически полезные протеины c-kit, Bmi-1, Mcl-1, VEGF-A и VEGF-C, VEGF-R2, PDGF-α и PDGF-β экспрессируются в клетках карциномы Меркеля. Другие последующие исследования показали, что сурвивин был перспективным кандидатом для новой таргетной терапии кациномы Меркеля. Исследования по использованию многоцелевых ингибиторов тирозинкиназы и антисмысловых олигонуклеотидов при карциноме Меркеля показали, что нацеливание на MCPyV может быть перспективным выбором.

Прогноз.

По результатам исследования Allen P.J. и соавт. единственным достоверным прогностическим критерием является состояние региональных лимфатических узлов, оценка которых производилась при биопсии сторожевого лимфоузла с последующим гистологическими и иммуногистохимическим исследованием. У больных без поражения лимфоузлов 5- летняя выживаемость составила 97%, в то время как у пациентов с метастазами в лимфатические узлы – 52%. Средняя продолжительность жизни пациента с IV стадией опухоли составляла 6,8 месяцев. По другим данным частота рецидивов у больных РКМ с метастазами в региональные (сторожевые) лимфатические узлы в 3- летний период составила 60% против 20% больных без изменений лимфоузлов. Последние данные, полученные в ходе крупнейшего исследования РКМ, менее оптимистичны – общая 5- летняя выживаемость больных составила 40%.

СМОТРЕТЬ ДРУГИЕ КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Год утверждения 2019

Профессиональные ассоциации

  • Ассоциация онкологов России
  • Ассоциация специалистов по проблемам меланомы
  • Российское общество клинической онкологии

Одобрено Научно-практическим Советом Минздрава РФ

1. Краткая информация
2. Диагностика
3. Лечение
4. Реабилитация
5. Профилактика
6. Дополнительная информация

Краткая информация

1.1. Определение заболевания или состояния

Карцинома Меркеля (КМ) – редкая первичная злокачественная опухоль кожи с эпителиальной и нейроэндокринной дифференцировкой (ВОЗ)

1.2. Этиология и патогенез заболевания или состояния

Факторы риска:

  • возраст старше 65 лет, средний возраст на момент выявления 69–70 лет, после 70 лет 5–10-кратный рост заболеваемости;
  • ультрафиолетовое излучение;
  • иммунносупрессия, при СПИД 2–3-кратное увеличение и 5-кратное после трансплантации;
  • B-клеточные неоплазии, 15,7-кратное увеличение риска.

Предполагается:

  • вирусный онкогенез — «полиомавирус клеток Меркеля» (MCPyV);
  • источник происхождения КМ — клетки Меркеля.

1.3. Эпидемиология заболевания или состояния

Карцинома Меркеля в РФ включена в С44 (рак кожи, кроме меланомы).

Заболеваемость:

  • США 1500 новых случаев,
  • Европа ~2500,
  • Россия предположительно 650.

1.4. Особенности кодирования заболевания или состояния по МКБ

C44 Другие злокачественные новообразования кожи

C44.0 Кожи губы

C44.1 Кожи века, включая спайку век

C44.2 Кожи уха и наружного слухового прохода

C44.3 Кожи других и неуточненных частей лица

C44.4 Кожи волосистой части головы и шеи

C44.5 Кожи туловища

C44.6 Кожи верхней конечности, включая область плечевого пояса

C44.7 Кожи нижней конечности, включая тазобедренную область

C44.8 Поражения кожи, выходящие за пределы одной и более вышеуказанных локализаций

C44.9 Злокачественные новообразования кожи неуточненной области

1.5. Классификация заболевания или состояния

Международная гистологическая классификация (ВОЗ, 4 изд., 2018г.)

8247/3 Карцинома Меркеля

Стадирование карциномы Меркеля по системе TNM (AJCC/UICC, 8 пересмотра, 2017г.)

Для стадирования обязательна морфологическая верификация.

Без первичного очага метастазы КМ в периферические лимфоузлы одного региона — IIIА стадия.

1.6. Клиническая картина заболевания или состояния

Клиническая картина неспецифична — образование:

  • безболезненное,
  • единичное,
  • однородное,
  • не изъязвленное,
  • розового или красно-фиолетового цвета,
  • быстро растущее — в 2 раза за 3 месяца,
  • возможна мультифокальность,
  • на подверженных инсоляции участках:
    • голова и шея 50% всех КМ,
    • конечности 40%,
    • туловища и половых органов 10%.

Диагностика

Критерии установления диагноза/состояния:

  1. анамнез;
  2. данные физикального обследования;
  3. патологоанатомическое исследование.

