Синдром фанкони

Синдром Фанкони, он же болезнь Тони-Дебре-Фанкони, это состояние почек, при котором нарушается обратное всасывание подавляющего большинства веществ, что сопровождается глюкозурией (сахар в моче), аминоацидурией (белок), гиперфосфатурией (фосфаты) и наблюдаются выраженные метаболические нарушения в организме. Данное состояние у детей приводит к задержке развития, рахиту и мышечной слабости.

Сущность и причины заболевания

При синдроме Фанкони нарушается обратное всасывание веществ в почках

Причины этого состояния многообразны и до сих пор не конкретизированы. Как правило, синдром Фанкони связывают с непереносимостью фруктозы, недостаточностью ряда клеточных ферментных систем (фосфоенолпируваткарбоксикиназы, например), хроническим отравлением организма токсинами, авитаминозом витамина Д.

С точки зрения других авторов – болезнь Тони-Дебре-Фанкони – самостоятельное рахитоподобное заболевание, передающееся по наследству.

Из-за разности в представлениях, одно и то же состояние может называться ещё и «идиопатическим ренальным синдромом Фанкони», и «Д-резистентным рахитом». Иногда встречается термин «глюкофосфаминный диабет» или «почечный нанизм с Д-резистентным рахитом».

Встречается относительно редко, что, частично, и объясняет недостаточность информации об этом синдроме. В среднем, синдром встречается у одного из 350 000 младенцев.

Разновидности синдрома Фанкони

На фоне дефицита фосфатов, голени приобретают О-образную форму

Выделяют врождённый (первичный, идиопатический) синдром, и приобретённый.

Первичный синдром Фанкони считается сцепленным с Х-хромосомой.

Может быть доминантным или рецессивным, т.е. наследуется самым разнообразным путём, прогнозировать наличие у потомства достаточно непросто.

Генетически обусловленный синдром Фанкони, может быть полным и неполным, т.е. иногда проявляются лишь 2 из 3х классических симптомов (глюкозурия, аминоацидурия, гиперфосфатурия).

Первичный синдром Фанкони является генетическим заболеванием

Вторичный, как правило, являедся следствием цистиноза, галактоземии, тирозинемии первого типа. Способствуют возникновению синдрома наследственные патологии почек. Синдром Фанкони достаточно часто развивается после трансплантации органа (при низкой гистосовместимости).

Болезнь Тони-Дебре-Фанкони может быть следствием отравления ртутью, ураном, свинцом или кадмием. Иногда развивается у работников химического производства, а именно – при контакте с толуолом, лизолом и малеиновой кислотой.

Иногда синдром Фанкони развивается при лечении препаратами платины, гентамицином и просроченными препаратами тетрациклиновой группы.

Симптомы синдрома Фанкони

Галерея некоторых симптомов

Частое мочеиспусканиеИскривление позвоночникаПовышенная температура

У детей, как правило, основная часть симптомов связана с дефицитом фосфатов (похоже на фосфат-диабет). Появляется шаткая походка («утиная»), низкий рост, малоподвижность. Постепенно формируется О-образная форма голеней, искривляются другие кости скелета (особенно позвоночник). Из-за боли в костях ребёнок мало ходит. Очень высок риск переломов из-за деминерализации костной ткани.

Дети растут необщительными и пугливыми – когнитивные (мыслительные) функции не страдают, однако формируются комплексы.

Запоры также могут быть связаны с болезнью Тони-Дебре-Фанкони

Первые признаки заболевания при врождённой форме появляются уже на первом году жизни (иногда – с 1,5 лет).

Ребёнок начинает часто мочиться, появляется субфебрильная температура (37-38 0С), развиваются запоры, может быть рвота.

Со временем, родители замечают вышеописанные симптомы дефицита фосфора. К 6 годам дети, как правило, уже не в состоянии самостоятельно ходить. При развитии процесса к 12 годам формируется почечная недостаточность, что чревато летальным исходом.

Нарушение обмена веществ приводит к патологиям нервной системы, проблемам со зрением, дефектами развития органов мочеполовой системы, заболеваниям кишечника и хроническому иммунодефициту.

У взрослых вторичный синдром проявляет себя полиурией (частое мочеиспускание), общей слабостью, мышечной гипотонией и болями в костях. Достаточно активно формируется почечная недостаточность, развивается артериальная гипертензия.

Хуже всего, когда приобретённый синдром Фанкони поражает женщин в постменопаузу. К естественному снижению плотности костной массы (остеопения, остеопороз) добавляется хрупкость костей из-за дефицита минералов. Заканчивается такая ситуация компрессионными переломами тел позвонков, переломами головки бедренной кости и инвалидизацией пациентки.

Остеопороз является вспомогательным симптомом при диагнозе синдрома Фанкони

Диагностика синдрома Фанкони

Синдром редкий, опытный врач может его заподозрить благодаря рентгену костей и некоторым расширенным биохимическим показателям крови и мочи.

Появление шпор связано с нарушением процесса формирования костной ткани

Синдром Фанкони нередко комбинируется с системным остеопорозом (остеопороз является вспомогательным симптомом, в данном случае). Костная ткань имеют грубоволокнистую структуру, очень часто видны костные выросты («шпоры»). Для определения плотности костной ткани используют денситометрию.

Кости слабо минерализованы, что определяется при анализе биоптата (образца ткани).

Со стороны почек – при исследовании определяется дистрофия почечных канальцев (по типу «лебединой шеи»), разрушается эпителий и происходит замещение почечных структур соединительной тканью.

Спасает больных только то, что клубочковый слой вовлекается в процесс последним, и до самого финала заболевания функция почек кое-как, но осуществляется.

При микроскопии эпителия клубочков в клетках видно большое количество митохондрий.

Лечение заболевания

Первичный синдром Фанкони излечению не подлежит, поскольку речь идёт о структурных изменениях в почках, а также стойких, генетически обусловленных метаболических нарушениях. Таким больным постоянно поддерживают уровень калия, лечат почечный канальцевый ацидоз и прочие дефекты водно-солевого обмена. Фосфат-диабет в этом случае подлежит стандартной для этого заболевания терапии.

Больные должны употреблять много жидкости в течении суток.

Галерея некоторых средств лечения синдрома Фанкони

Капельницы Витамины Хвойные ванны Массаж

Вторичный синдром Фанкони в ряде случаев излечим, особенно при успешном устранении заболевания или состояния, которое провоцирует эту почечную патологию.

