Вальденстрема болезнь

Содержание

Главная страница » Парапротеинемические лейкозы

Парапротеинемические лейкозы

Миеломная болезнь — Макроглобулинемия Вальденстрема — Болезнь тяжелых цепей Франклина

ЛЕЙКОЗ — leucosis.ru — 2007

Парапротеинемические лейкозы — группа заболеваний, относящихся к хроническим лимфоцитарным лейкозам. В эту группу входят три заболевания – миеломная болезнь, первичная макроглобулинемия Вальденстрема и болезнь тяжелых цепей Франклина.

Особенностью парапротеинемических лейкозов, которые также называются злокачественными иммунопролиферативными заболеваниями, является способность опухолевых клеток синтезировать однородные иммуноглобулины или их фрагменты – парапротеины. Опухолевые клетки при парапротеинемических лейкозах дифференцируются по плазмоцитарному типу, сохраняя в извращенной форме осо6енностъ иммунных клеток синтезировать иммуноглобулины.

Наиболъшее значение среди парапротеинемических лейкозов имеет миеломная болезнь.

Миеломная болезнь

Миеломная болезнь (от греч. myelós — костный мозг и -oma — окончание в названиях опухолей), болезнь Рустицкого-Калера, множественная миелома, генерализованная плазмоцитома.

Встречается в основном у взрослых. Известны редкие случаи у людей моложе 30 лет.

Опухолевая ткань разрастается преимущественно в плоских костях (череп, ре6ра, таз) и в позвоночнике, инициируя в них поцессы костеразрушения- остеолизис и остеопороз. На рентгенограмме очаги поражения имеют вид гладкостенных пробоин. Помимо костного мозга, опухолевые инфильтраты могут обнаруживаться и в других органах.

Осложнения миеломной болезни развиваются вследствие разрушения костной ткани – самопроизвольные переломы, боли в костях, а также из-за продукции парапротеинов – амилоидоз, парапротеинемическая кома и парапротеиноз органов.

Иногда обнаруживаются опухоли, исходящие из костной ткани. Вследствие разрушения костей в крови увеличивается количество кальция, который в виде песка и камней откладывается в выделительных органах (почки, лёгкие, слизистая желудка). Поражение почек (миеломная нефропатия) в основном обусловлено поступлением через почечный фильтр парапротеинов. Характерным для миеломной болезни является частота бактериальных инфекций из-за уменьшения количества нормальных иммуноглобулинов и нарушения образования антител.

Для лечения используют препараты цитостатического действия, лучевую терапию, гормональные препараты, переливание эритроцитной массы, цельной крови. При развитии инфекционных осложнений — антибиотики, гамма-глобулин. Большое значение имеет проведение правильных ортопедических мероприятий.

Макроглобулинемия Вальденстрема

Макроглобулинемия Вальденстрема – это опухоль костного мозга, характеризующаяся высокой продукцией иммуноглабулина М. По всем признакам, особенно в начальной стадии заболевания, этот процесс очень похож на хронический лимфолейкоз. Однако из-за системных поражений возникает повышенная вязкость крови, которая может привести к множественным мелким тромбозам, тромбоцитопении, геморрагическому синдрому.

Болезнь тяжелых цепей Франклина

Болезнь тяжелых цепей Франклина. Основные симптомы — увеличенные и болезненные при пальпации лимфоузлы, лихорадка, анемия, недомогание, увеличение печени и селезенки, слабость; отек неба (из-за лейкемического поражения лимфатического кольца Вальдейера).

Обычно наблюдается быстрое ухудшение течения болезни с летальным исходом от инфекции; химиотерапия удлиняет длительность выживания.

ОФОРМЛЕНИЕ заявки на ЛЕЧЕНИЕ

Варианты лечения макроглобулинемии Вальденстрема

Лечение асимптоматической или «тлеющей» макроглобулинемии Вальденстрема

Подлежат терапии пациенты с макроглобулинемией Вальденстрема (МВ) при наличии уровня гемоглобина (Нв) ниже 100,0 г/л, уровня тромбоцитов ниже 100,0х109/л, лимфоаденопатии более 5,0 см в диаметре или органомегалии, наличии синдрома гипервязкости, периферической нейропатии вледствие заболевания, амилоидоза, криоглобулинемии или холодовой агглютининовой болезни.
Уровень моноклонального белка не является критерием для начала терапии, и пациенты без наличия симптоматики подлежат наблюдению.
Пациенты с уровнем в2-микроглобулина ниже 3 мг/л и уровнем Нв выше 120 г/л без клинических проявлений длительное время не требуют терапии, которая может начинаться при уровне моноклонального Ig выше 30 г/л.

Лечение макроглобулинемии Вальденстрема с клиническими проявлениями

Варианты терапии первой линии включают применение алкилирующих препаратов (хлорамбуцила), аналогов пуриновых нуклеозидов (флюдарабин или кладрибин), ритуксимаба (моноклональных антител), а также комбинации этих препаратов. Применение аналогов пуриновых нуклеозидов проводится у пациентов, у которых есть затруднения при заборе стволовых клеток, при риске опухолевой трансформации, миелодисплазии или развития острого миелоидного лейкоза, а также у пациентов с вялотекущей МВ. Длительная терапия ритуксимабом применяется у пациентов с хорошим ответом на терапию.
Пациенты с клиническими проявлениями гипервязкости, криоглобулинемии, умеренной или тяжелой цитопенией вследствие холодовой агглютинемии или иммунной тромбоцитопенией требуют быстрого снижения уровня парапротеинемии. В этих случаях проведение 2-3 сеансов плазмафереза с замещением объема плазмы альбумином снижает уровень IgM плазмы на 30-60%. После плазмафереза лечение МВ должно быть немедленно продолжено, так как уровень IgM возвращается к исходному уровню через 4-5 недель. Для пациентов, получавших бортезомиб, ритуксимаб и дексаметазон требуется более частый контроль.
Ниже приводится алгоритм для терапии первой линии МВ.

Схема 3. Алгоритм первой линии МВ терапии
Примечания: HV — гипервязкость, BRD — бортезомиб, ритуксимаб, дексаметазон; RCD — ритуксимаб, циклофосфамид, дексаметазон; CPR — ритуксимаб, циклофосфамид, преднизолон; FR — флюдарабин, ритуксимаб; VR — велкейд, ритуксимаб; TR — талидомид, ритуксимаб; R — ритуксимаб; sp — сантипуаз, ASCT — алло-ТГСК, SV — вязкость сыворотки.
Время минимального ответа у пациентов, получавших BDR, было 1,1 месяца; общее число ответов составило 96%, при этом у 22% пациентов достигнута полная ремиссия. При медиане наблюдения за 2 года 80% пациентов оставались свободными от прогрессирования заболевания, в том числе все пациенты, достигшие очень хорошего частичного ответа.
Профилактика опоясывающего герпеса должна быть назначена при BDR-терапии с использованием перорального антивирусного препарата ацикловира, фамвира или ванцикловира, и проводится на протяжении всего цикла BDR, и после этого в течение не менее 6 месяцев. Необходимо внимательно следить за возможным развитием бортезомиб-обусловленной нейропатии при поддерживающей терапии бортезомибом.
Связанная с лечением периферическая нейропатия была обратимой у большинства пациентов, которые получили поддерживающую терапию прегабалином. Связанное с BDR-терапией повышение уровня IgM (вспышка) наблюдалось только у 9% пациентов, что может отражать способность бортезомиба подавить продукцию IgM независимо от уничтожения опухолевых клеток.
В качестве альтернативы введению бортезомиба дважды в неделю, возможно введение бортезомиба один раз в неделю в более высокой дозе (т.е. 1,6 мг/м2) в сочетании с ритуксимабом, что связано с более низким риском нейропатии. Однако частота вспышки, обусловленной ритуксимабобусловленным IgM, может быть выше (20%) при введении бортезомиба один раз в неделю по сравнению с введением его два раза в неделю.
В качестве альтернативы терапии, основанной на введении бортезомиба, у пациентов моложе 70 лет можно рекомендовать основанный на циклофосфамиде протокол, дополненный ритуксимабом; аналоги пуриновых нуклеозидов в сочетании с ритуксимабом можно также рекомендовать пациентам в возрасте 70 лет и старше или молодым пациентам, где использование бортезомиба или циклофосфамида не может быть терапией выбора.
По данным Southwest Oncology Group 10-летняя бессобытийная выживаемость при монотерапии флударабином составила 20%. При мультифакторном анализе пациенты с более низкими уровнями в2-микроглобулина (