2.1. Жалобы и анамнез

Тщательный сбор жалоб и анамнеза для выявления факторов риска и факторов, влияющих на тактику лечения.

2.2. Физикальное обследование

Тщательный физикальный осмотр онколога:

  • размер образования кожи,
  • изменение цвета и кожи над образованием,
  • инфильтрация окружающих тканей,
  • подвижность относительно подлежащих тканей,
  • размер и консистенцию регионарных ЛУ,
  • первичная-множественность поражения,
  • анамнез других ЗНО кожи (в 55% случаев).

Инвазивная диагностика (биопсия) для морфологической верификации.

2.3. Лабораторные диагностические исследования

До верификации лабораторная диагностика нецелесообразна, если не требуется для безопасного выполнения биопсии.

«Золотой стандарт» и — ИГХ-типирование:

  • МКА — цитокератин 20, тиреоидный фактор транскрипции 1 — диффдиагностика с МРЛ;
  • маркеры нейроэндокринной дифференцировки – хромогранин А, синаптофизин, CD56, Ki-67.

При локальной форме КМ — БСЛУ у всех пациентов без клинических метастазов в ЛУ:

  • морфологическая верификация,
  • ИГХ-типирование (цитокератин 20).

Объем лабораторной диагностики зависит от стадии заболевания.

2.4. Инструментальные диагностические исследования

Выявление скрытых метастазов.

При симптомах метастазирования — в полном объеме вне зависимости от стадии заболевания.

Оптимальный объем лучевой диагностики — КТ грудной, брюшной полости и малого таза с контрастированием, при невозможности КТ в течении 4 нед. – рентгенография и УЗИ.

Альтернативная диагностика — ПЭТ-КТ с фтордезоксиглюкозой в режиме «все тело».

МРТ головного мозга при подозрении на метастазы, при невозможности МРТ в течении 1 мес.- КТ

Остеосцинтиграфия при подозрении на метастатическое поражение скелета.

2.5. Иная диагностика

КМ не имеет специфической клинической или дерматоскопической картины.

Эксцизионная биопсия на первом этапе:

  • отступ не более 5мм,
  • разрез в направлении ближайшего лимфатического коллектора,
  • разрезы параллельно лимфатическим сосудам кожи.

При обширном поражении — инцизионная или панч-биопсия на всю толщину кожи.

При подтверждении КМ не позже 4–8 недель рубец после биопсии иссекается с отступом до 2 см.

Патологоанатомическое исследования биопсийного материала до начала лечения:

  • гистологическое строение опухоли;
  • глубина инвазии или толщина (возможно по Кларку и Бреслоу);
  • сосудистая и периневральная инвазия;
  • митотический индекс;
  • размер и распространение на подлежащую мышцу, фасцию, кость или хрящ.

Параметры патологоанатомического исследования операционного материала:

Цитологическое исследование — характерная картина:

  • отчетливо выраженные признаки злокачественности клеток,
  • признаки нейроэндокринной дифференцировки (сходство с МРЛ),
  • характерные перинуклеарные глобулы,
  • большое количество митозов,
  • морфологическое разнообразие — от плотного клеточного инфильтрата до разрозненных клеток и плотных скоплений из разрушенных пикнотичных ядер,
  • цитоплазма отсутствует либо узким ободком.

Лечение

План лечения составляется на консилиуме с участием:

  • хирурга,
  • онколога,
  • радиотерапевта,
  • иных специалистов (патологоанатома, анестезиолога-реаниматолога и др.)

3.1. Лечение локальных стадий заболевания (I-II)

Основной метод радикального лечения — хирургическое вмешательство:

  • с отступом от видимого края не менее 1 см и не более 2 см;
  • при 0–IIст. (ТisN0M0, T1-4N0M0) широкое иссечение;
  • в течение 15 дней от момента морфологической верификации;
  • при 0–I ст. (ТisN0M0, T1-4N0M0)выполнение БСЛУ.

Адъювантная ЛТ при КМ II стадии:

  • на область удаленной первичной опухоли:
  • при «чистом» крае СОД 50–56 Гр,
  • при микроскопических изменениях края СОД 56–60 Гр,
  • при макроскопических изменениях края СОД 60–66 Гр.

Не рекомендуется адъювантная ХТ.

3.2. Лечение больных с резектабельной III стадией заболевания

КМ III ст. (ТлюбаяN1–2M0) (или при метахронных метастазах в регионарные ЛУ):

  • иссечение первичной опухоли с отступом 1–2 см;
  • полная регионарная ЛАЭ при клинически определяемых ЛУ или после БСЛУ при поражении.

