Синдром гурлера

Суть болезни

Синдром Гурлер (мукополисахаридоз типа I, МПС-I, неправ. назв. – синдром Гурлера) – тяжелое наследственное заболевание обмена веществ.

Синдром Гурлер относится к классу болезней, называемых болезнями накопления. При таких заболеваниях в результате генетического дефекта нарушен синтез какого-либо фермента, необходимого для нормального обмена веществ. В организме накапливаются продукты обмена, которые в норме должны разрушаться этим ферментом. Их избыток вызывает поражение одной или многих систем органов, которое со временем углубляется.

В случае синдрома Гурлер речь идет о дефиците альфа-L-идуронидазы – фермента, необходимого для расщепления особых веществ соединительной ткани – мукополисахаридов. В клетках откладывается их избыток, что постепенно приводит к повреждению различных органов, включая головной мозг, дыхательную систему, глаза, сердце, печень, селезенку, кости, суставы. Чем дольше происходит накопление этих веществ, тем тяжелее состояние больного, и без лечения к возрасту 10-12 лет наступает смерть.

Синдром Гурлер вызван дефектом гена альфа-L-идуронидазы. Существуют и другие мутации того же гена, при которых уровень фермента понижен не настолько сильно. Поэтому выделяют различные варианты мукополисахаридоза типа I. Наиболее тяжелый вариант – синдром Гурлер, наименее тяжелые случаи объединяют под названием синдрома Шейе, а при заболевании промежуточной тяжести говорят о синдроме Гурлер-Шейе. В нашем словаре речь в основном идет именно о синдроме Гурлер, так как этот вариант встречается чаще и протекает тяжелее.

В группу мукополисахаридозов входят и другие болезни. Они различаются по характеру генетического дефекта, клиническим проявлениям и возможностям лечения.

Частота встречаемости, факторы риска

Синдром Гурлер – редкое заболевание, встречающееся с частотой приблизительно 1 случай на 100 тысяч живых новорожденных.

Мукополисахаридоз типа I наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Это означает, что больной ребенок может родиться только в случае, если оба родителя являются носителями болезни, имея по одной копии нормального гена и по одной копии «дефектного» гена (такие носители клинически здоровы). Тогда с вероятностью 25% ребенок получит от обоих родителей именно «дефектный» ген, и в этом случае возникает болезнь. Мальчики и девочки болеют одинаково часто.

Если в семье уже были случае рождения детей с синдромом Гурлер, то перед рождением всех последующих детей рекомендуется консультация генетика.

Признаки и симптомы

Дети с синдромом Гурлер при рождении обычно имеют нормальный вес и рост, могут казаться здоровыми и в первые месяцы жизни развиваются нормально. Но уже в возрасте до года, как правило, проявляются первые специфические признаки заболевания. Из-за воздействия болезни на дыхательные пути возникают частые респираторные инфекции. Дети начинают приобретать внешний вид, характерный для синдрома Гурлер: увеличенная голова необычной формы, грубые черты лица, большие лобные бугры, запавшая переносица, широкий кончик носа, толстые губы, приоткрытый рот, увеличенный язык, короткая шея, низкий рост. Пальцы короткие и плохо гнутся, ограничена подвижность также и в других суставах, из-за чего дети начинают ходить позже сверстников и на полусогнутых ногах. Часто у больных диагностируют дисплазию тазобедренных суставов. Грудная клетка деформирована. Живот увеличен из-за большого размера печени и селезенки. Возникают изменения глаз (включая помутнение роговицы), ухудшаются зрение и слух. Со стороны сердечно-сосудистой системы обычны пороки сердечных клапанов.

Характерная черта больных с синдромом Гурлер – отставание в интеллектуальном развитии. Сначала это развитие происходит по возрасту, но уже к 1-1.5 годам замедляется, а к 2-4 годам постепенно прекращается. Затем возникает регресс, то есть утрата уже приобретенных навыков.

Обычно можно довольно рано заподозрить синдром Гурлер по совокупности симптомов и внешних признаков, развивающихся у больного.