Лекарственная терапия

Для компенсации нарушений обмена фосфора и кальция назначаются метаболиты витаминов группы Д – 1(ОН)D3 или 1,25(ОН)D3. Дозы витамина титруются от 10 000 МЕ до 100 000 МЕ в сутки. Дозировка подбирается под постоянным лабораторным контролям уровня фосфора и кальция в крови. Назначаются препараты кальция и фитин per os.

Такая терапия производится периодически, курсами.

При дефиците калия рекомендуют аспаркам или панангин. На фоне ацидоза назначаются цитратные смеси, гидрокарбонат натрия.

Кроме этого рекомендованы массаж и лекарственные ванны (хвойные и пр.)

Диетотерапия при синдроме Фанкони

Основной принцип диеты – ограничить выведение ряда веществ из организма, в т.ч. серосодержащих аминокислот и фосфора. Диета подразумевает ограничение соли и широкое использование ощелачивающих продуктов.

Необходимо ввести в рацион большое количество фруктовых соков и молока (при его нормальной переносимости)

Галерея некоторых рекомендаций к диете

Фруктовые соки Ограничение соли Молоко Сухофрукты

Рекомендованы фруктовые соки, молочные продукты, сухофрукты. Для таких пациентов очень полезен чернослив, изюм и курага.

Если нарушения опорно-двигательного аппарата становятся критическими, то рекомендуется хирургическая коррекция.

В ходе лечения могут быть рекомендованы консультации эндокринолога, окулиста и травматолога.

Своевременная диагностика нарушений обмена по типу синдрома Фанкони у детей позволяет избежать быстрой инвалидизации ребёнка, у взрослых – снизить риски переломов и ущемлений корешков нервных волокон, увеличить качество и продолжительность жизни. При появлении первых признаков заболевания (полиурия, изменение цвета мочи, боли в костях и суставах) обращайтесь к врачу.

Синдром Фанкони (или Тони-Дебре-Фанкони, глюкозофосфатаминовый диабет) является врожденной патологией обмена веществ, наследующейся преимущественно по аутосомно-рецессивному типу и проявляющейся нарушениями всасывания аминокислот, фосфата, бикарбоната и глюкозы. Такие изменения провоцируются комплексом клинических и биохимических поражений канальцев почек. В результате у ребенка развивается патология, подобная особенному виду рахита или диабета. В некоторых случаях такие нарушения обмена веществ наблюдаются и у взрослых – они провоцируются различными приобретенными заболеваниями.

В этой статье мы ознакомим вас с причинами, проявлениями, методами выявления и лечения синдрома Фанкони. Эта информация поможет вам составить представление об этой патологии, и вы сможете вовремя заподозрить начало ее развития и обратиться за врачебной помощью.

Впервые этот синдром был описан педиатром Фанкони в 1931 году. Им был освещен клинический случай одного ребенка с признаками рахита, карликовости, альбуминурией и глюкозурией. Через 2 года доктор де Тони добавил к описанию патологии гипофосфатемию, а несколько позднее врач Дебре включил в клиническую картину недуга аминоацидурию.

Синдром Фанкони нередко протекает на фоне других наследственных патологий обмена веществ:

  • болезнь Вильсона;
  • непереносимость фруктозы;
  • тирозинемия;
  • цистиноз;
  • галактоземия.

По данным статистики это заболевание наблюдается у 1 новорожденного из 350 тыс. родившихся. У детей этот синдром вызывает развитие рахита, ослабление мышечной ткани и отставание в развитии.

Причины

Приобретенная форма синдрома Фанкони может развиться вследствие токсического воздействия на организм некоторых лекарственных препаратов.

В зависимости от причин развития синдром Фанкони может быть:

  • врожденным (или семейным) – развивается вследствие генетической мутации;
  • приобретенным (или вторичным) – провоцируется другими заболеваниями, приводящими к таким же нарушениям обмена веществ.

Семейные варианты синдрома Фанкони вызываются мутацией в 15-й хромосоме – 15q15.3. Такие гены наследуются по следующим типам:

  • аутосомно-рецессивному;
  • аутосомно-доминантному;
  • сцепленному с Х-хромосомой.

По наблюдениям специалистов, иногда встречаются случаи синдрома Фанкони, когда мутация гена не была унаследована от родителей (т. е. она произошла впервые и является «свежей»).

Синдром Фанкони чаще появляется при следующих наследственных нарушениях:

  • нарушение обмена цистеина;
  • непереносимость молочных продуктов;
  • нарушение обмена ароматических аминокислот;
  • дефекты отвечающих за распад гликогена ферментов;
  • непереносимость фруктозы;
  • болезнь Вильсона (нарушения метаболизма меди);
  • дисфункция фермента сульфатазы и нарушение обмена миелина;
  • амилоидоз;
  • острый дефицит витамина D;
  • постоянное токсическое воздействие лекарств, тяжелых металлов и ядов.

Приобретенный синдром Фанкони развивается преимущественно у взрослых на фоне следующих патологий:

  • врожденные аномалии почек;
  • отравления солями кадмия, свинца, ртутью и урановыми соединениями;
  • онкологические заболевания крови;
  • токсическое воздействие лекарств на основе платины, препаратов для химиотерапии, антиретровирусных средств (Цидофовира, Диданозина) или антибиотиков (особенно просроченных тетрациклинов или Гентамицина);
  • работа на химических предприятиях с испарениями малеиновой кислоты, лизола и толуола;
  • недостаточная тканевая совместимость органа донора и тканей пациента после трансплантации почки;
  • амилоидоз;
  • выраженный гиповитаминоз D;
  • тяжелые ожоги.

По мнению специалистов, синдром Фанкони чаще является врожденной патологией и обычно выявляется у детей, а не у взрослых.

Как развивается болезнь

Вследствие нарушения всасывания различных ионов и веществ при синдроме Фанкони происходят следующие изменения:

  • из-за нехватки аминокислот замедляется физическое развитие и развивается дистрофия;
  • из-за чрезмерного выведения фосфора и бикарбонатов нарушается процесс минерализации костной ткани и происходит разрушение костей;
  • из-за выведения с мочой калия происходит снижение артериального давления (до 80 и ниже мм рт. ст.);
  • из-за глюкозурии нарушается углеводный обмен.

