Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз

РЕВМАТИЧЕСКИЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ ДЕТСКОГО ВОЗРАСТА

Современные подходы к диагностике

и лечению синдрома активации макрофагов у детей с ревматическими

заболеваниями

Костик М.М., Дубко М.Ф., Масалова В.В., Снегирева Л.С., Чикова И.А., Исупова Е.А., Калашникова О.В., Часнык В.Г.

ГБОУВПО «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет», Санкт-Петербург, Россия

194100, Санкт-Петербург, Литовская ул., 2

Синдром активации макрофагалов (САМ) — тяжелое, жизнеугрожаемое состояние, проявляющееся гемофагоцитозом, панцито-пенией, коагулопатией, нарушением функции печени и ЦНС. Заболевание относится к группе гистиоцитарных расстройств. Основными триггерными факторами САМ являются ревматические заболевания, особенно системная форма ювенильного идиопати-ческого артрита, инфекционные заболевания, иммунодефицит, лекарственные препараты. Описаны основные этапы патогенеза САМ, роль гиперцитокинемии. Представлена клиническая картина САМ и гемофагоцитарных лимфогистиоцитозов. Рассмотрена эволюция диагностических подходов при САМ и родственных состояниях, таких как наследственный и вторичный гемофаго-цитарный лимфогистиоцитоз. Показано значение разработки диагностических критериев САМ у пациентов с системной формой ювенильного идиопатического артрита. Изложены современные подходы к терапии САМ.

Ключевые слова: синдром активации макрофагов; семейный гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз; реактивный гемофагоци-тарный лимфогистиоцитоз; системная форма ювенильного идиопатического артрита; ферритин; интерлейкин 1. Контакты: Михаил Михайлович Костик; kost-mikhail@yandex.ru

Для ссылки: Костик ММ, Дубко МФ, Масалова ВВ и др. Современные подходы к диагностике и лечению синдрома активации макрофагов у детей с ревматическими заболеваниями. Современная ревматология. 2015;(1):55—59.

Синдром активации макрофагалов — САМ (macrophage activation syndrome — MAS) — тяжелое, жизнеугрожающее состояние, проявляющееся гемофагоцитозом, панцитопе-нией, коагулопатией, нарушением функции печени и ЦНС . Заболевание имеет несколько синонимов, использующихся в отечественной или иностранной литературе: «macrophage activation syndrome», «реактивный гемофаго-цитоз», «вторичный гистиоцитоз», «гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз». Основные клинические и лаборатор-

ные симптомы, сопровождающие САМ, наиболее подробно описаны A. Ravelli и соавт. и представлены в табл. 1.

Пример гемофагоцитоза макрофагами клеток костного мозга (КМ) представлен на рисунке.

САМ относится к группе гистиоцитарных синдромов, но имеет свои патогенетические механизмы, способы диагностики и подходы к терапии. Среди близких и родственных состояний выделяют семейный гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз (familial hemophagocytic lymphohystioci-

РЕВМАТИЧЕСКИЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ ДЕТСКОГО ВОЗРАСТА

Таблица 1. Основные клинические, лабораторные

и патоморфологические проявления САМ

Клинические проявления

Лабораторные проявления

Постоянная лихорадка

(неремиттирующая)

Гепатомегалия

Спленомегалия

Лимфаденопатия

Геморрагический синдром

Дисфункция ЦНС

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

Цитопения

Нарушение функции печени

Коагулопатия

Снижение СОЭ

Гипертриглицеридемия

Гипонатриемия

Гипоальбуминемия

Гиперферритинемия

Повышение уровня sCD25 и sCD163

Патогистологические проявления

Гемофагоцитоз макрофагами клеток КМ Повышенная экспрессия CD163 макрофагами КМ

tosis — FHLH), вторичный гемофагоцитарный лимфогисти-оцитоз (secondary hemophagocytic lymphohystiocitosis — SHLH) и непосредственно САМ . Несмотря на близость состояний, они имеют ряд различий в патогенезе и подходах к терапии :

• FHLH — наследственное заболевание с молекулярными дефектами, имеются критерии диагностики (HLH-1991, HLH-2004), разработаны терапевтические протоколы (HLH-1994, HLH-2004), часто требуется трансплантации костного мозга (ТКМ) в связи неэффективностью химиотерапии;

• SHLH — развивается на фоне инфекций, заболеваний, приема лекарственных средств. Для диагностики подходят упомянутые выше критерии (HLH-1991, HLH-2004), требуется лечение основного заболевания и иммуносупрессии (глюкокортикоиды — ГК, ингибиторы кальциневрина, внутривенное введение иммуноглобулинов);

* Собственное наблюдение.