Для подтверждения диагноза производится определение уровня альфа-L-идуронидазы в клетках крови (энзимодиагностика) и биохимический анализ мочи. При синдроме Гурлер уровень фермента резко снижен, а в моче обнаруживается существенно повышенное количество мукополисахаридов. Возможен и генетический анализ; при этом не только подтверждается наличие заболевания, но и определяется конкретный генетический дефект.

Применяются также дополнительные обследования: рентгенографическое исследование скелета (при котором обнаруживаются характерные изменения костей), эхокардиография (для обнаружения изменений в сердце), микроскопическое исследование клеток для обнаружения «отложений» мукополисахаридов и т.п.

Семьям, где уже были случаи рождения детей с синдромом Гурлер, может быть предложена пренатальная диагностика при последующих беременностях.

Еще несколько десятков лет назад считалось, что при синдроме Гурлер неизбежна полная инвалидизация и смерть в возрасте до 10 лет. Однако сейчас признано, что аллогенная трансплантация костного мозга или пуповинной крови от здорового совместимого донора дает шанс на значительное продление и улучшение качества жизни. Дело в том, что при такой трансплантации все виды клеток крови больного заменяются потомками введенных донорских клеток. А донорские клетки, в отличие от собственных клеток больного, не содержат генетического дефекта и способны синтезировать нужный фермент. Когда синтез фермента налаживается, накопление вредных продуктов обмена прекращается.

Очень важно произвести трансплантацию до развития заметных неврологических нарушений. Ведь эта процедура позволяет лишь остановить дальнейшее прогрессирование болезни, но не «отменить» тот вред, который уже был нанесен. Поэтому с точки зрения последующего развития ребенка очень желательно, чтобы трансплантация была проведена до двух-трех лет. К тому же трансплантация сопряжена с возможностью жизнеугрожающих осложнений, и больные с уже развившимися тяжелыми повреждениями внутренних органов имеют меньше шансов. Как и в случае аллогенных трансплантаций по поводу других заболеваний, опасность представляют возможность отторжения трансплантата, реакция «трансплантат против хозяина» и т.д.

В случае успеха трансплантация предотвращает развитие тяжелой сердечно-легочной недостаточности, увеличивает продолжительность и качество жизни больных. Неврологические нарушения перестают прогрессировать, интеллектуальная функция стабилизируется или улучшается. Однако даже после трансплантации часто требуется дополнительная коррекция проблем, касающихся прежде всего костно-мышечной системы (у больных сохраняются костные и суставные деформации) и патологий зрения.

Для больных синдромом Гурлер разработана также заместительная терапия. Препарат альдуразим замещает недостающий фермент и улучшает состояние различных органов, включая дыхательную систему, кости и суставы. Однако внутривенное введение альдуразима не останавливает поражения центральной нервной системы, так как этот препарат не проникает в мозг из крови (в организме существует гематоэнцефалический барьер, мешающий такому проникновению). Альдуразим может применяться как в случаях, при которых трансплантация не рекомендована или невозможна, так и перед трансплантацией для улучшения состояния больного и замедления развития болезни. Разрабатываются и другие, пока экспериментальные, возможности лечения.

Если трансплантация и заместительная терапия по каким-либо причинам невозможны, то остается только паллиативная терапия.

Прогноз

Без лечения у больных синдромом Гурлер наблюдается прогрессирующая физическая и психическая деградация и, как правило, гибель в возрасте до 10 лет. При синдроме Гурлер-Шейе симптомы болезни начинают проявляться позже и в менее тяжелой форме, а продолжительность жизни может превышать 20 лет. При синдроме Шейе больные доживают до зрелого возраста, у них может быть нормальный интеллект, но все же есть проблемы со здоровьем – такие как тугоподвижность суставов, нарушения зрения и слуха, пороки сердца.

Надежды семей, где есть больные синдромом Гурлер, связаны с аллогенной трансплантацией костного мозга или пуповинной крови. