Ниманна пика

Болезнь Нимана-Пика (сфингомиелиноз) — это генетическая наследственная болезнь, когда организм накапливает липиды во внутренних органах, а также в лимфе.

Чаще всего накопление холестерина происходит в таких органах:

  • В клетках печени;
  • В селезёнке;
  • В клетках головного мозга;
  • В лимфатических узлах.

Болезнь может поражать в разном возрасте, но, чаще всего, поражает в раннем возрасте, и одинаково болеют, как мальчики, так и девочки. От данной патологии высокая степень возникновения летального исхода.

Картинка-формула

Этиология развития патологии Нимана-Пика

Основная причина развитие патологии Нимана-Пика — это дефект в хромосомах:

  • В хромосоме №11 (тип патологии А);
  • В хромосоме №14 и №18 (тип патологии В).

При нарушении и дефекте в хромосомах, происходит снижение активности молекул сфингомиелиназы, которая расщепляет молекулы жиров сфингомиелина.

При таком нарушении в активности, происходит накапливания молекул жира сфингомиелина совместно с молекулами холестерина в макрофагах, что приводит к нарушению липидного обмена, а также к метаболизму всего организма.

Факторы-провокаторы, которые могут усугубить прогрессирование заболевания Нимана-Пика:

  • Неправильное питание с преобладанием в рационе животных жиров;
  • Злоупотребление алкоголем;
  • Гиподинамия и полностью отсутствуют нагрузки на организм;
  • Избыточный вес — ожирение;
  • Постоянное перенапряжение нервной системы;
  • Частые стрессовые ситуации;
  • Хронические патологии в организме.

Если происходит мутирование нескольких генов одновременно, тогда болезнь Нимана-Пика протекает в осложнённой форме.

При нарушении и дефекте в хромосомах, происходит снижение активности молекул сфингомиелиназы к содержанию

Классификация

Существуют 3 типа развития болезни Нимана-Пика:

  • Болезнь типа А — это классическая форма болезни Нимана-Пика, имеющая инфантильный вид. Симптомы начинают проявляться у детей первого года после рождения — это судороги тела и отдельных его органов, отклонения в глотательном рефлексе, отсутствие многих реакций. При данном типе патологии, летальный исход наступает у детей до 3-х летнего возраста;
  • Болезнь типа В — это висцеральный вид синдрома Нимана-Пика. Данная патология может возникнуть в возрасте от 2-х лет до 6-ти лет. При типе развития болезни В, преимущественно поражаются клетки печени и селезёнка. При типе В, летальный исход наступает реже, но все равно риск его возникновения — высокий. При патологии данного типа многие больные доживают до зрелого возраста;
  • Болезнь типа С — это подростковая форма патологии. Первые симптомы появляются до 5-ти лет, но интенсивнее они проявляются с 15-ти лет до 18-ти лет. При типе С синдрома Нимана-Пика происходит поражение внутренних органов, а также клеток головного мозга. Процент смертности высокий. Многие подростки умирают с15-ти лет до 18-летия.

Висцеральная форма болезни Нимана-Пика — это наиболее благоприятная форма развития патологии, с наименьшим процентом смертности. Диагностируется она достаточно редко и ее проявления не ярко выраженные.

Симптомы патологии Нимана-Пика

Симптоматика болезни Нимана-Пика зависит от органа, который поражается и от масштаба поражения. Общей симптоматики болезни Нимана-Пика — нет.

При поражении молекулами сфингомиелина клеток головного мозга, проявляются такие симптомы:

  • Нарушается работа речевого аппарата;
  • Проявляются судороги;
  • Происходит изменение в координации тела и движений;
  • Ухудшается функционирование зрительного органа и происходит потеря зрения;
  • Происходят нарушения в слуховом органе, пропадает слух, может наступить глухота;
  • Происходит снижение уровня интеллекта;
  • Нарушается психико-эмоциональное состояние человека, происходит резкая смена настроения — от веселого настроения до апатии и раздражительности;
  • Патология дисфагия.

При поражении молекулами сфингомиелина клеток печени и клеток селезёнки, симптоматика такая:

  • Происходит увеличение в размерах живота;
  • Ухудшается аппетит, или совсем пропадает;
  • Болезненность внутри живота;
  • Отрыжка и сильная изжога;
  • Сильная тошнота, которая провоцирует приступы рвоты;
  • Происходит повышение кровоточивости при травмировании кожи;
  • Жёлтый оттенок кожных покровов.

Отрыжка и сильная изжога

При поражении молекулами сфингомиелина клеток лёгких, проявляются такие симптомы:

  • Больной часто дышит;
  • Одышка;
  • Цианоз губ и кожи в носогубных впадинах;
  • Пациент часто болеет патологиями системы дыхания и инфекционными заболеваниями лёгких.

Симптомы также зависят от типа развития болезни Нимана-Пика.

Сфингомиелиноз типа А начинает развиваться в начале жизненного пути ребёнка, и проявляется в таких симптомах:

  • Опухание живота в первые 3 — 6 месяцев жизни;
  • Появляются кровавые пятна на глазном яблоке;
  • Полностью пропадает аппетит;
  • Происходит потеря навыков и рефлексов.

Полностью пропадает аппетит

При патологии Нимана-Пика типа В, симптомы не ярко выраженные, увеличение в объеме живота может проявляться у детей более раннего возраста, а у школьников и подростков, таких симптомов нет.

Могут проявляться рецидивы инфекционных патологий. Головной мозг и центры нервной системы, практически не поражаются при данном типе В.

Патология Нимана-Пика, которая развивается по типу С, поражает, чаще всего, детей в подростковом возрасте и в школьные годы, но может развиваться у грудничков и у взрослых людей, вне зависимости от возраста.