Неясно, приводит ли включение циклофосфамида в режим на основе аналогов пуриновых нуклеозидов, содержащий ритуксимаб (флударабин, циклофосфамид, ритуксимаб) к улучшению ответа, поскольку его включение приводит к дополнительной токсичности. Общий ответ на режимы с циклофосфамидом или на режим, основанный на аналогах пуриновых нуклеозидов с ритуксимабом, составляет 70-80% с достижением полной ремиссии приблизительно у 10% пациентов. Американское общество клинической онкологии рекомендует применение цитокинов при терапии циклофосфамидом или аналогами пуриновых нуклеозидов.
Дискутируется целесообразность включения доксорубицина и винкристина в основанные на циклофосфамиде режимы терапии макроглобулинемии Вальденстрема. Dimopoulos et al. сообщили о том, что сочетание ритуксимаба (375 мг/м2 в 1-й день цикла внутривенно), циклофосфамида (перорально в дозе 100 мг/м два раза в день 1-5 дни цикла) и дексаметазона (20 мг внутривенно в день введения ритуксимаба) каждые 21 день в течение 6 месяцев у ранее нелеченных пациентов с МВ (схема DRC) привело к общей и полной ремиссии у 78% и 7% пациентов МВ соответственно; 2-летняя выживаемость без прогрессирования заболевания достигнута у 80% пациентов, что находится на одном уровне с результатами, достигнутыми в сопоставимых группах пациентов, которые получили циклофосфамид, доксорубицин, винкристин и преднизолон с ритуксимабом (CHOP-R). Ioakimidis et al. сравнивали активность и токсичность, связанные с CHOP-R, циклофосфамидом, винкристином и преднизолоном с ритуксимабом (CVP-R) и циклофосфамидом и преднизолоном с ритуксимабом (CP-R) у пациентов с МВ.
Использование CP-R ассоциировано с аналогичным результатом при применении CVP-R и R-CHOP как первой линии лечения макроглобулинемии Вальденстрема, тогда как обусловленные лечением осложнения, включающие фебрильную нейтропению и обусловленную винкристином нейропатии, были менее выражены. Таким образом, CP-R или CD-R могут быть предпочтительнее, чем применение CVP-R или CHOP-R в лечении МВ.
Важным фактором при лечении пациентов МВ, в частности, с высоким уровнем IgM, является возможность ритуксимабопосредованной IgM вспышки, что может привести к симптомам повышенной вязкости, а также к ухудшению IgM нейропатии, криоглобулинемии и другим IgM обусловленным осложнениям.
Возникновение IgM вспышки бывает довольно часто после ритуксимаб-терапии у пациентов, (40-50% при использовании ритуксимаба в качестве монотерапии). В комбинированной терапии возникновение ритуксимаб-опосредованной вспышки IgM может значительно изменяться, и ее появление зависит как от схемы приема, так и последовательности применения ритуксимаба.
Поскольку ритуксимабсвязанная IgM вспышка повышает уровень вязкости плазмы и связанную с IgM летальность, отказ от применения ритуксимаба может рассматриваться в первом или втором циклах лечения. Сывороточные уровни IgM следует тщательно контролировать (по крайней мере, один раз в неделю) в течение времени, когда пациенты получают основанную на ритуксимабе терапию.
IgM вспышка может длиться в течение нескольких недель и даже месяцев, что не является неуспехом лечения. Использования ритуксимаба в качестве монотерапии лучше избегать у пациентов с высоким уровнем IgM, потому что в некоторых исследованиях количество ремиссий значительно ниже у пациентов с более высоким уровнем IgM сыворотки (>40 г/л).

Лечение пациентов с макроглобулинемией Вальденстрема, не требующих срочного контроля заболевания

Для пациентов с МВ, не требующих срочного контроля заболевания, может быть рассмотрено несколько вариантов терапии. Использование CP-R или CD-R может быть рассмотрено и может быть рекомендовано молодым, подлежащим трансплантации пациентов. Общий ответ при применении CP-R или CD-R достигает 70-80%, а 2-летняя безрецидивная выживаемость достигает 70%.
У пациентов старше 70 лет может быть рекомендована терапия, основанная на применении аналогов пуриновых нуклеозидов. В исследовании, проведенном WMCTG, общий ответ на флударабин + ритуксимаб был 96%, а средняя выживаемость без прогрессирования составила 51,2 месяца; у пациентов, достигших очень хорошего частичного ответа, медиана выживаемости без прогрессирования заболевания составила более 88 месяцев.
Из-за значительной и длительной миелосупрессии, которая наблюдается при использовании 6 циклов флударабина (5-дневные курсы при разовой дозе 25 мг/м2), применение более коротких (то есть 4 дня введения флударабина в дозе 25 мг/м /день в течение 4 циклов) может быть предпочтительнее у индолентных пациентов.
Имеются данные о применении талидомида в сочетании с дексаметазоном.
Талидомид является немиелосупрессивным препаратом, вызывает иммуномодуляторный и антиангиогенный эффект и может быть препаратом выбора:
— у пациентов с отсутствием эффекта от терапии первой линии,
— при рецидиве у пациентов, которые не являются кандидатами на проведение терапии аналогами пуриновых нуклеозидов,
— у пациентов с панцитопенией.
Применение леналидомида выявило наличие более низкого нейротоксического и тромботического эффекта в сравнении с применением талидомида.
Использование талидомида в комбинации с ритуксимабом (TR) также представляет собой альтернативный режим в лечении пациентов МВ, не требующих срочного контроля заболевания, и связан с общей частотой ответа 70% и средней выживаемостью без прогрессирования заболевания в 3 года. Режим TR может быть применим к пациентам со значительной миелосупрессией.
Периферическая нейропатия (>2-го класса) наблюдалась у 40% пациентов, получавших TR, с использованием дозы талидомида от 200 до 400 мг в день. Более низкие дозы талидомида (то есть 100 мг в день) можно рекомендовать пациентам с наклонностью к обусловленной терапией нейропатии. Использование леналидомида было связано со снижением гематокрита и госпитализацией нескольких пациентов в результате усугубления анемии и связанных c нею осложнений. Несмотря на снижение дозы, леналидомид-обусловленная анемия продолжает сохраняться у многих пациентов.
Таким образом, использование леналидомида следует избегать у пациентов с МВ. Использование ритуксимаба в качестве монотерапии может также рассматриваться у отдельных пациентов с МВ с небольшой массой опухоли, легкой или умеренной цитопенией в результате вовлечения костного мозга (КМ) или аутоиммунно обусловленных деструкций (то есть холодовой агглютинемии, иммуннообусловленной тромбоцитопении) или IgM нейропатии.

Общий уровень ответа при инфузии ритуксимаба еженедельно в течение 4 недель составляет 20-30%, в то время как использование повышенных доз ритуксимаба (то есть 4 еженедельные инфузии и дополнительно 4 еженедельные инфузии с 12 недели) было связано с более высоким общим ответом (40-50%). Полиморфизм в положении 158 CD16 (FcyRIIIA-158) рецепторов были найден при макроглобулинемии Вальденстрема и связан с индолентной лимфомой, что обусловливает ответ.
У пациентов МВ наличие V/V или V/F полиморфизма по сравнению с F/F обусловливает в четыре раза более высокий ответ. Тестирование на FcyRIIIA-158 полиморфизм было одобрено FDA США и может помочь в прогнозировании ответа на монотерапию ритуксимабом. У пациентов с FcyRIIIA-158 F/F полиморфизмом, можно рассмотреть альтернативу монотерапии ритуксимабом, использование ритуксимаба в комбинированной терапии или использование не основанной на ритуксимабе терапии.

Лечение периферической нейропатии

Лечение IgM нейропатии схемами на основе ритуксимаба, с улучшением сенсорной функции вследствие снижения титров антинейрональных антител наблюдали в ряде исследований. Монотерапия ритуксимабом может быть рекомендована пациентам с легкой прогрессирующей нейропатией.
У пациентов с умеренной и тяжелой IgM-нейропатией или при агрессивной IgM-нейропатии использование CP-R или CD-R может быть предпочтительным для достижения более надежного снижения парапротеина. Дискутируется роль новых агентов, таких как бортезомиб или талидомид, в комбинации с ритуксимабом для лечения IgM-нейропатии, поскольку эти агенты связаны с обусловленной терапией нейропатией.
Несмотря на эти проблемы, улучшение IgM-нейропатии наблюдаются у пациентов, получавших ритуксимаб либо бортезомиб или талидомид. Риск/польза лечения нейропатии по сравнению с контролем IgM-вызванной нейропатии необходимо учитывать, а использование бортезомиба или талидомида лучше рассматривать как сальважную терапию для пациентов, не реагирующих на CP-R или CD-R. В таких случаях ослабление режима или снижение дозировки препаратов следует рассматривать для минимизации связанной с лечением нейропатии.