• САМ — состояние, осложняющее течение системной формы ювенильно-го идиопатического артрита (СЮИА) и других ревматических заболеваний (системная красная волчанка, системные васкулиты, аутовоспалительные заболевания). Диагностические критерии, разработанные для FHLH и SHLH, не подходят из-за низкой чувствительности, так как не учитывают особенностей клинико-лабораторных проявлений ревматического заболевания. Как правило, не требуется ТКМ. Терапия в большей степени основана на применении высоких доз ГК и блокаде интерлейкина (ИЛ) 1 (анакинра).

Диагностические критерии HLH-2004 представлены в табл. 2 .

В литературе описано множество триггерных факторов, приводящих к развитию САМ, однако роль некоторых из них неоднозначна:

• иммунодефицитные состояния (синдром Грисцелли тип 2, синдром Чедиака—Хигаси и др.);

• лейкозы и лимфопролифератив-ные заболевания;

• ревматические заболевания: системный артрит, системная красная волчанка, болезнь Кавасаки, аутовос-палительные заболевания;

• лекарственные средства — нестер о идные пр отив о в ос палительные препараты (ибупрофен, индомета-цин, напроксен); D-пеницилламин, препараты золота, сульфасалазин, генно-инженерные иммунобиологи-

чес кие препараты (этанерцепт, инфликсимаб, ритукси-маб, блокаторы ИЛ1), иммуносупрессивные и цитостати-ческие препараты;

• аутологичная трансплантация стволовых клеток. Механизм развития САМ связан с неконтролируемой экспансией Т-лимфоцитов и макрофагов на фоне снижения цитотоксической функции NK-клеток и Т-лимфоцитов вследствие мутаций в генах, контролирующих цитолитиче-скую функцию. Цитотоксические клетки выделяют цитоли-тические гранулы, содержащие перфорин и гранзимы. Пер-форин образует межклеточный канал, по которому в таргет-ную клетку поступает гранзим В, активирующий процессы апоптоза. Мутации в белках MUNC 13-4, Syntaxin 11, Syntaxin-binding protein 2 (SBP2/MUNC 18-2), ответственных за транспортировку гранул к клеточной мембране, их перемещение в таргетную клетку, также приводят к снижению цитолитической функции (количество перфорина в норме) .

а

в

РЕВМАТИЧЕСКИЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ ДЕТСКОГО ВОЗРАСТА

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

Кроме того, в патогенезе САМ ведущая роль принадлежит цитокинам. Наиболее важной является избыточная продукция интерферона у, связанная с постоянной активацией TLR-9. Она возникает при наличии мутации в гене IFR5 (interferon regulatory factor 5) и описана у пациентов с СЮИА, у которых развился САМ. Показано, что постоянная активация TLR-9 вместе с блокадой рецептора ИЛ10 (ИЛ10р) приводит к фульминантному САМ. Полиморфизм гена ИЛ10р, вызывающий снижение продукции ИЛ10, что может быть причиной САМ, наблюдаеся при СЮИА. В противоположность этому более высокая продукция ИЛ10 может способствовать развитию скрытого/хронического маломанифестного САМ. В ряде исследований показана роль и других цитокинов: ИЛ1, 4, 6, 12, 16, 18, фактора некроза опухоли (ФНО) a, sCD25, sCD163, s100 .