При данном типе патологии, синдромы такие:

  • Происходит уменьшение в подвижности нижних конечностей;
  • Увеличивается в объеме селезенка;
  • Увеличивается в размере печеночный орган;
  • Развивается в период рождения желтуха, или же развитие ее происходит в первые дни после рождения младенца;
  • У ребенка проблемы с усваиванием учебного материала;
  • Происходит деградация интеллектуальных способностей;
  • Припадки эпилепсии;
  • Происходят нарушения в речевом аппарате;
  • Человек резко теряет мышечный тонус, что приводит к его падению;
  • Тремор кистей и пальцев на руках;
  • Нарушается функция глаз — трудно опускать глазные яблоки и поднимать;
  • Походка становится шаткой и неустойчивой, что придает проблемы при движении.

Симптомы болезни Ниманна-Пика к содержанию

Осложнения болезни Нимана-Пика

Основными осложнениями болезни Нимана-Пика, являются:

  • Полная слепота;
  • Заторможенность в развитии;
  • Интеллектуальная отсталость;
  • Полная потеря слуха — глухота;
  • Не полное развитие двигательных рефлексов у ребёнка.

Когда необходимо прийти на прием к доктору?

Первый визит к доктору должен быть в тот момент, когда супружеская пара собралась завести ребенка, если есть в семье родственники с генетической патологией Нимана-Пика.

Также необходимо обратиться к врачу-генетику в том случае, если у ребенка существуют признаки патологии сфингомиелиноз:

  • Ребёнок отстаёт в развитии;
  • Недостаточный аппетит у ребёнка, или полное его отсутствие;
  • Малыш не набирает в достаточном количестве массу тела.

Диагностика

Диагностика патологии состоит из таких методик:

  • Сбор анамнеза и визуальный осмотр;
  • УЗИ внутренних органов и головного мозга;
  • Биохимический анализ состава крови;
  • Метод биопсии клеток поражённого болезнью органа;
  • Генетическое исследование больного.

Биохимический анализ состава крови к содержанию

Лечение патологии Нимана-Пика

Специального лечения патологии Нимана-Пика не существует. Терапия направлена на то, чтобы приостановить прогрессирование развития патологии, и улучшить качество жизни больному.

Болезнь Нимана-Пика неизлечима и проводится симптоматическая терапия такими группами препаратов.

  • Группа противосудорожных медикаментов — препарат Депакин;
  • Для коррекции слюноотделения — препарат Атропин (капли в рот);
  • Антидепрессанты при расстройствах психики — препарат Прозак, лекарство Золофт;
  • Препарат Вальпроат при психозе;
  • Препараты против диареи — Лоперамид;
  • При инфекциях в дыхательных путях — антибактериальные препараты;
  • Бронхорасширяющие медикаменты — Беродуал;
  • Антихолинергические медикаменты при треморе рук — лекарство Циклодол, препарат Паркопан.

В современной медицинской практике для предотвращения накапливания жира сфингомиелина, применяют медикаментозный препарат Миглустат.

Данный медикамент блокирует синтезирование молекул гликосфинголипидов, которые являются предшественниками молекул жира сфингомиелина.

Данный медикамент используют для лечения 1 — 2 раза в день и дозировка зависит от возраста пациента и степени поражения — от 100,0 миллиграмм до 200,0 миллиграмм.

Медикамент Миглустат предотвращает нервные клетки от разрушения и предохраняет человека от неврологических патологий.

Положительная динамика в лечении болезни Нимана-Пика препаратом Миглустат, после приема от 6 месяцев до 12 месяцев. Также при медикаментозном лечении для больного приписывается диета.

Положительная динамика в лечении болезни Нимана-Пика препаратом Миглустат к содержанию

Профилактика патологии Нимана-Пика

Профилактика патологии Нимана-Пика, это проведение консультации генетика перед тем, как зачать ребёнка и обследование в специализированных клиниках на предмет выявления гетерозигота по аутосомному гену.

Также проводится перинатальное диагностическое исследование и выявляется активность фермента сфингомиелиназы в составе амниотических клеток.

Видео: Трудные вопросы про холестерин

Прогноз на жизнь

При болезни Нимана-Пика прогноз на жизнь — неблагоприятный.

При развитии патологии по типу А и по типу С — больной очень редко доживает до 30-летия. Данный тип патологии приводит к необратимым процессам в организме.

При типе развития В — пациенты могут дожить до зрелого возраста, при условии постоянного контроля болезни и постоянной диеты.

Существует высокая вероятность рождения малыша с болезнью Нимана-Пика, если супруги имеют близкородственную связь.

Основные симптомы:

  • Боль в животе
  • Гипертонус мышц
  • Изжога
  • Нарушение координации движения
  • Нарушение речи
  • Одышка
  • Отрыжка
  • Перепады настроения
  • Пожелтение кожи
  • Посинение носогубного треугольника
  • Потеря аппетита
  • Рвота
  • Снижение зрения
  • Снижение интеллекта
  • Снижение слуха
  • Судороги
  • Тошнота
  • Увеличение лимфоузлов
  • Увеличение объемов живота
  • Учащенное дыхание

Болезнь Ниманна-Пика — наследственное заболевание, при котором происходит накопление жиров в различных органах, чаще всего в печени, селезёнке, головном мозге и лимфатических узлах. Данное заболевание имеет несколько клинических форм, у каждой из которых свой прогноз. Специфического лечения нет, высокий риск летального исхода. Болезни Ниманна-Пика в одинаковой мере подвержены как особи мужского, так и женского пола.

  • Этиология
  • Классификация
  • Симптоматика
  • Диагностика
  • Лечение
  • Прогноз

Этиология

Основной причиной формирования данного заболевания является генетический дефект 11 (тип А), 14 и 18 (тип В) хромосом. Вследствие данного патологического изменения нарушается активность фермента сфингомиелиназы, которая расщепляет такой вид жира, как сфингомиелин. Это нарушение приводит к накоплению жира данного вида и холестерина в тканевых макрофагах, что приводит к нарушению обмена веществ.

Усугубить течение патологического процесса могут такие факторы:

  • неправильное питание;
  • чрезмерное употребление спиртных напитков;
  • практически полное отсутствие физической активности;
  • склонность к набору лишних килограммов;
  • стрессы, постоянное нервное перенапряжение;
  • наличие других заболеваний в острой или хронической форме.

Болезнь встречается как у мужчин, так и у женщин. При одновременной мутации нескольких генов недуг протекает с формированием осложнений.

Различают три клинические формы данного недуга:

  • тип А — классическая инфантильная форма. Симптоматика проявляется уже на первом году жизни, характерны нарушения неврологического характера (судороги, затруднённое глотание, отсутствие реакции). В большинстве случаев дети умирают до 3-х лет;
  • тип В – висцеральная форма. Симптоматика может проявляться в возрасте от 2 до 6 лет. Больше всего поражается печень и селезёнка. Риск летального исхода намного ниже, многие больные доживают до преклонного возраста;
  • тип С — подростковая неострая форма. Симптоматика проявляется в возрасте 2–5 лет, более интенсивной становится в 15–18 лет. Поражаются внутренние органы, в том числе и головной мозг. Чаще всего пациенты умирают в 15–18 лет.

Наиболее благоприятной считается висцеральная форма заболевания, так как летальный исход диагностируется крайне редко, а клиническая картина менее выражена.

Симптоматика

Симптомы болезни Ниманна-Пика

Общей клинической картины для болезни Ниманна-Пика нет, так как симптоматика будет целиком и полностью зависеть от поражённого органа или системы в целом.

При поражении головного мозга наблюдается следующая клиническая картина:

  • нарушение речи;
  • судороги;
  • нарушение координации движений;
  • ухудшение или полная потеря зрения;
  • нарушение слуха, вплоть до полной его потери;
  • снижение интеллекта;
  • резкая смена настроения, раздражительность сменяется полной апатией;
  • дисфагия.

При поражении печени и селезёнки, клиническая картина может проявляться следующим образом:

  • увеличивается в размерах живот;
  • ухудшение аппетита;
  • боли в животе;
  • отрыжка, изжога;
  • тошнота, которая нередко дополняется рвотой;
  • повышенное кровотечение при механических травмах кожного покрова;
  • желтушность кожи.

При поражении лёгких наблюдается следующая симптоматика:

  • учащённое дыхание;
  • одышка;
  • посинение носогубного треугольника;
  • больной часто страдает от лёгочных инфекций.

Кроме этого, вне зависимости от локализации патологического процесса, могут наблюдаться такие симптомы:

  • гипертонус или гипотонус мышц;
  • снижение уровня интеллекта;
  • увеличение лимфатических узлов.

Наличие такой клинической картины требует обязательной консультации у педиатра, генетика и иммунолога.

Программа диагностики может включать в себя следующие мероприятия:

  • физикальный осмотр больного, уточнение жалоб и сбор семейного анамнеза;
  • УЗИ внутренних органов;
  • биопсия материала, взятого с поражённого органа;
  • биохимический анализ крови;
  • генетические исследования.

В этом случае консультация генетика обязательна.

Лечение

Специфического лечения болезни Ниманна-Пика не разработано. Терапия носит паллиативный характер и направлена на торможение развития патологического процесса и улучшение качества жизни больного. В таких целях применяют:

  • переливание крови;
  • витаминную терапию;
  • внутривенное введение белковых растворов.

В качестве симптоматической терапии могут назначаться препараты таких групп:

  • противосудорожные;
  • антидепрессанты;
  • антихолинергические;
  • противодиарейные;
  • антибиотики;
  • бронхолитики;
  • для нормализации слюноотделения и др.

Кроме этого, важно питание больного, режим дня и соблюдение всех предписаний врача. В некоторых случаях требуется наблюдение и лечение у психиатра.

Прогноз

При болезни Ниманна-Пика прогноз неблагоприятный. При клинической форме типа А и С пациент редко доживает до 30 лет. В этом случае речь идёт о необратимом патологическом процессе.

Специфических методов профилактики нет. Если у будущих родителей в семье были случаи данного заболевания, то перед планированием ребёнка обязательно нужно посетить генетика. Также следует отметить, что вероятность рождения ребёнка с заболеванием Ниманна-Пика существенно повышается при браке между близкородными людьми.

Все ли корректно в статье с медицинской точки зрения?Ответьте только в том случае, если у вас есть подтвержденные медицинские знания Поделиться статьей: Читать нас на Яндекс.Дзен Заболевания со схожими симптомами: Дисбактериоз (совпадающих симптомов: 12 из 20) Желтуха (совпадающих симптомов: 10 из 20)

Болезнь Ниманна – Пика относится к группе лизосомных болезней накопления и характеризуется аутосомно-рецессивным наследованием. Для детских неврологов особый интерес представляет болезнь Ниманна – Пика типа C по причине несвойственного детскому возрасту полиморфизма клинической симптоматики, которая зависит от возраста манифестации заболевания (мышечная гипотония, задержка психомоторного развития, катаплексия, дисфагия, интеллектуальная недостаточность, атаксия и др.). Единственным методом патогенетического лечения болезни Ниманна – Пика типа C является субстратредуцирующая терапия миглустатом (препарат Завеска®). Доказана эффективность препарата в улучшении неврологической симптоматики (спонтанное движение глаз в вертикальной плоскости, нарушение глотательной функции, нарушение координации движений и др.), стабилизации заболевания или замедлении его прогрессирования. Миглустат характеризуется благоприятным профилем безопасности. Для эффективности терапевтических вмешательств основополагающее значение имеет ранняя диагностика этого орфанного заболевания. Таблица 1. Распространенность редких (орфанных) лизосомных болезней накопления Таблица 2. Молекулярная генетика болезни Ниманна – Пика, тип С Таблица 3. Частота клинических проявлений болезни Ниманна – Пика, тип C Таблица 4. Рекомендованная при болезни Ниманна – Пика, тип С доза препарата Завеска® в зависимости от площади поверхности тела Таблица 5. Профиль безопасности препарата Завеска® Таблица 6. Симптоматическое лечение больных с болезнью Ниманна – Пика, тип C