Не рекомендуется адъювантная ХТ, но возможны EC или EP у молодых:

  • метастазы в более 4 ЛУ,
  • опухолевых клетки за пределами капсулы ЛУ.

Адъювантная ЛТ:

  • не позже 8 недель после операции;
  • Без БСЛУ/ЛАЭ:
    • клинически неизмененные – СОД 46–50 Гр,
    • метастазы – СОД 60–66 Гр;
  • БСЛУ без ЛАЭ:
    • негативная подмышки и пах – не показана,
    • негативная голова и шея — СОД 46–50 Гр,
    • микроскопически N+ подмышки и пах – СОД 50 Гр,
    • микроскопически N+ голова и шея – СОД 50–56 Гр;
  • ЛАЭ:
    • подмышки и пах – СОД 50–54 Гр,
    • голова и шея – СОД 50–60 Гр.

3.3. Лечение пациентов с метастатической и нерезектабельной карциномой Меркеля (III нерезектабельная – IV)

Оценка состояния пациента по шкале ВОЗ/ECOG.

Системная лекарственная терапия:

  • не позже 15 дней от выявления;
  • МКА блокаторы PD1 (пембролизумаб, ниволумаб);
  • МКА блокаторы PDL1.

Схемы иммунотерапии:

  • пембролизумаб 2 мг/кг каждые 3 нед.;
  • ниволумаб 240 мг каждые 2 нед.;
  • авелумаб 10мг/кг каждые 2 нед.

При метастатической КМ IV стадии (ТлюбаяNлюбаяM1):

  • 1-я линия — EP либо EC, 6 циклов, контроль после 2-3 курсов;
  • 2-я линия — CAV, топотекан, этопозид, 4–6 циклов, контроль после 2 курсов.

ЕР через 21 день:

  • этопозид 120 мг/м21-3 дни,
  • цисплатин 60–80 мг/м21 день.

ЕС через 21 день:

  • этопозид 100–120 мг/м2 1-3 дни,
  • карбоплатин AUC 5–6 в/в 1 день.

CAV через 21 день:

  • циклофосфамид 1000 мг/м21 день,
  • доксорубицин 50 мг/м21 день,
  • винкристин 1,4 мг/м21 день.

Топотекан 1,5 мг/м2 1-5 дни через 21 день.

Этопозид 50 мг/м2 1-21 день р.о., начало курса на 29 день.

Рекомендуется округление фактических доз в пределах 5% от расчетных.

Паллиативная ЛТ по показаниям, СОД 30 Гр за 10 фракций.

3.4. Обезболивание

По клиническим рекомендациям «Хронический болевой синдром у взрослых пациентов, нуждающихся в паллиативной медицинской помощи».

3.5. Сопутствующая терапия у больных карциномой Меркеля

3.6. Диетотерапия

Не используется.

Реабилитация

4.1. Предреабилитация

  • Физическая подготовка (ЛФК) – увеличение активности за 2 нед. до операции.
  • Психологическая поддержка.
  • Нутритивная поддержка.
  • Информирование больных.

4.2. Хирургическое лечение

4.2.1. Первый этап реабилитации

Мультидисциплинарный подход с включением:

  • двигательной реабилитации,
  • психологической поддержки,
  • работы со специалистами по трудотерапии.

Раннее начало:

  • реабилитации,
  • комплекса ЛФК в сочетании с длительной пассивной разработкой конечности на тренажерах,
  • длительная пассивная разработка суставов в сочетании с классическим занятиями ЛФК,
  • массажа.

Профилактика послеоперационных отеков:

  • пневмокомпрессией,
  • кинезиологическим тейпированием.

Рекомендуется сочетать:

  • лечение положением,
  • ЛФК,
  • криотерапию на область операции,
  • медицинский массаж,
  • электротерапию.

Постепенное расширение объема ЛФК.

При возможности активного отведения — полная нагрузка на оперированную конечность.

4.2.2. Второй этап реабилитации

Профилактика формирования грубых рубцов:

  • глубокий массаж,
  • упражнения на растяжку,
  • ультразвуковая терапия.

При лимфедеме – полная противоотечная терапия:

  • медицинский массаж конечности,
  • ношение компрессионного трикотажа,
  • выполнение комплекса ЛФК,
  • уход за кожей,
  • перемежающая пневмокомпрессия не менее 1 ч 30–60 мм рт.ст.,
  • низкоинтенсивная лазеротерапия.

4.2.3. Третий этап реабилитации

Постепенное расширение комплекса ЛФК с включением аэробной нагрузки.

Массаж.

4.3. Химиотерапия

На фоне ХТ:

  • раннее начало физических нагрузок,
  • аэробные нагрузки,
  • индивидуальная по объему и интенсивности ЛФК,
  • сочетание аэробной и силовой нагрузки,
  • курс массажа в течение 6 нед. от начала ХТ.

Для коррекции полинейропатии:

  • упражнения на тренировку баланса,
  • 6-недельный курс терренного лечения (ходьба),
  • низкоинтенсивная лазеротерапия,
  • низкочастотная магнитотерапия,
  • чрескожная электростимуляция 20 мин/день 4 нед.

На фоне ХТ профилактика:

  • мукозитов полости рта низкоинтенсивной лазеротерапией,
  • кардиальных осложнений комплексом ЛФК,
  • алопеции системами охлаждения кожи головы.

4.4. Лучевая терапия

На фоне ЛТ:

  • комплекс ЛФК (аэробная нагрузка в сочетании с силовой),
  • через 3 дня после начала ЛТ — низкоинтенсивная лазеротерапия 3 дня/неделю для профилактики лучевого дерматита.

4.5. Принципы психологической реабилитации пациентов со злокачественными новообразованиями кожи

Информирование пациентов:

  • о заболевании, психических реакциях;
  • зоне ответственности в процессе лечения;
  • способах коммуникации с родственниками, медицинским персоналом;
  • способах получения дополнительной информации о своем заболевании или состоянии;
  • способах получения социальной поддержки.

Добиваться комбинированного эффекта совладающего поведения и воспринимаемой социальной поддержки.

Психообразовательные мероприятия и психологическая поддержка:

  • самодиагностика патологических психических реакций;
  • способы совладания со стрессом;
  • отслеживание взаимовлияния психических реакций и физического состояния.

Прицельные психокоррекционные мероприятия психических реакций, ассоциированных с опухолью кожи:

  • реакции по астено-тревожно-депрессивному типу,
  • нарциссические реакции,
  • реакции в рамках ПТС,
  • социальная изоляция.

Профилактика

Периодичность и методы наблюдения после завершения лечения

Организация оказания медицинской помощи

Первичная специализированная МСП оказывается онкологом и иными специалистами:

  • центра амбулаторной онкологической помощи,
  • первичного онкологического кабинета/отделения,
  • поликлинического отделения онкодиспансера.

Амбулаторная консультация онколога не позднее 5 рабочих дней с даты выдачи направления.

Амбулаторный онколог:

  • организует биопсию и иную диагностику,
  • при невозможности обследования направляет в онкодиспансер.

Патологоанатомическое исследование не дольше 15 рабочих дней с даты поступления материала.

Срок начала специализированной, исключая ВМП, медпомощи не должен превышать 14 календарных дней с даты гистологической верификации.

Показания для экстренной или неотложной госпитализации:

  1. 1. осложнения заболевания, требующие экстренной и неотложной помощи;
  2. 2. осложнения лечения онкологического заболевания.

Показания для плановой госпитализации:

  1. 1. необходимость сложных интервенционных диагностических вмешательств, требующих стационарного наблюдения;
  2. 2. показания к специализированному противоопухолевому лечению, требующему наблюдения в стационарных условиях.

Показания к выписке:

  1. 1. завершение лечения при условии отсутствия требующих коррекции осложнений лечения;
  2. 2. отказ пациента от лечения;
  3. 3. необходимость перевода пациента в другое ЛПУ.

6. Дополнительная информация, влияющая на течение и исход заболевания

Иммунотерапия (МКА анти-PD1/PD-L1) пембролизумабом и ниволумабом не включена в стандартные показания для КМ.

Смертность от КМ выше, чем при меланоме кожи, — 33-46%.

Медиана выживаемости без прогрессирования на фоне ХТ 3,1-4,6 мес.

Прогностические факторы, ассоциированные с пациентом:

  • локализация на голове и шее – рецидивы в 62,5 %;
  • опухоли волосистой части головы больших размеров, отдаленные метастазы тоже;
  • более молодые пациенты и/или мужчины чаще имеют метастазы в ЛУ.

Прогностические факторы, связанным с характеристиками опухоли:

  • размер первичной опухоли;
  • количество пораженных ЛУ.

Риск метастазирования в регионарные ЛУ при первичной опухоли размером:

  • 0,5 см — 4%,
  • 1,7 см – 25%,
  • 6 см и более — 36%.