Диагностика САМ — сложная задача, так как это неспецифический синдром, осложняющий и видоизменяющий клинико-лабораторные характеристики основного заболевания. САМ напоминает сепсис, генерализованное течение инфекции. Очень сложной является диагностика ранних стадий САМ. Ранняя диагностика позволяет своевременно начать адекватное лечение, что существенно влияет на объем и исходы терапии . До недавнего времени практически не существовало критериев, позволяющих в ранние сроки диагностировать САМ у пациентов с СЮИА . Несмотря на родство HLH и САМ, часто применяемые в клинической практике диагностические критерии HLH, разработанные для наследственных форм HLH, не подходят для диагностики САМ у пациентов с СЮИА . Выраженное воспаление, нейтрофильный гиперлейкоцитоз, тромбоцитоз, гиперфибириногенемия, типичные для СЮИА, требует более высоких отрезных (cut-off) значений указанных параметров для диагностики САМ у пациентов с СЮ-ИА. Ключевой симптом практически всех критериев — лихорадка, которая одинаково часто встречается при СЮИА независимо от наличия САМ. Однако при развитии САМ характер лихорадки меняется, и она превращается из ремиттирующей в постоянную . Даже критерии, разработанные группой A. Ravelli в 2005 г., хотя и были ориентированы на пациентов с СЮИА, не являлись ранними, так как преимущественно основывались на клинических, а не на лабораторных изменениях. Эти диагностические критерии представлены в табл. 3.

Однако представленные критерии имеют ряд ограничений, о которых не стоит забывать. Критерии относятся только к пациентам с СЮИА, а диагностические значения лабораторных параметров были рассчитаны лишь для конкретной выборки. Также следует обращать внимание на комментарии авторов к предварительным критериям. Кроме того, в нескольких исследованиях было показано, что клинические симптомы не являются ран-

Таблица 2. Диагностические критерии HLH-2004

Таблица 3.

• Молекулярное подтверждение HLH либо

• Диагностические критерии HLH (>5 из 8):

(a) лихорадка;

(b) спленомегалия;

(c) цитопения, вовлекающая >2 ростка периферической крови:

— гемоглобин <90 г/л (до 4 нед <100 г/л)

— нейтрофилы <1,0 • 109/л

— тромбоциты <100 • 109/л;

(d) гипертриглицеридемия и/или гипофибриногенемия (ТГ натощак >3,0 ммоль/л, фибриноген <1,5 г/л);

(e) гемофагоцитоз в костном мозге, селезенке, лимфатических узлах, ЦСЖ. Исключение онкологических заболеваний;

(f) снижение или отсутствие активности NK-клеток;

(g) повышение уровня ферритина <500 мг/мл;

(h) повышение уровня CD25 (растворимый ИЛ2р) >2400 U/L

Примечание. ЦСЖ — цереброспинальная жидкость; ИЛ2р — рецептор ИЛ2; NK-клетки — натуральные киллеры.

ними, тогда как лабораторные критерии более чувствительны и специфичны .

Перечисленные диагностические трудности побудили нас к разработке критериев ранней диагностики САМ у пациентов с СЮИА . За основу были взяты только лабораторные критерии как наиболее чувствительные и специфичные. Эти диагностические критерии представлены в табл. 4.

В 2014 г. в Генуе (Италия) состоялась MAS consensus Conference, на которой были подведены итоги 5-летней работы большого числа международных центров и экспертов. Результатом этой работы явилось создание финальных критериев САМ у пациентов с СЮИА . Данные критерии представлены в табл. 5.

Предварительные диагностические критерии САМ у пациентов с СЮИА

Лабораторные критерии

Клинические критерии

1. Снижение уровня тромбоцитов <262- 109/л

2. Повышение уровня АСТ >59 Ед/л

3. Снижение уровня лейкоцитов <4,0-109/л

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

4. Гипофибриногенемия <2,5 г/л

1. Дисфункция ЦНС

(дезориентация, раздражительность, летаргия, головная боль, судороги, кома)

2. Геморрагический синдром (повышенная кровоточивость, пурпура, кровотечение из слизистых оболочек)

3. Гепатомегалия

(>3 см из подреберья)

Гистопатологические критерии

Доказательство гемофагоцитоза макрофагами в аспирате КМ

Диагностическое правило: для диагностики САМ требуется не менее 2 лабораторных или >2—3 клинических и/или лабораторных критериев. Исследование КМ (гемофагоцитоз) рекомендовано только в сомнительных случаях.