За последние годы значительно повысилось внимание к редким (орфанным) болезням, и в частности к лизосомным заболеваниям. Прежде всего это связано с раскрытием сущности многих лизосомных болезней. Не менее важным стимулом к изучению лизосомных заболеваний стало открытие возможности их патогенетического лечения с помощью ферментозамещающих средств. К обширной группе лизосомных болезней накопления, включающей 45 нозологических форм, относится болезнь Ниманна – Пика типа C .

Определение, частота и этиология болезни Ниманна – Пика, тип C

Лизосомные болезни накопления характеризуются, как правило, ранней манифестацией заболевания, прогредиентностью течения, тяжелым поражением жизненно важных органов и систем организма, приводящим к ранней инвалидизации и преждевременным смертельным исходам, нередко начиная с неонатального периода. Болезнь Ниманна – Пика типа C четко отграничена от других форм лизосомных заболеваний, в том числе от болезни Ниманна – Пика типа А и типа В, является самостоятельным заболеванием и относится к категории редких (орфанных) болезней.

Частота (заболеваемость) болезни Ниманна – Пика типа C составляет 1:100 000–1:120 000 живых новорожденных . Распространенность болезни Ниманна – Пика типа C, оцененная расчетным путем, составляет 0,85 на 100 000 населения . В действительности распространенность, очевидно, выше, что может быть связано с наличием незарегистрированных случаев, неправильной постановкой диагноза, не доведенной до конца диагностикой и др. Заболевание носит панэтнический характер, распространено повсеместно. Высокая частота болезни Ниманна – Пика типа C1 отмечена среди некоторых генетических изолятов: французской колонии Акадия (Новая Шотландия), групп бедуинов в Израиле, испанских поселений в Колорадо и Нью-Мексико, что связано с эффектом основателя.

Среди других лизосомных болезней накопления по показателю распространенности болезнь Ниманна – Пика типа C занимает среднее положение. Сравнительные данные по распространенности отдельных форм лизосомных болезней представлены в табл. 1 .

В Российской Федерации диагностика болезни Ниманна – Пика типа C стала осуществляться с 2008 г. На начало 2013 г. диагностировано 11 больных, из них 2 иностранных гражданина. Среди диагностированных больных 10 детей от 3 до 18 лет и 1 взрослый (26 лет). Начато лечение 7 человек. Прогнозируемое количество больных – более 170 человек.

Болезнь Ниманна – Пика типа C – прогрессирующее аутосомно-рецессивное наследственное нейродегенеративное заболевание с гепатоспленомегалией, связанное с нарушением регуляции внутриклеточной транспортировки (англ. trafficking) липидов . Характеризуется неблагоприятным прогнозом в отсутствие своевременно начатого адекватного специфического лечения (субстратредуцирующая терапия). Этиология заболевания связана с мутациями в гене NPC1 (в 95% случаев) или в гене NPC2 (около 5% случаев) – болезнь Ниманна – Пика, типы С1 и С2 соответственно , что ведет к нарушению внутриклеточного транспорта липидов и накоплению холестерина и гликосфинголипидов в головном мозге и других тканях (табл. 2).

Оба типа болезни наследуются аутосомно-рецессивно. Ген NPC1 картирован на длинном плече хромосомы 18, в локусе q11-q12 – 18q11-q12. Ген болезни Ниманна – Пика NPC2 локализован на хромосоме 14, в области ее длинного плеча – q24.3 – 14q24.3 .

Патогенез

Болезнь Ниманна – Пика типа C развивается в результате наследственной недостаточности внутриклеточной (лизосомальной) транспортировки липидов (холестерина) и их этерификации (нарушение жирового обмена), что приводит к накоплению свободного неэтерифицированного холестерина в клетках различных тканей, вторичному накоплению сфингомиелина и гликосфинголипидов (сфингомиелиновый липидоз) в основном в головном мозге с глубокими функциональными и структурными изменениями нейронов, а также Gm2- и Gm3-ганглиозидов . При этом заболевании почти постоянно вовлечены другие органы (в частности печень и селезенка).

Для болезни Ниманна – Пика типа C свойственен нормальный уровень лизосомного фермента сфингомиелиназы.

Клиническая картина и диагностика

Наиболее часто (в 70% всех случаев) заболевание манифестирует в возрасте от трех до восьми лет. Реже дебют патологии может наблюдаться между 10 и 15 годами жизни. Наряду с этим описаны единичные случаи начала болезни в неонатальном периоде с желтухой и спленомегалией и у взрослых (55 и более лет) лиц. Как правило, до манифестации основных клинических симптомов заболевания психомоторное развитие больных остается нормальным.

Ранними типичными признаками болезни Ниманна – Пика типа C у детей дошкольного возраста являются нарушения координации движений, атаксия, тремор, дизартрия, хореоатетоз. Дебют заболевания в школьном возрасте и у взрослых обычно проявляется расстройствами познавательной деятельности с формированием в дальнейшем умственной отсталости. Снижение интеллекта характерно для всех случаев болезни, но степень ее выраженности может быть различной. Патогномоничным симптомом болезни является паралич взора при взгляде вверх и вниз. Довольно часто (примерно у одной трети больных) развиваются судорожные пароксизмы, носящие фокальный или генерализованный характер. Судороги обычно резистентны к противосудорожной терапии. Характерным признаком типов C1 и C2 считается гепатоспленомегалия, которая может проявляться как в начале заболевания, так и после развития неврологической симптоматики. Частота клинических проявлений заболевания отражена в табл. 3 .

Болезнь неуклонно прогрессирует, заканчиваясь летальным исходом, как правило, на 5–15-м годах жизни. Варианты с более поздним дебютом заболевания (в школьные годы и у взрослых) отличаются существенно более медленным прогредиентным течением .

Типы C1 и C2 сходны по своим клиническим проявлениям.

Выделяют следующие клинические формы заболевания .

Неонатальная форма манифестирует до трехмесячного возраста; нередко дебютирует внутриутробной водянкой плода. В периоде новорожденности основными признаками могут быть затяжная желтуха, гепатоспленомегалия, асцит, мышечная гипотония.

Ранняя младенческая форма проявляется в возрасте от 3 месяцев жизни до 2 лет; характеризуется гепатоспленомегалией, задержкой психомоторного развития, мышечной гипотонией, прогрессирующими мозжечковыми расстройствами (атаксия).

Поздняя инфантильная форма манифестирует в 2–6 лет. Основные клинические проявления – прогрессирующая атаксия, дизартрия, нарушение поведения, гепатоспленомегалия, интеллектуальная недостаточность, вертикальный парез взора, эпилепсия, спастичность, катаплексия, дисфагия, дистония. Фатальный исход – в возрасте 7–12 лет.

Юношеская (ювенильная) форма манифестирует от 6 до 15 лет; характеризуется задержкой психоречевого развития, нарушением поведения, мозжечковыми (атаксия, интенционный тремор, дизартрия, изменение походки) и экстрапирамидными (мышечная гипотония, различные виды гиперкинезов) расстройствами, различными типами эпилептических приступов, иногда полинейропатией. Специфическим симптомом является вертикальный офтальмопарез.

Взрослая форма – начало заболевания в возрасте старше 15 лет, проявляется атаксией, дистонией, психиатрическими симптомами, гепатоспленомегалией, деменцией.

Для заболевания характерен широкий спектр клинических проявлений. Средний возраст постановки диагноза составляет 10,4 года, ожидаемая продолжительность жизни – 16,2 года, продолжительность жизни – 38 лет.

Терапевтические перспективы повышают важность своевременной диагностики болезни Ниманна – Пика типа C, в основе которой должна лежать клиническая настороженность неврологов, педиатров, психиатров, терапевтов, генетиков и других специалистов, в чье поле зрения могут попадать больные с рассматриваемым заболеванием .

Для диагностики используются биохимические методы (накопление неэтерифицированного холестерина в лизосомах, Филипин-окрашивание для выявления накопления липидов), гистологические методы (пенистые клетки в биоптатах костного мозга и селезенки, лазурные гистиоциты в биоптатах костного мозга, полиморфные тельца в цитоплазме клеток кожи, печени или мозга). Генетические методы (ДНК-диагностика) применяются для подтверждения диагноза, пренатальной диагностики, выявления гомозигот в семьях пробандов. Для выявления атрофических изменений мозговых структур используются магнитно-резонансная томография (МРТ), компьютерная томография, протонная магнитно-резонансная спектроскопия.

Используются также данные лабораторных, функциональных и патоморфологических исследований. МРТ головного мозга диагностирует симметричную атрофию коры, мозжечка и гипоплазию мозолистого тела. В биоптатах печени, селезенки, лимфатических узлов, костного мозга, миндалин, почек, легких и гладкой мускулатуры выявляют «пенистые» клетки с липидными ШИК-положительными включениями. Световая микроскопия констатирует наиболее глубокие повреждения нейронов бледного шара, хвостатого ядра и черепных нервов с накоплением в них ШИК-позитивных липидов. В клетках глии также фиксируют отложения жиров, холестерина и липидов. При электронной микроскопии в нейронах определяются концентрические пластинчатые тела, аналогичные по своей структуре включениям при Gm2-ганглиозидозах.

Дифференциальная диагностика, лечение и профилактика

Болезнь Ниманна – Пика типа C следует дифференцировать от других болезней накопления: Gm1- и Gm2-ганглиозидозов, мукополисахаридозов и болезни Гоше.

Очевидно, что при болезни Ниманна – Пика типа C наибольший эффект имело бы этиотропное лечение (генотерапия), однако оно пока не разработано.

Патогенетическая терапия

В связи с малой изученностью патогенеза заболевания патогенетические методы терапии болезни Ниманна – Пика типа C начали разрабатываться сравнительно недавно. Для успеха терапевтических вмешательств чрезвычайно важное значение имеет знание механизмов поражения нервной системы, в частности оценка количества жизнеспособных нейронов центральной нервной системы (ЦНС). Именно на этом основана таргетная терапия, применяющаяся при лечении наследственных нейродегенеративных заболеваний, одним из представителей которых является болезнь Ниманна – Пика типа C.

В клинических исследованиях изучалась эффективность использования гипохолестеринемических средств (снижающих внутриклеточный уровень холестерина) или ограничения приема холестерина. Несмотря на то что такая терапия вызывала снижение содержания холестерина в печени и плазме, улучшения неврологических проявлений отмечено не было . Предпринимались попытки трансплантации костного мозга или печени, что позволяло частично нормализовать накопление холестерина и сфингомиелина в тканях. Однако эти методы оказались неэффективны в лечении неврологических симптомов у пациентов с мутациями в гене NPС1 .