У больных с синдромом Фанкони постоянное прогрессирование обменных нарушений и масштабное изменение метаболизма приводит к деструкции тканей почек. С мочой выводятся:

  • глюкоза;
  • фосфаты;
  • аминокислоты и белки;
  • бикарбонаты.

Вследствие этого в крови выявляется недостаток этих веществ. У ребенка появляются признаки рахита и ацидоза, а во взрослом возрасте распад костной ткани усиливается до остеомаляции (размягчения костей).

Симптомы

У детей

Степень выраженности симптомов при наследственной форме заболевания зависит от тяжести нарушений обмена веществ.

При врожденном синдроме Фанкони впервые недуг манифестирует на первом году жизни ребенка (обычно после первых 6 месяцев). Родители могут заметить появление следующих симптомов:

  • адинамичность;
  • ухудшение аппетита;
  • частая рвота;
  • жажда;
  • гипотрофия мышц;
  • костные боли (ребенок не хочет становиться на ножки или ходить);
  • полиурия (выделение мочи в больших количествах);
  • беспричинное повышение температуры;
  • сухость и обезвоженность кожи;
  • хронические запоры;
  • плохая прибавка в весе и отставание в физическом развитии.

При отсутствии лечения к 2 годам (иногда к 5-6-летнему возрасту) у ребенка начинает деформироваться костная ткань и появляются признаки недостатка калия в виде гипокалиемических параличей. Он отстает и в физическом, и в умственном развитии. Окружающие могут отмечать его необщительность и пугливость.

При обследовании опорно-двигательного аппарата выявляются следующие отклонения:

  • деформации ног (варусные или вальгусные);
  • искривления позвоночника и деформация грудной клетки;
  • изменения в строении предплечий и плечевых костей;
  • значительное снижение тонуса скелетных мышц;
  • «утиная» походка.

Из-за недостаточного усвоения кальция и нарушения минерализации костей у детей с синдромом Фанкони часто происходят переломы. Рост такого ребенка значительно ниже, чем у его сверстников.

В итоге к 10-12 годам выявляются выраженные в той или иной мере последствия синдрома:

  • почечная недостаточность;
  • отклонения в функционировании нервной системы;
  • ухудшение зрения;
  • отклонения в функционировании сердечно-сосудистой системы;
  • хронические заболевания кишечника;
  • дефекты в развитии мочевой системы;
  • патологии ЛОР-органов;
  • эндокринные нарушения и иммунодефициты.

В зависимости от тяжести изменений метаболизма и симптомов специалисты выделяют два варианта течения врожденного синдрома Фанкони:

  • I – задержка и физического, и умственного развития, костные деформации и частые переломы – тяжелые симптомы, кальций плохо всасывается не только в почках, но и в кишечнике, гипокальциемия до 1,6-1,8 ммоль/л;
  • II – задержка физического развития менее выражена, умственное развитие ребенка практически не нарушается, деформации костей незначительные, симптомы оцениваются как легкие, кишечник хорошо усваивает кальций, уровень кальция в крови остается в норме.

У взрослых

Развитие вторичного синдрома Фанкони обычно наблюдается во взрослом возрасте и приводит к появлению следующих симптомов:

  • частое и обильное мочеиспускание;
  • выраженная слабость;
  • ослабление тонуса скелетных мышц;
  • боли в костях.

Нарушение обмена веществ приводит к склонности к переломам. Со временем развивается стойкая гипертензия и почечная недостаточность.

Наиболее тяжело симптомы вторичного синдрома Фанкони проявляются у женщин, переживших период климакса. Сопутствующие этому естественному состоянию изменения в уровне гормонов и электролитов, вызывающие остеопороз, приводят к еще большей хрупкости костей. У больных могут возникать тяжелые переломы головки бедра и позвоночника, а заживление повреждений костной ткани проходит очень длительно.

Диагностика

Алгоритм диагностики включает в себя анализ мочи с целью определения в ней уровня глюкозы, фосфатов и аминокислот.

Заподозрить развитие синдрома Фанкони врач может по комплексу характерных жалоб пациента или выявленным во время оценивания результатов рентгенографии или анализов мочи отклонениям. Для постановки точного диагноза больному назначаются следующие исследования:

  • общие и биохимические анализы крови и мочи;
  • анализ мочи на глюкозу, аминокислоты и фосфаты;
  • рентген костей;
  • рентгеноденситометрия.

Для оценки степени нарушений обследование дополняется такими методиками:

  • радиоизотопное исследование;
  • биопсия костной ткани;
  • биопсия почки.

При изучении рентгеновских снимков у больных с синдромом Фанкони выявляются следующие отклонения:

  • деформации грудной клетки, костей конечностей и позвоночного столба;
  • истонченность или атрофия коркового слоя на трубчатых костях;
  • рыхлость в зоне роста;
  • остеопороз;
  • замедленный рост костей.

В анализах крови выявляются следующие отклонения:

  • гипокальциемия;
  • снижение уровня фосфора и натрия в крови;
  • гипокалиемия;
  • увеличение уровня фермента щелочной фосфатазы;
  • избыток гормона паращитовидной железы;
  • метаболический ацидоз.

В анализах мочи выявляются следующие отклонения:

  • повышение содержания фосфатов;
  • нормальное или повышенное выделение кальция;
  • натрийурия;
  • глюкозурия (20-30 г/л и выше);
  • повышение рН мочи больше 6,0;
  • канальцевая протеинурия.

Дифференциальную диагностику при синдроме Фанкони проводят с рахитоподобными патологиями, наследственными и приобретенными заболеваниями:

  • ювенильный нефронофтиз;
  • тирозинемия;
  • синдром Лоу;
  • цистиноз;
  • гликогенозы;
  • врожденная непереносимость фруктозы;
  • Rod-cone дистрофия;
  • гепатобилиарная дистрофия;
  • нефротический синдром;
  • сахарный диабет;
  • амилоидоз;
  • миеломная болезнь;
  • синдром Шегрена;
  • гиперпаратиреоз;
  • отравления лекарственными средствами и токсическими веществами;
  • отравление солями тяжелых металлов;
  • состояние после почечной трансплантации.

Лечение

Лечение при вторичном синдроме Фанкони направлено на терапию вызвавшего его развитие заболевания – его симптомы существенно уменьшаются или исчезают полностью при успешном лечении основного недуга. При врожденном синдроме терапия должна начинаться как можно раньше и быть комплексной. Ее основные цели направляются на возмещение дефицита электролитов (кальция, калия бикарбонатов и фосфора) и устранение ацидоза. Кроме этого, назначается симптоматическая терапия. При тяжелых последствиях синдрома Фанкони проводится гемодиализ и хирургическое лечение.


Диета

Для устранения дефицита кальция, калия бикарбонатов и фосфора и предупреждения выведения аминокислот больным с синдромом Фанкони рекомендуется соблюдение специальной диеты:

  • введение в рацион блюд из картофеля и капусты, молока, сухофруктов (изюма, кураги, чернослива), фруктовых соков;
  • ограничение потребления поваренной соли;
  • обильный прием воды.

При выраженном дефиците калия кроме соблюдения диеты необходим прием калийсодержащих средств (Аспаркам, Панангин).

Медикаментозная терапия

Для устранения нарушений фосфорно-кальциевого обмена назначаются препараты с витамином D. Вначале препараты вводятся в дозе 10-15 тыс. МЕ в сутки, а затем дозировка постепенно повышается до допустимого максимума – 100 тыс. МЕ. На фоне приема этих препаратов проводятся контрольные анализы крови для определения уровня кальция и фосфора. При стабилизации этих показателей прием витамина D прекращается.

Кроме этого, пациентам с врожденным синдромом Фанкони назначают курсовой прием препаратов кальция и фитина. При появлении признаков почечной недостаточности и других последствий заболевания проводится симптоматическое лечение.

При вторичном синдроме Фанкони назначается прием лекарственных средств для лечения основного заболевания.

Физиотерапия

После достижения ремиссии – устранения ацидоза и нарушений фосфорно-кальциевого обмена – назначаются курсы массажа и бальнеотерпии (прием солено-хвойных ванн).

Гемодиализ

При развитии хронической почечной недостаточности назначается гемодиализ.

Хирургическое лечение

При появлении выраженных деформаций костей рекомендуется их хирургическая коррекция. Такие операции могут выполняться только после наступления стойкой ремиссии, подтвержденной лабораторными анализами, длительностью не менее 1,5 лет. Вид хирургических вмешательств определяется индивидуально, а их цель направлена на восстановление структуры и подвижности опорно-двигательного аппарата.

К какому врачу обратиться

Лечением синдрома Фанкони занимается врач-эндокринолог и генетик. В дальнейшем при выявлении поражений почек – артериальная гипертензия, высокая альбуминурия, анатомические аномалии – назначается консультация уролога или нефролога. При ухудшении зрения необходимо лечение у окулиста.

Синдром Фанкони может быть врожденным или приобретенным. Возникающие при этом заболевании нарушения в обмене веществ приводят к появлению деформаций костей, остеопорозу и остеомаляции, почечной недостаточности, к отставанию в развитии и другим патологиям (ухудшение зрения, дисфункции нервной системы, сердца и др.). Лечение синдрома должно начинаться как можно раньше. При врожденной патологии терапия направлена на устранение дефицита электролитов и ацидоза, а при вторичной форме синдрома – на лечение основного заболевания, приведшего к обменным нарушениям.

Специалист рассказывает о синдроме де Тони-Дебре-Фанкони (англ. яз.):


Основные симптомы:

  • Боль в костях
  • Вялость
  • Деформация грудной клетки
  • Деформация костей
  • Жажда
  • Запор
  • Мышечная слабость
  • Нарушение зрения
  • Нарушение прироста массы
  • Недобор веса
  • Отставание в умственном развитии
  • Отставание в физическом развитии
  • Патологические переломы
  • Пониженное артериальное давление
  • Потеря аппетита
  • Потеря мышечного тонуса
  • Рвота
  • Субфебрильная температура
  • Трудности в ходьбе
  • Увеличение объема выделяемой мочи

Синдром Фанкони (глюкозо-фосфат-аминовый диабет, болезнь де Тони-Дебре-Фанкони, первичный изолированный синдром Фанкони) — генетическое заболевание, развившееся в результате аутосомно-рецессивной мутации, характеризующееся нарушением обратного всасывания воды и биоактивных веществ из первичной мочи (канальцевая реабсорбция), обусловленное поражением почечных канальцев. Относится к рахитоподобной группе заболеваний, при которых происходят системные метаболические изменения.

Онлайн консультация по заболеванию «Синдром Фанкони». Задайте бесплатно вопрос специалистам: Эндокринолог.

  • Причины
  • Классификация
  • Симптомы
  • Диагностика
  • Лечение
  • Прогнозы
  • Профилактика

Патологические изменения представляют одну из форм гиперпаратиреоза — эндокринного расстройства, развивающегося при избыточной выработке паратгормона (производится паращитовидными железами) в результате гиперплазии желез или злокачественного поражения.

Варианты наследования синдрома де Тони-Дебре-Фанкони:

  1. Аутосомно-доминантный — дефектный ген наследуется от одного из родителей (семейная форма).
  2. Аутосомно-рецессивный — дефектный ген присутствует у обоих родителей. В случае с синдромом речь идет о локальной форме аутосомно-рецессивного наследования (хромосома 15q15.3.)

Синдром Фанкони у детей может быть компонентом других генетических заболеваний:

  1. Цистиноз — чрезмерное накопление цистина (аминокислота) в цитоплазме (внутренняя жидкая клеточная среда) клетки.
  2. Галактоземия — нарушение преобразования галактозы (моносахарид) в глюкозу, обусловленное мутацией гена, отвечающего за выработку галактозо-1-фосфатуридилтрансферазы (фермент).
  3. Тирозинемия I типа — недостаток фумарилацетоацетата гидролазы, приводящей к нарушению метаболизма тирозина.
  4. Болезнь Вильсона — тяжелая гепатоцеребральная дистрофия, обусловленная нарушением метаболизма меди.
  5. Мальабсорбция фруктозы — потеря фермента в результате нарушения всасывания фруктозы, ее непереносимость, обусловленная дефицитом белка-транспортера фруктозы.

Установлено, что в основе патологии лежит комбинированная тубулопатия — группа болезней, при которых нарушен транспорт биологически активных веществ в канальцевой системе. Главное звено механизма развития синдрома Фанкони — дефект митохондрий (энергетическое депо клетки) в цикле трикарбоновых кислот (цикл Кребса), являющейся ключевой стадией дыхания клеток.