Схема 4. Лечение при рецидиве или рефрактерном течении
Примечание: ASCT-алло ТГСК, RIC — режим редуцированного кондиционирования, NA — аналоги пуриновых нуклеозидов.

Резервная терапия при макроглобулинемии Вальденстрема

Предлагаемый алгоритм терапии МВ второй линии пациентов представлен выше. Для пациентов в рецидиве или при рефрактерном течении, использование альтернативных препаратов первой линии рекомендуется с оговоркой, поскольку у пациентов, для которых рассматривается аутологичная трансплантация стволовых клеток (ауто-ТГСК), применение препаратов, повреждающих стволовые клеток, таких как хлорамбуцил или аналоги пуриновых нуклеозидов, следует избегать.
В дополнение к использованию альтернативных схем лечения, терапия бортезомибом вызывает общий ответ в 60% — 80%. Обычно вводят бортезомиб в дозе 1,3 мг/м в дни 1, 4, 8 и 11, как часть 3-недельного цикла, в сочетании с 40 мг дексаметазона внутривенно в связи с синергизмом действия этих препаратов.
Профилактика опоясывающего герпеса должна проводиться при комбинации бортезомиба и стероидных препаратов и пациенты должны тщательно обследоваться в связи с возможностью развития бортезомиб-обусловленных периферических или автономных нейропатий. Если установлено, что нейропатия развивается после нескольких циклов дважды в неделю проводимой терапии бортезомибом, рекомендуется применение бортезомиба один раз в неделю в дозе 1,6 мг/м для ослабления риска развития нейропатии.

Поддерживающая терапия при макроглобулинемии Вальденстрема

Дискутируется использование поддерживающей терапии ритуксимабом у пациентов МВ при применении ритуксимабсодержащих протоколов. В исследованиях, посвященных изучению роли повышенной дозы ритуксимаба у пациентов МВ, улучшение общего ответа и выживаемости без прогрессирования заболевания наблюдались по сравнению с ранними исследованиями при стандартных 4 еженедельных инфузиях ритуксимаба.
Как и при терапии других индолентных В-клеточных лимфом, необходимо уточнить режим и продолжительность поддерживающей терапии ритуксимабом. Обычно применяют ритуксимаб в дозе 375 мг/м каждые 3 месяца в течение 2 лет. У некоторых пациентов IgM вспышка может произойти при поддерживающей терапии ритуксимабом и может быть ошибочно принято за прогрессию.
По этой причине биопсия КМ должна быть проведена после индукционной терапии и может быть повторена, если существует неопределенность относительно того, существуют ли IgM вспышки, связанные с ритуксимабом или же прогрессирование заболевания происходит во время поддерживающей терапии.
В третьей линии терапии МВ может рекомендовано применение алемтузумаба. Мишенью для алемтузумаба является CD52, который широко экспрессируется на клетках костного мозга и также на тучных клетках, которые обеспечивают рост и передачу сигналов к клеткам при МВ. В исследовании WMCTG, у 27 пациентов с макроглобулинемией Вальденстрема применяли алемтузумаб, у 23 из них ранее применяли ритуксимаб. Все пациенты получали профилактику опоясывающего герпеса и Pneumoncystis пневмонии.
Общий ответ в данном исследовании составил 76%, при этом большой ответ у 32% пациентов. Гематологическая токсичность, а также реактивация цитомегаловирусной инфекции часто были распространены среди ранее леченых пациентов как возможная причина летальности. При среднем сроке наблюдения более 9 месяцев, 11 из 19 ответивших пациентов были свободны от прогрессии заболевания. Высокий уровень ответа при терапии алемтузумабом был также зарегистрирован в серии предварительно леченых пациентов МВ.
Инфекционные осложнения были часто, и реактивации цитомегаловируса произошла у 3 из 7 пациентов, получающих терапию ганцикловиром; 3 пациента были госпитализированы для лечения бактериальных инфекций. Оппортунистические инфекции наблюдались у 2 пациентов и были причиной летального исхода. Поэтому алемтузумаб следует использовать с осторожностью, и пациенты должны тщательно контролироваться на наличие гематологических и инфекционных осложнений.
Трансплантация стволовых клеток (ТСК) остается вариантом для сальважной терапии, особенно у молодых пациентов, которые имели несколько рецидивов, или для пациентов с первичной рефрактерностью. ЕВМТ сообщила о результатах ауто- а также аллогенной трансплантации стволовых клеток (алло-ТСК) при МВ. Среди 202 пациентов МВ, большинство из которых имело рецидивирующее или резистентное течение заболевания, 5-летняя выживаемость без прогрессирования и общая выживаемость после ауто-ТСК были 33% и 61%, соответственно.