Комментарии. 1. Клинические критерии, возможно, более полезны как классификационные, чем как диагностические критерии, поскольку чаще встречаются в поздних стадиях САМ и могут иметь весьма ограниченное значение для ранней диагностики и при подозрении на начинающийся САМ.

2. Другие клинические симптомы, встречающиеся при СЮИА-ассоциированном САМ и не указанные в качестве критериев: постоянная (неремиттирующая) лихорадка, спленомегалия, генерализованная лимфаденопатия, парадоксальное (ложное) улучшение суставного синдрома.

3. Другие лабораторные симптомы, встречающиеся при СЮИА-ассоциированном САМ и не указанные в качестве критериев: анемия, снижение СОЭ, повышение уровня АЛТ, повышение уровня билирубина, наличие продуктов деградации фибрина, повышение уровня ЛДГ, гипертриглицеридемия, гипонатриемия, гипоальбуминемия, гиперферритинемия.

Примечание. Здесь и в табл. 4, 5: АСТ — аспартатаминотрансфераза; ЛДГ — лактатдегид-рогеназа; АЛТ — аланинаминотрансфераза.

РЕВМАТИЧЕСКИЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ ДЕТСКОГО ВОЗРАСТА

Таблица 4. Предварительные лабораторные критерии ранней диагностики САМ у пациентов с СЮИА

1. Уменьшение числа тромбоцитов <211’10’/л

2. Уменьшение числа лейкоцитов <9,9*10’/л

3. Повышение уровня АСТ >59,7 Ед/л

4. Повышение уровня ЛДГ >882 Ед/л

5. Снижение уровня альбумина <29 г/л

6. Повышение уровня ферритина >400 нг/л

7. Гипофибриногенемия <1,8 г/л

8. Наличие протеинурии <1,0 г/24 ч

Наличие >3 критериев позволяет диагностировать ранний САМ со 100% специфичностью и чувствительностью (диагностическое ОШ 2997,0; 95% ДИ 57,2—156962,8)

Таблица 5. Финальные критерии САМ у пациентов с СЮИА

Лихорадка и гиперферритинемия >684 нг/л в сочетании как минимум с 2/4 критериями:

1. Снижение уровня тромбоцитов <181*10’/л

2. Повышение уровня АСТ >50 Ед/л

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

3. Повышение уровня триглицеридов >160 мг/дл (>1,75 ммоль/л)

4. Снижение уровня фибриногена <360 мг/мл (3,6 г/л)

Таблица 6. Рекомендации ACR-2013 по лечению пациентов с СЮИА с симптомами САМ

Стартовая терапия

Анакинра С

Ингибиторы кальциневрина С

ГК перорально, внутривенно С

Монотерапия ГК >2 нед неприемлема D

Неприемлемая/неопределенная терапия: D

абатацепт, канакинумаб, внутривенный иммуноглобулин, метотрексат, лефлуномид, рилонацепт, ритуксимаб, блокато-ры ФНОа, тоцилизумаб

Диагностически наиболее значимыми оказались изменение числа тромбоцитов, уровня ферритина и АСТ. Если посмотреть на все диагностические критерии, то наиболее часто упоминаемым лабораторным маркером САМ является ферритин — основный внутриклеточный белок, ответственный за аккумуляцию железа в клетке. При САМ его уровень повышается и служит маркером системной воспалительной реакции. В норме в сыворотке ферритин на 60—80% представлен гликозилированной фракцией. Внутриклеточный ферритин — негликозилированный. Для САМ типично снижение доли гликозилированного ферри-тина <20%, так как при разрушении клеток высвобождается большое количество негликозилированной фракции, изменяя соотношение между фракциями в сторону пос-

ледней. В разных исследованиях по-разному интерпретировалось пороговое значение ферритина, используемое в качестве диагностического — от 400 до 10 000 нг/л.

Трудности диагностики САМ связаны с его неизвестной частотой, наличием субклинических форм, пролонгированных (хронических) форм, схожестью клинических проявлений с сепсисом, а также нередкой ассоциацией с сепсисом. Диагностические критерии HLH подходят для FHLH и SHLH, но не для САМ, данные критерии хорошо описывают развернутую стадию САМ.

Терапия САМ основана на подавлении гиперцитокинемии и коррекции осложнений, вызванных системной воспалительной реакцией. Высокие дозы ГК в режиме пульс-терапии (ме-тилпреднизолон до 30 мг/кг) с последующим применением пероральных ГК (преднизолон из расчета 1—2 мг/кг) оказывают купирующий эффект у 30— 50% пациентов, как правило, с нетяжелыми проявлениями САМ. При недостаточной эффективности к терапии добавляют ингибиторы кальциневрина (циклоспорин А в дозе 4—5 мг/кг в сутки), внутривенный иммуноглобулин (1 г/кг), а также блокаторы ИЛ1 (ана-кинра). При отсутствии эффекта обсуждается применение химиотерапевти-ческого протокола HLH-2004, а при его неэффективности решается вопрос о проведении процедуры ТКМ. Важной составной частью лечения САМ является сопроводительная терапия, включающая применение антибиотиков широкого спектра действия, противогрибковых и противовирусных препаратов, заместительной терапии свежезамороженной плазмой, альбумином, использование гемотрансфузий, тромбоконцентрата, искусственной вентиляции легких, противосудорожных средств.

Попытка унификации терапевтических подходов нашла отражение в рекомендациях Американской коллегии ревматологов-2013 (ACR-2013) по лечению СЮИА (табл. 6) . Однако данные рекомендации не затрагивают случаи терапии тяжелых пациентов, которым требуется проведение интенсивной терапии, также, по мнению авторов, варианты терапии не являются однозначными, возможна комбинированная терапия.

Уровень доказательности

2. Ravelli A, Grom AA, Behrens EM, Cron RQ. Macrophage activation syndrome as part of

ЛИТЕРАТУРА

Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2009:127-31. doi: 10.1182/asheducation-2009.1.127.

4. Favara BE, Feller AC, Pauli M, et al. Contemporary classification of histiocytic disorders. The WHO Committee on

РЕВМАТИЧЕСКИЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ ДЕТСКОГО ВОЗРАСТА

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

(FHL3). Cell. 2003 Nov 14;115(4):461-73.

22. Bleesing J, Prada A, Siegel DM, et al.

J Pediatr. 2005 May;146(5):598-604.

Исследование не имело спонсорской поддержки. Авторы несут полную ответственность за предоставление окончательной версии рукописи в печать. Все авторы принимали участие в разработке концепции статьи и написании рукописи. Окончательная версия рукописи была одобрена всеми авторами.

Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз (семейный гемофагоцитарный ретикулез) — это заболевание крови, при котором иммунная система производит избыточное количество иммунных клеток (лимфоцитов), называемых Т-клетками, природных клеток-киллеров, В-лимфоцитов и макрофагов (гистиоцитов). Кроме того, в крови увеличивается количество белков иммунной системы, называемых цитокинами. Такая сверхповышенная активность вызывает лихорадку и повреждает печень и селезенку, поскольку происходит быстрое и неконтролируемое увеличение этих органов.

  • Что такое семейный гемофагоцитарный ретикулез, признаки расстройства. Первичный и вторичный гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз
  • Причины гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза
  • Симптомы гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза
  • Методы лечения гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза
  • Гистиоцитозы из мононуклеарных фагоцитов, отличных от клеток Лангерганса

Что такое семейный гемофагоцитарный ретикулез, признаки расстройства. Первичный и вторичный гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз

В ходе развития семейного гемофагоцитарного ретикулеза разрушаются кровеносно-продуцирующие клетки костного мозга. Этот процесс называется гемофагоцитоз. В результате этого процесса больные имеют крайне низкие показатели эритроцитов в крови — анемию, а также пониженное количество клеток крови, принимающих участие в процессе свертывания — тромбоцитов. Снижение количества тромбоцитов может привести к аномальным кровотечениям и появлениям кровоподтеков, синяков, сосудистых звездочек.