Поскольку болезнь Ниманна – Пика типа C, как правило, диагностируется поздно, у больных уже повреждена или погибла значительная часть нейронов ЦНС. В этом случае цель терапии – сохранить жизнеспособные нейроны, стабилизировать заболевание и снизить скорость прогрессирования патологического процесса. Тяжесть повреждения нервной системы у больных различна, поэтому выбор терапии должен быть индивидуальным .

Трудности в лечении болезни Ниманна – Пика типа C сохраняются до сих пор. В первую очередь это обусловлено малой изученностью патогенетических механизмов заболевания, поздней диагностикой и малочисленностью научных изысканий в этом направлении. Положение стало меняться после создания лекарственного средства нового поколения – миглустата (препарат Завеска®) и разработки нового направления в лечении лизосомных болезней – субстратредуцирующей терапии.

Установление молекулярно-генетической природы болезни Ниманна – Пика типа C, характера биохимических расстройств, идентификация мутантных генов и их хромосомной локализации дали возможность разработать новые подходы к лечению этого лизосомного заболевания, связанные с использованием средств, предупреждающих образование исходных продуктов (веществ), которые являются предшественниками накапливаемых субстратов. При болезни Ниманна – Пика типа C удалось уменьшить образование гликосфинголипидов как исходных продуктов накопления за счет подавления фермента гликозилцерамидсинтазы (первого фермента синтеза большинства гликолипидов) с помощью специфического лекарственного препарата – миглустата. Соответственно, снижение синтеза исходных биохимических продуктов обмена (гликосфинголипидов) приводит к уменьшению их накопления в органах и тканях организма. Субстратредуцирующую терапию можно назвать новым направлением патогенетического лечения, поскольку она направлена на прерывание начального патогенетического звена заболевания.

Миглустат (международное непатентованное название (МНН) – миглустат; торговое название – Завеска) разработан и внедрен для лечения больных с болезнью Ниманна – Пика типа C фирмой «Actelion” (Швейцария). По химической структуре миглустат – N-бутилдеоксиноджиримицин (NB-DNJ) и относится к иминосахарам. Важнейшим свойством миглустата, который является ингибитором синтеза гликозосфинголипидов, является его способность проникать через гематоэнцефалический барьер . Миглустат, наряду с ингибированием гликозилцерамидсинтазы, начального фермента образования гликосфинголипидов, также ингибирует сукрозу-изомальтазу и другие дисахаридазы в тонком кишечнике, что лежит в основе побочных эффектов миглустата со стороны желудочно-кишечного тракта. Под влиянием миглустата предупреждается накопление токсических метаболитов (ганглиозидов GM2 и GM3, лактозилцерамида и гликозилцерамида) и их нейротоксическое действие. Однако миглустат не ингибирует синтез сфингомиелина и галактозилцерамида (основного компонента миелина), как и не вызывает аккумуляции церамида .

Препарат Завеска® (миглустат) был одобрен Управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных препаратов США (Food and Drug Administration – FDA) как первое медикаментозное лекарственное средство для лечения болезни Ниманна – Пика типа C, затем препарат был зарегистрирован в Европе (январь 2009 г.). Для применения на территории Российской Федерации препарат Завеска® зарегистрирован в ноябре 2009 г. (регистрационный номер: ЛСР-008892/09). Препарат выпускается в форме капсул (в 1 капсуле 100 мг) для приема внутрь.

В США в 2008 г. миглустату был присвоен статус редкого (орфанного) лекарственного средства.

На сегодняшний день Завеска® – первый и единственный препарат, зарегистрированный для лечения болезни Ниманна – Пика типа C. Учитывая механизмы действия миглустата, он применяется также при болезни Гоше в качестве субстратредуцирующей терапии.

В связи с появлением лекарственного средства для патогенетического лечения болезни Ниманна – Пика типа C возникли две острые проблемы: 1) необходимость ранней диагностики заболевания, 2) назначение лечения в наиболее ранние сроки. Пока, к сожалению, разработанный препарат рекомендован для применения у детей с болезнью Ниманна – Пика типа C начиная с четырехлетнего возраста. Ясно, что положительное решение о применении миглустата у детей раннего возраста не только вопрос времени, но и ранней диагностики заболевания, а также набора необходимой когорты больных и проведения соответствующих клинических испытаний.

Показаниями к применению препарата Завеска® являются:

  • лечение прогрессирующих неврологических симптомов у взрослых и детей с болезнью Ниманна – Пика типа C, что может замедлять прогрессирование заболевания;
  • пероральная терапия болезни Гоше I типа легкого и среднетяжелого течения, в том числе при непереносимости или невозможности применения заместительной ферментной терапии у взрослых .

При болезни Ниманна – Пика типа C рекомендуемая доза препарата Завеска® для взрослых и детей старше 12 лет составляет 200 мг 3 раза в день, детям от 4 до 11 лет доза назначается исходя из площади поверхности тела (см. инструкцию к препарату, табл. 4).

Эффективность и безопасность миглустата (Завеска®) были продемонстрированы в ряде исследований. Оценка результатов многоцентровых исследований с участием 66 пациентов с болезнью Ниманна – Пика типа C показала, что у большинства больных после лечения миглустатом наблюдались стабилизация или улучшение состояния . При этом скорость снижения суммарного индекса по модифицированной шкале инвалидизации значительно уменьшилась, и у 75% больных эффект от проводимой терапии был оценен как «хороший». Важно подчеркнуть, что у больных с болезнью Ниманна – Пика типа C терапия миглустатом оказывает положительное влияние на неврологические нарушения. Кроме того, при использовании препарата Завеска® отмечается замедление прогрессирования заболевания. В исследовании M.C. Patterson и соавт. на фоне терапии препаратом Завеска® у большинства пациентов всех возрастных групп состояние либо улучшалось, либо стабилизировалось как минимум по 3 из 4 параметров (атаксия, дистония, дизартрия, дисфагия) .