Химиочувствительность во время ауто-ТСК была самым важным прогностическим фактором смертности при отсутствии рецидива, частоты ответа, длительности жизни без прогрессирования и общей выживаемости. В этой серии было 44 пациента, которые получали обычный миелоаблативный режим и 62 пациента, которые получили режим уменьшенной интенсивности кондиционирования (RIC) алло-ТСК.
Большинство пациентов имели развернутую макроглобулинемию Вальденстрема. 3-летняя безрецидивная летальность для всех пациентов составила 33%. 5-летняя выживаемость без прогрессирования и общая выживаемость в этой серии были 48 и 63%, соответственно. У 48 пациентов в этой серии развилась острая и у 16 и 11 пациентов ограниченная и распространенная хроническая реакция трансплантат против хозяина (РТПХ), соответственно.
О потенциальной роли RIC алло-ТСК в получении ответа, включая полный ответ, у пациентов с развернутой стадией МВ сообщалось также Малони, который наблюдал 6 полных, 1 почти полный, и 4 частичные ответы у 13 пациентов. Среднее число курсов лечения было 5, общая выживаемость и выживаемость без прогрессирования заболевания составила 60%. Летальность на 100 день без рецидива составила 8%, 54% пациентов имели 2-й класс РТПХ.
Аутологичную, а также RIC алло-ТСК (АТСК) можно рассматривать как сальважную терапию для рецидивирующей или резистентной МВ, хотя риски и преимущества этих методов должны быть тщательно сравнены с другими доступными методами лечения. Наоборот, миелоаблативная алло-ТСК представляет высокой риск в связи с высокой связанной с трансплантацией смертностью и должна рассматриваться только в контексте клинических испытаний.
Хотя ауто-ТСК или RIC алло-ТСК применяется в качестве сальважной терапии для пациентов, которые имели несколько рецидивов или при рефракторности, использование АТСК можно рассматривать как консолидационную терапию при дисфункции органов, обусловленной амилоидозом.

Дополнительные варианты терапии макроглобулинемии Вальденстрема. Лечение пациентов при наличии рецидива