Данное заболевание передается по наследству. У новорожденных с данным расстройством проявляются характерные внешние признаки лимфогистиоцитоза, например, задержка срастания костей черепа, раздражительность, ригидность затылочных мышц, нарушение мышечного тонуса, паралич, слепота и даже судороги и кома.

В дополнение к неврологическим проблемам семейный гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз может вызвать аномалии развития сердца, почек и других органов и тканей. Все больные с этим заболеванием также имеют повышенный риск развития рака кроветворных клеток (лейкемии и лимфомы).

Первичный гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз является гетерогенным наследственным заболеванием, передающимся по аутосомно-рецессивному признаку.

Вторичная форма заболевания происходит после сильной иммунологической активации, например, во время поражения организма системной инфекцией, иммунодефицитом или злокачественной опухолью. Обе формы характеризуются подавлением активации Т-лимфоцитов и макрофагов, и неизменно приводят к клиническим и гематологическим нарушениям и смерти при отсутствии лечения.

Заболевание было открыто более 60 лет назад шотландскими педиатрами Джеймсом Фаркухаром и Альбертом Клоре, которые окончили Эдинбургский университет. Специалисты отметили семейное повторение расстройства, поражавшего и мальчиков, и девочек примерно в одном и том же возрасте — 2 месяца. Общими симптомами была высокая температура, цитопения, гепатоспленомегалия и, несмотря на лечение антибиотиками, быстрый летальный исход.

Признаки и симптомы гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза, как правило, становятся очевидными еще в младенчестве, хотя иногда они появляются на более позднем этапе жизни. Появляются они обычно при избыточном ответе иммунной системы на инфекцию, но могут возникать и спонтанно. Примерно у 65% больных наблюдаются видимые поражения кожи, например, эритродермия, пурпура, макулы и папулы по всему телу, жидкие выделения из мелкой сыпи и папул.

Без лечения большинство детей с гемофагоцитарным лимфогистиоцитозом живут всего несколько месяцев.

Причины гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза

Основными причинами развития гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза являются:

  • вирус Эпштейна-Барр;
  • лихорадка Денге;
  • болезнь Цуцугамуши (речная лихорадка, кустарниковый тиф).

Примечательно, что данные причины характерны для вторичного лимфогистиоцитоза. Другие причины вторичного лимфогистиоцитоза это:

  • иммунные расстройства (например, лейкемия, лимфома, саркоидоз, прогрессирующий системный склероз, синдром Шегрена, болезнь Кавасаки);
  • инфекция в донорской печени и почках;

Первичный лимфогистиоцитоз является наследственным заболеванием и развивается в основном у детей младше 18 месяцев. В крови накапливается большое количество цитокинов и активированных Т-клеток и макрофагов. Клетки костного мозга атакуют мозг и/или селезенку, лейкоциты и тромбоциты. Заболевание диагностируется, когда у ребенка обнаруживается мутация в одном из HLH-ассоциированных генов.

В обеих формах заболевания клинические появления и результаты анализов схожи.

Симптомы гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза

Для постановки диагноза «гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз» необходимо зафиксировать у больного следующие симптомы:

  • лихорадка, длящаяся более семи дней, температура выше 38,5°C;
  • спленомегалия — увеличение селезенки более чем на 3 см вверх от края реберной дуги;
  • цитопения — показатель лейкоцитов ниже диапазона нормы, а именно:
  • абсолютные нейтрофилы менее 1000/мкл;
  • тромбоциты менее 100 000/мкл;
  • гемоглобин менее 9,0 г/дл.
  • гипофибриногенемия или гипертриглицеридемия:
  • фибриноген менее 1,5 г/л или больше, чем 3 стандартных отклонения от возрастной нормы;
  • триглицериды натощак более 2 ммоль/л.
  • гемофагоцитоз (ставится с обязательным образцом ткани селезенки, лимфатического узла, костного мозга для исключения злокачественного заболевания);
  • сыпь (чешуйчатые поражения, высыпания на волосистой части головы, за ушами);
  • опухоль десен, которая может привести к потере зуба;
  • проблемы кормления (особенно у младенцев);
  • боли в животе, рвота, диарея;
  • потеря веса.

Могут присутствовать респираторные симптомы: кашель, одышка. У взрослых больных налицо изменение психических функций, увеличение лимфатических узлов, отказ печени.

Методы лечения гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза

Быстрая диагностика и раннее лечение важны для повышения вероятности выживания. Такое редкое заболевание, как лимфогистиоцитоз, нуждается в стационарном лечении, особенно в случае заболевания новорожденных и детей младше полутора лет.

Американская ассоциация гистиоцитоза рекомендует следующие методы лечения:

  • противогрибковая профилактика (дексаметазон, сульфаметоксазол, триметоприм);
  • внутривенный иммуноглобулин (активирует макрофаги).

Пациенты с лимфогистиоцитозом могут быть разделены на группы высокого риска и низкого риска. Группы высокого риска могут получать препарат этопозид по специальной схеме приема. Группа низкого риска проходит лечение при помощи следующих препаратов: циклоспорин, кортикостероиды.

Пациенты с гемофагоцитарным лимфогистиоцитозом могут подвергаться повышенному риску развития синдрома обратимой задней энцефалопатии.

Хирургическое лечение

Основным видом хирургического лечения является ТКМ (трансплантация гемопоэтических стволовых клеток). Она выполняется, когда находится подходящий донор, и состояние пациента в целом стабильное. Если больной страдает от неконтролируемого гиперспленизма, проводится спленэктомия — удаление селезенки.

Гистиоцитозы из мононуклеарных фагоцитов, отличных от клеток Лангерганса

Этот подвид заболевания относится к группе гистиоцитозов, условно разделяющихся на:

  • гистиоцитоз с участием кожных дендритных клеток;
  • гистиоцитоз с участием всех типов клеток, кроме клеток Лангерганса и дендритов.

Подгруппы определяются, исходя из внешних различий и особых окрашиваний ткани под микроскопом.

Как и другие формы гистиоцитоза, форма заболевания, происходящая из мононуклеарных фагоцитов, отличных от клеток Лангерганса, вызывает такие симптомы, как появление на коже красно-коричневых пятен, сыпи на голове и за ушами, повреждение внутренних органов — печени, почек, легких.

Лечение проводят при помощи кортикостероидов, антибактериальных препаратов, нитразина и ультрафиолетового облучения (ПУВА-терапии).

Соавтор, рецензент врач — терапевт Стародубцов В.А..
Если вы врач или психолог и знаете, что улучшить, дополнить, исправить в этой статье, прочтите это.

ГФС (синоним гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз) является нарушением иммунной регуляции, вызванным провоспалительными цитокинами, при сопутствующей патологии иммунных клеток (NK и цитотоксических лимфоцитов Т), обусловленной генетически (врождённая форма, наблюдается главным образом у детей, в более лёгких формах также у взрослых) или приобретённой (поражение этих клеток, вызванное тяжёлой инфекцией , аутоиммунным заболеванием или злокачественным новообразованием ). Редко субстратом ГФС являются врожденные иммунодефициты. Идиопатические случаи составляют 6–18 %. Выделяемые в механизме замкнутого круга во всё большем и большем количестве провоспалительные цитокины вызывают патологически усиленную общесистемную воспалительную реакцию, что ведёт к повреждению всех органов.

Разновидностью ГФС является синдром активации макрофагов (САМ) →разд. 16.3, который отличается от типичного ГФС высокой концентрацией СРБ в плазме. Наблюдается чаще всего в течении болезни Стилла, системной красной волчанки, а также после пересадки костного мозга.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА И ЕСТЕСТВЕННОЕ ТЕЧЕНИЕ

Постоянная лихорадка, увеличение печени и селезёнки; можно также обнаружить симптомы геморрагического диатеза (не всегда), бледность и/или желтушность кожных покровов, иногда отёки, эритематозная, папулёзная или уртикарная сыпь (бывает кровоточащая), экссудаты в полостях тела и нарушения сознания. Без лечения летальность составляет 100 %. наверх

ДИАГНОСТИКА наверх

Дополнительные методы исследования

1. Лабораторные исследования:

1) общий анализ периферической крови с мазком — панцитопения (в т. ч. обычно лимфопения);

2) биохимические исследования →Диагностические критерии;

3) могут появляться нарушения гемостаза, соответствующие синдрому ДВС →разд. 15.21.