Препарат характеризуется благоприятным профилем безопасности и хорошей переносимостью как у детей, так и у взрослых (табл. 5) . Как показано в исследовании M. Pineda и соавт., в котором среднее время использования препарата Завеска® у 67 больных составило 533 дня, у 45% больных отмечена минимум одна нежелательная реакция .

Существуют данные по эффективности лечения миглустатом у пациентов в возрасте от 7 месяцев до 44 лет (средний возраст 14,68 ± 10,84 года) при болезни Ниманна – Пика типа C1 и C2 . На фоне терапии препаратом Завеска® у пациентов с мутациями в гене NPC1 отмечено улучшение функции глотания (воды, пюре, пасты, бисквита) (по данным видеомониторирования с использованием видеофлюороскопии (videofluoroscopic swallowing study, VFSS) – у 85% больных; стабилизация – у 81%; улучшение по параметру «дистония» – у 80%, «дисметрия» – у 74%, «дизартрия» – у 63%; возрастание DQ с 45 до 65 ед. (через 24 месяца лечения миглустатом). Через 36 месяцев лечения миглустатом улучшение состояния или стабилизация симптомов наблюдались у 22 пациентов с мутациями в гене NPC2. Так, улучшение по параметру «спонтанные движения глаз в вертикальной плоскости» отмечено у 7 пациентов на фоне терапии Завеской и у 1 пациента, не получавшего миглустат; отсутствие изменения зарегистрировано у 8 и у 1 больного; ухудшение – у 2 и 3 соответственно. Улучшение со стороны глазодвигательной сферы отмечено и в исследовании M. Pineda и соавт.: после 12 месяцев использования препарата Завеска® показано улучшение или стабилизация проявления симптома «спонтанные вертикальные движения глаз» у пациентов 12 лет и старше .

По данным D. Bruschini и соавт., применение миглустата в течение 2 лет у 4 больных в возрасте 11 месяцев, 9, 10 и 12 лет (3 с мутацией в гене NPC1 и 1 с мутацией в гене NPC2) способствовало нормализации функции глотания у всех больных .

Симптоматическая терапия

Наряду с патогенетическим лечением большое значение при болезни Ниманна – Пика типа C имеет и симптоматическая терапия. Основные ее направления отображены в табл. 6. .

Симптоматические средства, хотя и обладают широкой вариабельностью своего действия, могут оказаться весьма полезными для улучшения состояния больных и повышения качества их жизни.

Особое внимание следует обращать на питание больных и систематически оценивать способность глотать пищу (существуют специальные шкалы оценки глотания – глотание жидкой пищи, полужидкой, густой и т.д.). При лечении рекомендуется диета с низким содержанием холестерина и применение препаратов, снижающих его уровень в сыворотке крови. При значительном нарушении функции глотания больным рекомендуется зондовое питание или накладывание гастростомы, что дает возможность обеспечить больных необходимым количеством питательных веществ, достаточным количеством жидкости и калоражем.

Для коррекции функции слюноотделения у больных может использоваться атропин в каплях в небольших дозах.

Дисфагия нередко осложняется вторичным поражением легких. В этих ситуациях могут назначаться антибиотики для профилактики пневмонии.

При развитии желудочно-кишечных расстройств, наиболее часто диареи, рекомендуются антидиарейные средства и специальная диета. Однако диарея может быть следствием применения миглустата. В этих случаях для устранения побочных эффектов на фоне терапии миглустатом и при развитии диарейного синдрома рекомендуется пересмотр диеты и уменьшение приема лактозосодержащих продуктов или прием других углеводов. Положительный эффект может оказать разделение по времени приема миглустата и пищевых продуктов. В ряде случаев возможно назначение антидиарейных препаратов типа лоперамида или отмена препарата Завеска® на короткое время.

Для решения возникающих вопросов могут потребоваться консультации соответствующих специалистов (гастроэнтеролога, невролога, психиатра и др.).

В целом повышение эффективности лечения пациентов с болезнью Ниманна – Пика типа C возможно при соблюдении ряда основополагающих принципов:

  • точная диагностика (учреждения, методы, региональные и федеральные регистры и др.);
  • квалифицированные врачебные заключения (консультант, региональный консилиум, федеральный консилиум и т.д.);
  • разработанные и утвержденные стандарты лечения (финансово-экономические расчеты, финансирование и др.);
  • разработанные и утвержденные клинические рекомендации (международные, федеральные и др.);
  • эффективное взаимодействие при оказании лечебной помощи (дети – взрослые, учреждения, врачи, утвержденная документация);
  • консультативная помощь в процессе лечения (учреждения, эксперты);
  • своевременное пополнение перечня жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов (включение в него лекарственных препаратов, орфанных препаратов и др.).

Прогноз заболевания значительно улучшается при применении миглустата (препарата Завеска®).

Профилактика

Профилактика базируется на данных медико-генетического консультирования. Медико-генетический риск для сибсов пробанда составляет 25%. Если установлен генотип пробанда, типы мутаций у носителей, возможна пренатальная диагностика болезни Ниманна – Пика типов C1 и C2. Диагноз может быть установлен на 10–12-й неделе беременности при молекулярно-генетическом исследовании биоптатов ворсин хориона. В ряде случаев определенную помощь может оказать исследование активности сфингомиелиназы в амниоцитах и биоптатах хориона с помощью биохимических методов, однако для проведения подобного анализа нужна культура клеток.

Болезнь Пика (Ниманна-Пика) является семейным заболеванием, передающимся по наследству. Патология проявляется избыточным накоплением жировой ткани во внутренних органах, включая и головной мозг. Болезнь Пика различается несколькими клиническими формами.

Причины и особенности заболевания

Болезнь Пика развивается в результате того, что определенные ферменты недостаточно активны, и это вызывает накопление продуктов обмена веществ, в данном случае жиров. В норме избыток жиров расщепляется и выводится из организма, чего не происходит у больных этим заболеванием.