Этапы механизма развития болезни, где каждый последующий этап будет следствием предыдущего, можно представить следующим образом:

  1. Митохондриальный дефект, ферментная тубулопатия.
  2. Нарушение реабсорбции аминокислот и ферментов в канальцах почек.
  3. Накопление кислот (метаболический ацидоз).
  4. Костная резорбция (разрушение).
  5. Нарушение обратного всасывания кальция и калия в канальцах.
  6. Гипокалиемия, гиперкальциемия.

Клетки теряют энергообеспечение, в результате чего развиваются тяжелые нарушения обмена веществ. Среди факторов риска выделяют:

  • отравление тяжелыми металлами;
  • токсикоинфекции;
  • прием просроченных антибиотиков тетрациклинового ряда;
  • дефицит витамина D;
  • амилоидоз (нарушение белкового обмена).

Классификация

Выделяют первичную (идиопатическую) и вторичную формы болезни Фанкони. Первичная форма развивается в результате наследования дефектного гена. Вторичная форма возникает при других врожденных, генетически обусловленных заболеваниях.

Вторичный синдром может возникать на фоне приобретенных патологий:

  • парапротеинемия — наличие в крови аномальных белковых тел;
  • нефротический синдром — тяжелые нарушения, развивающиеся при поражении клубочков почек;
  • тубулоинтерстициальные нефропатии — группа болезней почек, характеризующихся первичным поражением канальцев;
  • злокачественное новообразование (паранеопластический синдром);
  • интоксикация при отравлениях;
  • ожоги тяжелой степени.

Симптомы синдрома Фанкони

У синдрома Фанкони, симптомы которого появляются у детей ко второму году жизни, имеется два варианта развития, в зависимости от клинико-лабораторных показателей:

  1. Первый вариант — характерно тяжелое течение, выраженное отставание в физическом развитии, переломы и деформации костей в результате гипокальциемии, нарушение всасывания в кишечнике.
  2. Второй вариант — относительно легкое течение, умеренные признаки задержки в физическом развитии, деформации костей при нормальном уровне кальция, всасывание кальция в кишечнике в пределах нормы.

Первые симптомы болезни у детей до двух лет:

  • резкое снижение аппетита;
  • дефицит массы тела;
  • вялость;
  • гипотрофия (нарушение пищеварения, обусловленное белково-энергетической недостаточностью);
  • жажда;
  • низкое артериальное давление;
  • полиурия (большое количество мочи);
  • субфебрильная температура;
  • запоры;
  • рвота.

Такие дети примерно к пяти годам не могут ходить.

При разгаре заболевания к пяти-шести годам первым признаком будет выступать остеомаляция (костное размягчение), костные деформации, параличи, связанные с недостатком кальция.

После появления первых признаков наблюдается отставание в умственном и физическом развитии. Генерализованная (распространенная на весь организм) декальцификация проявляется деформациями нижних конечностей (вальгусная деформация — искривление вовнутрь, варусная — искривление вовне), потеря мышцами тонуса, искривление грудной клетки, костей предплечий и плеч. Нехватка фосфора у детей приводит к появлению рахита.

При прогрессировании синдрома у детей выявляются зрительные расстройства, болезни нервной системы, мочевой и пищеварительной системы, болезни ЛОР-органов. Редко возникают иммунодефицитные состояния.

При синдроме Фанкони у взрослых происходит остеомаляция, обусловленная дефицитом минералов и микроэлементов. Пациенты жалуются на боли в костях, слабость в мышцах, вялость, возможно повышение артериального давления, развитие почечной недостаточности при отсутствии терапии.

У детей раннего возраста даже на первых неделях жизни могут возникнуть признаки синдрома Висслера-Фанкони, обусловленные выраженной аллергической реакцией. Характеризуется патология лихорадкой, эритематозной сыпью, поражением суставов (чаще рук).

Для выявления болезни Фанкони используют лабораторные и визуальные методы диагностики. Биохимическое исследование крови позволяет выявить недостаток кальция и фосфора, бета-2-микроглобулин (низкомелекулярный белок). В моче выявляется аминоацидурия (продукты обмена аминокислот), почечный ацидоз (электролитные нарушения), гликозурия (сахар в урине), большое количество фосфатов, дефицит микроэлементов (натрия, кальция, калия, фосфора и других).

В оценке функции почек большую роль играет ультразвуковое обследование и МРТ.

Рентгенологическое исследование костей позволяет изучить костную структуру, обнаружить нарушения структуры, степень остеопороза, деформацию, оценить возрастное отставание развития костной ткани. При болезни Фанкони с помощью рентгенографии обнаруживают:

  • грубоволокнистую структуру кости;
  • эпифизеолиз — разрушение эпифизарной (хрящевой) пластинки роста;
  • ячеистую структуру и шпороподобные наросты в большеберцовых костях;
  • остеопороз и переломы — на поздних стадиях.

При позитронно-эмиссионном исследовании (ПЭТ) выявляют накопление радиоизотопного вещества в зонах роста костей больного.

В биопсийном материале находят нарушение структуры кости, лакуны (патологические углубления), плохую минерализацию.

При глюкозо-фосфат-аминовом диабете проводится дифференциальная диагностика с такими патологиями:

  • цистиноз;
  • гликогеноз;
  • разные синдромы (Лоу, Шегрена, нефротический);
  • множественная миелома (злокачественная болезнь крови);
  • непереносимость фруктозы, обусловленная генетическим фактором, другими наследственными заболеваниями;
  • сахарный диабет;
  • состояния, возникающие при трансплантации почки.

Лечением синдрома Фанкони занимается гематолог и генетик. При артериальной гипертензии, аномалиях строения почечных структур, выраженной протеинурии необходима консультация уролога и нефролога, при эндокринных расстройствах — эндокринолога, при нарушениях зрения — офтальмолога.

Терапия направлена на:

  • устранение электролитных нарушений, в частности тубулярного ацидоза;
  • коррекцию кислотно-щелочного дисбаланса;
  • устранение клинических проявлений (симптоматическая терапия).

Курсом назначаются препараты калия и кальция, витамин D c постепенным увеличением дозировки и исследованием крови в динамике на содержание фосфора и кальция. Рекомендовано обильное питье и диета. В питании следует ограничить потребление соленых продуктов и соли, ввести в рацион молоко, курагу, чернослив, фруктовые соки. При нормализации показателей крови можно делать массаж, принимать хвойные ванны.

Хирургическое вмешательство показано только при выраженных деформациях костей. Выполняется операция при стойкой ремиссии продолжительностью от полутора лет, которая подтверждена диагностическими показателями и клиническими проявлениями.

Самое тяжелое осложнение глюкозо-фосфат-аминового диабета — почечная недостаточность. При тяжелой степени заболевания, угрожающей для жизни пациента, показан гемодиализ («искусственная почка»).

Процедура гемодиализа

При некоторых видах почечной недостаточности гемодиализ проводится временно, до улучшения или восстановления почечной функции. В остальных случаях, при необратимых процессах в почках, процедура проводится пожизненно.

Диализ заключается в пропускании крови по специальной системе, где из биожидкости отделяются токсические вещества, которые удаляются с помощью диализирующего раствора. Организм освобождается от отравляющих продуктов распада до следующего накопления.

Прогнозы

Прогноз зависит от основного заболевания, на фоне которого развился синдром. Если основная болезнь — новообразование, при успешном его удалении прогноз может быть относительно благоприятным.

Болезнь Фанкони вызывает развитие сложных последствий, которые приводят к инвалидизации пациента. Летальный исход наступает при почечной недостаточности, когда гемодиализ уже не оказывает должного эффекта, а трансплантация почки не проведена. Либо летальный исход может наступить при неудачной трансплантации органа.

Профилактика

Основная профилактика заболевания — своевременный генетический скрининг при отягощенном анамнезе. Если в семье есть или были родственники с генетическими расстройствами, обязательно нужно проходить диагностику с целью выявления возможных рисков. Для сестер и братьев риск заболеть синдромом при отягощенном анамнезе составляет 25 %.

Все ли корректно в статье с медицинской точки зрения?Ответьте только в том случае, если у вас есть подтвержденные медицинские знания Поделиться статьей: Читать нас на Яндекс.Дзен Заболевания со схожими симптомами: Гиперпаратиреоз (совпадающих симптомов: 9 из 20) Дисбактериоз (совпадающих симптомов: 6 из 20)

92

Актуальные вопросы гематологии

Грациликутные возбудители ИВО у больных ОМЛ в основном были устойчивы к антибиотическим препаратам. Следует отметить, что некоторые штаммы Pseudomonas aeruginosa и Klebsiella sp. проявили чувствительность к азло-циллину, доксициклину, эритромицину и рифампи-цину, цинобаку, цефепиму, рокситромицину.

Результаты исследования чувствительности дрожжеподобных грибов к антимикотикам показали, что наиболее активно влияли клотрима-зол, нистатин и амфотерицин В. В то же время, к итраконазолу и флуконазолу чувствительными были не более 6,7 % выделенных штаммов.

Заключение

Больным острым лейкозом, как правило, эмпирически назначают антибактериальные и антимикотические препараты. Однако такая терапия часто оказывается не эффективной, требует периодической смены препаратов различных классификационных групп, что приводит к нецелесообразному лечению, повышению его стоимости, оказывает дополнительное токсическое действие на ослабленный организм, провоцирует появление резистентных штаммов мик-

роорганизмов, что в целом усугубляет состояние больных с ИВО и удлиняет сроки лечения. Кроме того, наличие ИВО приводит к необходимости отмены протокольной цитостатической терапии, что фактически способствует накоплению массы опухолевого клона и, как следствие, прогрессированию основного заболевания.

По результатам наших исследований было установлено, что проведение адекватной этиотропной терапии, основанной на результатах микробиологических исследований с учетом индивидуальной чувствительности изолированных возбудителей, способствует купированию инфекционного процесса, улучшению общего состояния больных и позволяет сократить сроки их лечения.

БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК

1. Определитель бактерий Берджи / под ред. Дж. Хоулта ; пер. с англ. Г. А. Заварзина. — М.: Мир, 1997. — 800 с.

2. Про затвердження методичних вказiвок «Визначення чутливосл мжрооргашз]шв до антибактерiальних препаралв»: Наказ МОЗ Украши вщ 05. 04. 2007 № 167. — Кшв., 2007. — 113 с.

3. Третяк, Н. М. Гематолопя: навчальний поабник / Н. М. Третяк. — Кшв: Зовшшня торпвля, 2005. — 240 с.

4. Kurtzman, C. P. The yeasts. A taxonomic study / C. P. Kurtzman, J. W. Fell. — Elsevier, Amsterdam, 1998. — 1055 p.

УДК 616.155.194:575

АНЕМИЯ ФАНКОНИ У ДЕТЕЙ:

КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА И СПЕКТР ВАРИАЦИЙ В ГЕНЕ FANCA

C. О. Шарапова, А. С. Романцова, А. В. Тарасова, Т. А. Углова,

А. С. Пилипчик, М. В. Белевцев, Н. Н. Савва

Республиканский научно-практический центр детской онкологии и гематологии, г. Минск

В период с 1992 по 2010 гг. в РБ верифицированный диагноз анемии Фанкони (АФ) был выставлен 19 детям в возрасте от 1 года 3 мес. до 16 лет, из них 11 (57,9 %) мальчиков и 8 (42,1 %) девочек. Наиболее частыми аномалиями развития у детей с АФ явились: патологическая пигментация кожи, аномалии костей и глаз. Для проведения мутационного анализа гена FANCA была получена ДНК из мононуклеаров периферической крови и костного мозга 9 пациентов. Фрагментный анализ гена FANCA выявил нарушения в ДНК 2-х пациентов (де-леция 1-6 экзона и делеция 6 экзона. Мутационный скрининг 43 экзонов гена FANCA определил мутации еще у троих пациентов (экзон 19, экзон 27, экзон 28). Из 5 обнаруженных мутаций 2 были новые. Мутационный скрининг в этой группе выявил также многочисленные однонуклеотидные полиморфизмы (SNP), у 5 пациентов в сочетании с мутациями в гене FANCA, у 3-х пациентов были обнаружены только SNP, и у одного не было обнаружено ни мутаций, ни SNP.

Ключевые слова: дети, анемия Фанкони, мутация, полиморфизм.