Пациенты с МВ требуют постоянного лечения в связи с риском развития рецидивов; при этом апробируются различные схемы лечения. Должен учитываться эффект от проведенной терапии первой линии, качество и длительность ремиссии, переносимость терапии и возможность проведения трансплантации стволовых клеток.
Рекомендации Четвертого международного совещания по МВ состоят в проведении терапии первой линии в виде монотерапии или комбинированной химиотерапии (ХТ) у пациентов в течение 12 месяцев. Для пациентов с короткой длительностью ремиссии или резистентностью к терапии первой линии рекомендуется применение препаратов различных классов, обычно в сочетаннии. Уточнена потенциальная роль флюдарабина, бортезомиба, алемтузумаба. Дополнительно установлено, что бендамустин в виде монохимиотерапии или в сочетании с ритуксимабом может быть эффективным у пациентов при рецидиве заболевания.
Исследовательская группа по лечению лимфом рассмотрела эффективность применения бендамустина с ритуксимабом (BR) в сравнении с CHOP-R в большой когорте ранее не леченых пациентов с вялотекущей неходжкинской лимфомой. В исследование были включены 42 пациентов с макроглобулинемией Вальденстрема, у 40 из которых был изучен результат. Общая частота ответа с BR в этом исследовании была сходна с таковым при СНОР-R (96% против 94%, соответственно).
При медиане наблюдения в течение 26 месяцев, прогрессирование заболевания было зафиксировано у 2 из 23 пациентов, получавших BR, в то время как прогрессирование заболевания выявлено у 7 из 17 пациентов, получавших CHOP-R. BR было связано с более низкой частотой класса 3 или 4 нейтропении, инфекционных осложнений и алопецией. Эти результаты показывают, что BR может быть предпочтительным вариантом в сравнении с СНОР-R как терапия МВ первой линии. В настоящее время ведутся исследования, касающихся роли бендамустина в сочетании с другими активными веществами, и в сальважной терапии для пациентов с индолентной неходжкинской лимфомы (НХЛ).
Эверолимус (RAD001) является пероральным ингибитором mTOR пути, который недавно был одобрен FDA для лечения почечно-клеточного рака. Профиль экспрессии и количественной анализ обратно транскрибированной полимеразной цепной реакции (ПЦР) опухолевых клеток МВ показывает активацию Akt-mTOR-p70 пути, и ингибирование этого пути ведет к апоптозу в первичных клетках МВ.
Изучалась эффективность эверолимуса у 50 пациентов с рецидивирующей/рефрактерной макроглобулинемией Вальденстрема, у которых проведено в среднем 3 цикла терапии. Пациенты в этом исследовании получили эверолимус в дозе 10 мг в день, снижение дозы допускается до 5 мг в день при наличии токсичности. Общий ответ в данном исследовании составил 70%, при этом 44% пациентов достигли большого ответа и 28% пациентов — малого ответа. Через 1 год 67% пациентов остаются без прогрессирования. Толерантность к терапии в этой серии была выше, и клинические испытания эффекта эверолимуса у ранее не леченых пациентов с МВ недавно были инициированы WMCTG.
Было начато несколько новых клинических испытаний, в том числе новые комбинации с ритуксимабом, бортезомибом, бендамустином, а также новыми ингибиторами сигналов, ингибиторами протеосом, эпигенетических модификаторов и иммуномодуляторов.
Согласно решениям Четвертого международного совещания в отношении ауто-ТГСК или алло-ТГСК у большинства пациентов с наличием факторов высокого риска рекомендуется проведение высокодозной терапии с ауто-ТГСК. Рекомендуются различные режимы кондиционирования, такие как высокие дозы мельфалана, ВЕАМ (кармустин, этопозид, цитарабин, мельфалан), или циклофосфамид с или без тотального облучения.
Ауто-ТГСК переносится относительно лучше, с меньшей летальностью, не относящейся к рецидиву, и более высоким количеством ответа у пациентов, рефрактерных к стандартной ХТ, при этом наблюдается более длительная полная ремиссия. Алло-ТГСК связана с более высоким уровнем летальности, не относящейся к рецидиву.

Оценки ответа

На основе решений III-VI международных семинаров по МВ были разработаны единые критерии для ответа при лечении макроглобулинемии Вальденстрема. Категории ответов и критерии прогрессирования заболевания суммированы ниже. Хотя IgM обычно используется в качестве суррогатного маркера массы опухоли при МВ, его уровень может колебаться при применении биологических агентов, таких как ритуксимаб и бортезомиб.

Ритуксимаб может вызвать вспышки уровня IgM в сыворотке крови, которые могут возникать при его использовании в качестве как монотерапии, так и в составе комбинированной терапии, и могут длиться в течение нескольких недель и месяцев. И наоборот, бортезомиб может снизить уровень IgM у некоторых пациентов независимо от массы уничтоженных опухолевых клеток.
Varghese et al. показали, что остаточные IgM-продуцирующие плазматические клетки погибают у пациентов, получавших селективные разрушающие В-клетки агенты, такие как ритуксимаб и алемтузумаб, и поэтому могут изменять оценки ответа.
Таким образом, в условиях, когда сывороточные уровни IgM могут выпадать из клинического контекста, биопсия костного мозга должна рассматриваться как маркер уточнения массы опухоли. Растворимые CD27 могут служить альтернативным суррогатным маркером МВ и остаются верным маркером заболевания у пациентов с IgM вспышкой, связанной с применением ритуксимаба, также как и с плазмаферезом.

Критерии ответа VI международного семинара (2012 г.) по макроглобулинемии Вальденстрема

Полный ответ (CR):
Отсутствие моноклонального IgM белка при иммунофиксации; нормальный уровень IgM в сыворотке; полное отсутствие признаков экстрамедуллярных поражений; морфологически нормальный аспират КМ или трепанобиопсии.
Очень хороший частичный ответ (VGPR):
Определяется моноклональный IgM в сыворотке при снижении >90% от исходного уровня; полное исчезновение экстрамедуллярных очагов то есть лимфоаденопатии/спленомегалии; нет новых признаков или симптомов активного процесса.
Частичный ответ (PR):
Снижение концентрации моноклонального IgM сыворотки при электрофорезе белков >50% но
Малый ответ (MR):
>25%, но
Стабильное заболевание (SD):
Прогрессирование заболевания (PD):
>25% повышение сывороточного моноклонального IgM при электрофорезе белков, подтвержденное повторным измерением, или прогрессирование клинически значимых симптомов заболевания (например, анемия, тромбоцитопения, лейкопения, значительная лимфаденопатия/органомегалия) или симптомов, обусловленных МВ (необъяснимая лихорадка >38,4°С, обильная ночная потливость, >10% потери массы тела или повышенная вязкость плазмы, нейропатия, криоглобулинемия или амилоидоз).
Е.В. Зуховицкая, А.Т. Фиясь

Опубликовал Константин Моканов

Макроглобулинемия Вальденстрема

 На ранних стадиях макроглобулинемии Вальденстрема при отсутствии признаков прогрессирования заболевания больным необходимо лишь диспансерное наблюдение гематолога. При увеличении лимфатических узлов, развитии синдрома повышенной вязкости крови назначают цитостатическую терапию. Применяют хлорбутин (аналог лейкерана), мельфалан, циклофосфан. В результате лечения у большинства больных наблюдается уменьшение размеров лимфоузлов, печени и селезенки, снижение уровня М-компонента, содержания макроглобулина и вязкости сыворотки, улучшение показателей гемоглобина.
 Чаще используют хлорбутин по 6—8 мг ежедневно в течение 2—4 нед, при назначении более высоких доз (10—12 мг в день) возможно развитие необратимой костномозговой аплазии. Поддерживающие дозы препарата (2—6 мг) назначают ежедневно или через день. Лечение проводят под систематическим контролем показателей крови и продолжают неопределенно долго, так как после отмены препарата быстро развивается рецидив, трудно контролируемый лекарственной терапией. У некоторых больных с помощью хлорбутина поддерживается состояние компенсации в течение многих лет.
 Противоопухолевым эффектом при макроглобулинемии Вальденстрема обладает циклофосфан в суточных дозах 50—200 мг (ежедневно). Препарат назначается преимущественно больным со значительным увеличением лимфатических узлов, печени, селезенки, опухолевыми образованиями в области костей: циклофостерапию циклофосфаном можно сочетать с местным лучевым лечением.
 При макроглобулинемии Вальденстрема одним из клинических проявлений опухолевой прогрессии могут быть опухолевые разрастания в лимфоидной ткани (с интра- и экстранодальной локализацией) и вне лимфоидных органов (в коже, подкожной клетчатке, костях, легких ). В этих случаях назначают полихимио- или лучевую терапию в соответствии с принципами лечения лимфосарком.
 При развитии цитопении и/ или кровоточивости цитостатическую терапию сочетают с периодическими курсами глюкокортикоидных гормонов в дозах, соответствующих 40—60 мг преднизолона с постепенным их уменьшением.
 Важная роль в системе лечения синдрома повышенной вязкости крови принадлежит интенсивному плазмаферезу, который проводят 2—3 раза в неделю, удаляя за одну процедуру от 1200 до 2000 и более мл плазмы (всего осуществляется не менее 10 процедур). При оптимальном режиме процедуры удаленный объем плазмы замещается равным объемом трансфузионных сред (альбумином, свежезамороженной донорской плазмой, реополиглюкином). На фоне синдрома повышенной вязкости крови, протекающего с выраженными геморрагиями, может возникнуть глубокая анемия, требующая трансфузии эритроцитной массы. Цитостатическая и глюкокортикоидная терапия в период проведения плазмаферезов продолжается. Показания к применению плаэмаферезов могут возникнуть также при криоглобулинемии.