Различают четыре формы этого заболевания – тип А, В, С, D. Каждая форма болезни Ниманна Пика провоцируется мутацией в определенном наборе хромосом. Дефект может наблюдаться в 11-ой, 14-ой или 18-ой хромосоме. Результатом такого отклонения от нормы становится нарушение расщепления сфингомиелина, в результате чего происходит нарушение обмена веществ и накопление жиров в тканях внутренних органов.

Способ наследования

Патология наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Таким образом, если один из родителей болен, ребенок унаследует патологию, независимо от пола.

Наиболее неблагоприятным считается случай, если оба родителя являются носителями патологического гена. В этом случае болезнь Пика у ребенка будет протекать тяжелее. Как правило, прогноз при этом неблагоприятный.

Типы заболевания

Симптоматика, характер развития и прогноз во многом зависят от типа заболевания. Различают четыре типа болезни Ниманна Пика:

  • классическая форма (тип А);
  • висцеральный тип (тип В);
  • ювенильная форма (тип С);
  • особая форма Новой Скотии (тип D).

Классическая форма характеризуется острым нейропатическим развитием. При болезни Ниманна Пика висцерального типа наблюдается хроническое течение, однако нервная система не вовлечена в патологический процесс. Ювенильная форма Болезни Пика тип С отличается подострым характером развития с вовлечением нервной системы. Тип D встречается только среди жителей Новой Скотии (Канада), поэтому во многих источниках его объединяют с ювенильной формой из-за схожести симптомов.

Симптомы патологии

Для каждой формы болезни Ниманна Пика характерны свои симптомы и особенности развития.

Классическая форма патологии считается наиболее неблагоприятной. Дети рождаются абсолютно здоровыми, однако патология быстро прогрессирует в течении первых недель жизни. Затем появляются следующие симптомы:

  • отсутствие аппетита;
  • постоянная тошнота до рвоты;
  • отставание в росте, стремительное снижение веса;
  • увеличение размеров печени;
  • увеличение объема селезенки;
  • пигментация кожи;
  • увеличение лимфоузлов;
  • помутнение роговицы глаза.

Живот пациента выглядит очень большим из-за увеличения размеров внутренних органов.

Следующим этапом развития болезни становится поражение центральной нервной системы, что проявляется нарушением развития, отсутствием речи, нарушениями слуха и зрения. Рефлекторная активность пациентов сильно повышена. Возможно развитие судорожных припадков, как при эпилепсии.

Эта форма патологии является наиболее тяжелой, летальный исход наступает в возрасте от одного года до пяти лет. Причиной смерти, как правило, становится истощение.

Второй тип заболевания (тип В) отличается благоприятным течением. При такой форме болезни Пика симптомы следующие:

  • увеличение размеров селезенки;
  • увеличение размеров печени;
  • нарушение свертываемости крови;
  • анемия;
  • нарушение пищеварения.

Увеличение размеров внутренних органов диагностируется на шестом году жизни ребенка. Увеличение печени приводит к нарушению кровообразования, результатом чего часто становится анемия. Внешние проявления выражаются в увеличении размеров живота, однако патология не так заметна, как при первом типе заболевания. Пациентов часто беспокоит тошнота и рвота, боли в желудке и запоры. Больные этой формой патологии часто простужаются.

В этом случае не наблюдается поражения нервной системы, что обуславливает долгий срок жизни пациентов.

Третий тип патологии (тип С) нередко проявляется в подростковом возрасте до 20 лет. Для этой формы характерны следующие признаки:

  • незначительно увеличение внутренних органов;
  • нарушение зрения;
  • пигментация кожи;
  • снижение мышечного тонуса;
  • спастические парезы;
  • нарушение вращения глазного яблока;
  • изменение походки;
  • тремор пальцев;
  • прогрессирование умственной отсталости;
  • нарушение функции глотания.

Со временем к симптомам присоединяется слабость мышц ног, из-за чего пациент не может ходить. Прогноз при болезни Пика тип С во многом зависит от симптомов, наблюдающихся у пациента. Летальный исход быстро наступает при наличии множества симптомов. Болезнь Пика типа Д имеет такие же симптомы, однако отличается процессом развития.

Лечение патологии

Вылечить патологию невозможно. Медикаментозное лечение направлено на ослабление симптомов. С этой целью применяют:

  • препараты против судорожных припадков;
  • антидепрессанты;
  • средства против диареи и для улучшения функции ЖКТ;
  • препараты против мышечных спазмов и дрожания мышц;
  • антибиотики и противопростудные лекарства.

Для замедления прогрессирования симптомов поражения нервной системы больным показан препарат Миглустат. Терапия этим лекарственным средством позволяет остановить прогрессирование болезни и продлить жизнь пациенту на долгие годы. Положительный эффект наблюдается только при длительном приеме лекарства, поэтому терапевтический курс длится не менее полугода.

Для поддержания функции пораженных органов назначается переливание крови. Для поддержки жизнедеятельности организма рекомендованы инъекции витаминных препаратов.

Синдром Пика-Ниманна является неизлечимым заболеванием, которое приводит к летальному исходу. Наиболее тяжелой формой патологии является первый тип, в этом случае летальный исход наступает в течении первых лет жизни.

В остальных случаях пациенты могут дожить до 30 лет. Прогноз при этом зависит от лечения и применяемых терапевтических методов. Развитие заболевания происходит стремительно. Пик развития патологии приходится на период поражения нервной системы. В это время наблюдается стремительный регресс психического развития пациента, потеря слуха, ухудшение зрения.

Профилактических мер при болезни Ниманна Пика не существует. Семьям, родственники которых больны этим синдромом, необходимо пройти обследование у генетика, перед планированием беременности.