2. Морфологические исследования: в костном мозге, селезёнке, лимфоузлах, иногда в других органах или в спинномозговой жидкости (СМЖ; в случае поражения ЦНС) можно обнаружить гемофагоцитоз макрофагов, в цитоплазме которых видны поглощённые эритроциты, иногда также другие клетки (напр. лейкоциты, тромбоциты) или их фрагменты.

3. Другие исследования: с целью проведения дифференциальной диагностики →см. ниже.

Диагностические критерии

Молекулярный диагноз (обнаружение соответствующей мутации) или соответствие ≥5 из 8 критериев:

1) лихорадка ≥38,5 °C;

2) увеличение селезёнки;

4) гипертриглицеридемия (натощак ≥3 ммоль/л ) и/или гипофибриногенемия (<1,5 г/л);

5) гиперферритинемия ≥500 мкг/л; наиболее характерный симптом, достигает значения 70 000 мкг/л и выше; низкие значения ферритина исключают диагноз HLH);

6) гемофагоциты в костном мозге, СМЖ или лимфоузлах;

7) пониженная активность NK-клеток или её отсутствие;

8) содержание sCD25 (альфа-цепь рецептора интерлейкина-2) ≥2400 МЕ/мл. Если концентрация ферритина составляет >2000 нг/мл, для постановки диагноза достаточным является наличие 4 критериев.

Калькулятор, вычисляющий вероятность диагноза, приобретенного HLH на основе клинических данных отдельного пациента (HScore) →http://saintantoine.aphp.fr/score/.

Дифференциальная диагностика

С целью дифференциации причин отдельных отклонений, составляющих диагностические критерии, следует провести:

1) лабораторные исследования — число ретикулоцитов, СОЭ, биохимические исследования (ЛДГ, аминотрансферазы, билирубин, креатинин, мочевина, СРБ), исследования системы свёртывания, электрофорез белков сыворотки, иммуноглобулины, реакция Кумбса;

2) вирусологические исследования, в т. ч. на ВЭБ, в том числе иммуногистохимическое исследование тканевого материала на наличие LMP1;

3) неврологическое обследование, в случае симптомов со стороны ЦНС исследование СМЖ с оценкой мазка;

4) УЗИ и/или КТ селезёнки и печени, возможно КТ или МРТ головы;

5) аспирационная биопсия и трепанобиопсия костного мозга;

6) другие исследования, исходя из непосредственно определяемых показаний, в т. ч. поиски лимфомы (гистологическое исследование увеличенного лимфоузла).

Самым важным состоянием для дифференциальной диагностики с HLH (также может сопутствовать) является сепсис →разд. 18.8.

Другие причины повышенного уровня ферритина (→разд. 27.1), включая болезнь Стилла, которая часто вызывает HLH.

ЛЕЧЕНИЕ

Проводится в гематологическом центре. наверх

1. Этиотропное лечение: протокол HLH-2004 (этопозид, дексаметазон, циклоспорин); в течение 8 нед.; в случае поражения ЦНС → метотрексат интратекально. В случае резистентности к этому лечению можно применить протоколы химиотерапии, используемые при лечении лимфом, и алемтузумаб, а также моноклональные антитела анти-IL-6, в последующем алло-ТГСК. В случае больных, у которых ГФС развился на фоне лимфомы или другого новообразования, вместо протокола HLH-2004 примените стандартный протокол лечения данного новообразования. Если ГФС является вторичным к инфекции ВЭБ → рассмотрите применение ритуксимаба. В случае рецидива → повторите вышеуказанную схему, в последующем — алло-ТГСК. Лечение САМ →разд. 16.3.

2. Симптоматическое лечение: плазмаферез, переливание ВВИГ и компонентов крови, изоляция в абактериальных условиях, применение противобактериальных, противогрибковых и противовирусных лекарств, жаропонижающие лекарства.