FANCONI’S ANEMIA IN CHILDREN:

CLINICAL DESCRIPTION AND VARIATION SPECTRUM IN FANCA GENE

S. О. Sharapova, А. S. Romantsova, А. V. Tarasova, Т. А. Uglova,

А. S. Pilipchik, М. V. Belevtsev, N. N. Savva

Republican Research Center for Pediatric Oncology and Hematology, Minsk

Актуальные вопросы гематологии

Key words: children, Fanconi s anemia, mutation, multimorphism.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

Введение

АФ — редкое врожденное заболевание, характеризующееся нестабильностью геномного аппарата, врожденными аномалиями развития, нарушением гемопоэза и высоким риском развития острого лейкоза и различных солидных опухолей. Врожденные аномалии включают морфометрические нарушения лица и головы, скелетные аномалии, а именно пороки лучевых костей и большого пальца, нарушение роста и развития, патологическую пигментацию кожи, снижение слуха, патологию почек, сердца, полового тракта, глаз. Врожденные аномалии у АФ-пациентов могут быть представлены в диапазоне от полного отсутствия (у 25 % пациентов) до мультиорганного поражения организма. Кардинальная клиническая особенность — это тяжелая прогрессирующая панцитопения, а также склонность к онкотрансформации. . Диагноз АФ основан на повышенной чувствительности хромосом пациента к ДНК-повреждающим агентам — диэпоксибутану (ДЭБ) и митомицину С (ММС) . Генетической основой АФ являются мутации в 15 генах FANC, которые формируют 15 комплементарных групп (A, B, C, D1 , D2, E, F, G, I, J , L, M, N , O , P ). Продукты этих генов формируют общую сеть убиквитин-фосфорилирования, т. н. «сигнальный путь АФ» и, кооперируясь с другими белками, вовлекаются в репарацию ДНК, контроль клеточного цикла, в восстановление двухцепочечных разрывов и поддержание стабильности генома . Аномальные гены при АФ наследуются аутосомно-рецессивно и только FANCB наследуется Х-сцепленно. Около 85 % всех пациентов АФ имеют дефект в 1 из 3-х генов FANCA, FANCC, FANCG . Мутации в гене для комплементарной группы FA-A (FANCA, MIM# 607139) встречаются в 65 % всех описанных случаев АФ . Спектр их очень вариабельный. По последним данным Международного регистра АФ (Rockfeller University, New York, USA) 757 пациентов имели комплементарную группу FA-A с выявлением 451 уникальной мутации.

Цель исследования

Изучение клинических особенностей и характера изменений в гене FANCA в группе пациентов с АФ в Беларуси.

Материалы и методы исследования

В исследование включено 19 детей, возраст постановки диагноза от 1 года 3 мес. до 16 лет, находившихся на лечении в ГУ «Республиканский научно-практический центр он-

кологии и гематологии» (РНПЦДОГ) и детском гематологическом отделении УЗ «1-я Городская клиническая больница» (ГКБ) г. Минска с 1992-2010 гг. Анализ клинических данных проводился в соответствии с регистрационной картой Международного центра по изучению АФ (IFAR, New-York, USA).

Для проведения мутационного анализа гена FANCA были подобраны праймеры к 43 экзонам и к интронным последовательностям, фланкирующим границы экзонов, с учетом известных однонуклеотидных полиморфизмов и мутаций гена FANCA. Для этого использовали программу Primer3Plus и Primer-BLAST. Генетический анализ гена FANCA включал: 1) выделение ДНК из мононуклеа-ров периферической крови и образцов костного мозга пациентов с верифицированным диагнозом АФ; 2) фрагментный анализ гена FANCA с использованием коммерческого набора SALSA MLPA Kit P031/P032-2 FANCA (MRC-Holland BV) по инструкции производителя на секвенаторе ABI 3130 (USA); 3) SSCP для 43 экзонов гена FANCA; 4) секвенирова-ние экзонов с нарушенной подвижностью фрагментов по SSCP.

Результаты исследования и их обсуждение

Из 19 пациентов АФ диагностирована у 11 (57,9 %) мальчиков и 8 (42,1 %) девочек. Средний возраст постановки диагноза составлял 8,2 ± 3,4 года. На сегодняшний день живы 8 человек: 4 после трансплантации гемопоэтической стволовой клетки (ТГСК), 4 — без ТГСК. 1 потерян из наблюдения. Умерли 10 пациентов. Из 19 пациентов 15 родились и проживали на территории Беларуси, четверо, диагностированные в РБ, были резидентами других стран (Украина — 2, Казахстан — 1, Азербайджан — 1).

У больных АФ отмечался широкий спектр врожденных пороков (таблица 1).

Средний возраст гематологической манифестации АФ составил 5,5 ± 2,8 лет. У 15 из 19 пациентов (78,9 %) первым гематологическим проявлением была тромбоцитопения, у 4 (21%) — снижение уровня гемоглобина. В дальнейшем болезнь прогрессировала в панцитопению. У 7 из 19 (36,8 %) больных отмечался повышенный уровень фетального гемоглобина от 5 до 60 %. У 4 (21 %) больных произошла трансформация заболевания в миелодиспластический синдром (МДС) и острый лейкоз (2 — МДС и 1 ОМЛ, 1 бифенотипический лейкоз — маркеры миело + Т).

Актуальные вопросы гематологии

Таблица 1 — Врожденные пороки развития у больных анемией Фанкони

Пороки пациентов в Беларуси n %

Кожа Гипо-/гиперпигментация, пятна «кофе с молоком», врожденный ихтиоз 13 68,4

Глаза Микрофтальмия, сужение глазной щели, гипо-/гипертелоризм, миндалевидный разрез глаз 11 57,9

Большой палец и лучевая кость Гипоплазия, отсутствие, аномалия развития большого пальца, отсутствие пястных, трапециевидных, ладьевидных костей 5 26,3

Другие кости Синдактилия пальцев ноги, готическое небо, ассиметрия черепа, вывих обеих бедренных костей, брахидактилия, высокое стояние левой лопатки, полидактилия 11 57,9

Почки и мочевыводящие пути Эктопическое расположение, удвоение почки, нефроптоз, гипо-/диспластическая или отсутствующая почка 7 36,8

Половая система Мальчики: неопущение яичек, крипторхизм Девочки: гипоплазия яичников, аменорея 4 1 36.4 12.5

Сердечно-сосудистая система Пролапс митрального клапана, ОАП, ДМЖП, гипертрофия желудочков 7 36,8

Центральная нервная система Микроцефалия, олигофрения, умственная отсталость, гиперрефлексия 6 31,6

В генетический анализ гена FANCA были включены образцы ДНК 9 пациентов, диагностированных и получавших лечение в ГУ «РНПЦДОГ» (6 мальчиков, 1 девочка из Беларуси, 1 мальчик — Украина, 1 девочка — Казахстан). Первым этапом генетического анализа ДНК пациентов был фрагментный анализ, направленный на детекцию крупных делеций генетического материала четных и не четных экзонов. Этот метод был выбран первым этапом в генетической диагностике с учетом превалирования больших внутригенных делеций . У 2 пациентов из 9 (22 %) в образцах ДНК выявлен положительный результат: у 1-го пациента — делеция 1-6-го экзона, у другого — 6-го экзона. Следующим этапом являлось секвенирование

фрагментов с нарушенной подвижностью по SSCP. Мутации были обнаружены еще у 3-х пациентов. Из 5 обнаруженных мутаций 2 были новые (таблица 2). Все пациенты с мутациями в гене FANCA были мальчиками.

У всех 5 пациентов с обнаруженной мутацией в гене FANCA были детектированы однонуклеотидные полиморфизмы (SNP — single nucleotide polimorphism), у 3-х пациентов были обнаружены только SNP, у одного не было обнаружено ни мутаций, ни SNP. Среди 10 описанных наиболее часто встречающихся SNP в гене FANCA в нашей группе пациентов встречались 5 (T > C, G > A, G > A, C > T, T > C), причем как в гомозиготном, так и гетерозиготном состоянии.

Таблица — 2 Результаты мутационного анализа больных АФ

Пациент, номер ДЭБ-тест Выявленная мутация Изменение аминокислотной последовательности Экзон / интрон Количество аллелей выявления Ссылка

1 Спонт 14, ДЭБ 36 C > G p. Ser858Arg экзон 27 1 Wijker et al, 1999

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

2 Спонт 41(20), ДЭБ 28 C Frame shift (мутация со сдвигом рамки считывания) экзон 19 1 Новая

3 Спонт 14, ДЭБ 86 — экзон 1-6 2 Levran et al, 2005

4 Спонт 16, ДЭБ 40 — экзон 6 2 Fanconi anemia database

5 Спонт 16, ДЭБ 32 G > T p. Arg880Leu экзон 28 1 новая

Выводы

Наиболее частыми аномалиями развития у детей с АФ в РБ являются патологическая пигментация кожи, аномалии костей и глаз.

Мутационный спектр гена FANCA очень вариабельный. Большие делеции в этом гене не характерны для нашей выборки пациентов. ДНК пациентов с невыявленными мутациями в

Актуальные вопросы гематологии

FANCA, будут в дальнейшем исследованы на мутации в гене FANCC и FANCG для определения субтипов анемии Фанкони в Беларуси.

Работа выполнена в рамках проекта ОНТП «Здоровье женщины и ребенка — благополучие семьи и государства», задание «Разработать и внедрить методологию комбинированной генетической и иммунологической диагностики врожденных Х-сцепленных дефектов иммунной системы и анемии Фанкони», сроки выполнения 2010-2012 гг.

БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК

1. Auerbach, A. D. Fanconi Anemia and its Diagnosis / A. D. Auerbach // Mutat Res. — 2009. — Vol. 668(1-2).

6. Molecular pathogenesis of Fanconi anemia: recent progress / Т. Taniguchi, А. D. D’Andrea // Blood. — 2006. — Vol. 107(1).

УДК 616.155.2-097

ГЕНОТИП-ФЕНОТИПИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ПАЦИЕНТОВ С СИНДРОМОМ ВИСКОТТ-ОЛДРИЧ

В ГУ «Республиканский научно-практический центр детской онкологии и гематологии» (РНПЦДОГ) точный диагноз синдром Вискотт-Олдрич был выставлен 6 мальчиком в возрасте от 4 мес. до 15 лет. У всех пациентов выявлены мутации гена WAS. В спектре обнаруженных мутаций преобладали миссенс мутации во 2 и 3-м экзоне, обнаруженные у 4-х пациентов. У этих пациентов отмечалось полное отсутствие WASP в лимфоцитах и достаточно тяжелое течение заболевания. Лишь у одного ребенка с мутацией во 2-м экзоне гена WAS наблюдалось мягкое течение заболевания. У 2 пациентов мутации локализованы в 10 экзоне, это нонсенс мутации. У одного пациента с такой мутацией экспрессия WASP была частично сохранена.

Ключевые слова: синдром Вискотт-Олдрич, мутация, генотип.

GENOTYPE-PHENOTYPIC DESCRIPTION OF PATIENTS WITH WISKOTT-ALDRICH SYNDROME

S. О. Sharapova, А. А. Migas, Т. А. Uglova, L. N. Byshniova, М. V. Belevtsev

Republican Research Centre for Pediatric Oncology and Hematology, Minsk

Key words: Wiskott-Aldrich syndrome, mutation, genotype.

Синдром Вискотта-Олдрича (Wiskott-Aldrich syndrome, WAS) (OMIM 301000) — редкий Х-сцепленный рецессивный первичный иммунодефицит, вызванный мутацией гена WAS с триадой диагностических клинических элементов: иммунодефицит, экзема, тромбоцитопения с тромбоцитами малого размера. Проявлением иммунодефицита у больных являются тяжелые инфекции, аутоиммунные заболевания (васкулит, аутоиммунная гемолитическая анемия, гломерулонефрит и др.) и склонность к развитию злокачественных новообразований (лейко-

зов, лимфом, опухолей мозга) . Тяжесть проявлений заболевания у больных с WAS варьирует от рецидивирующей тромбоцитопении с минимальными геморрагическими проявлениями до тяжелого заболевания с выраженным инфекционным и аутоиммунным синдромами . У многих пациентов повышен уровень иммуноглобулина Ig Е и IgA, снижен уровень ^М. Частота встречаемости WAS: 1-10 случаев на 1 млн новорожденных мальчиков .

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

На сегодняшний день установлено свыше 300 мутаций в WAS гене, включающих весь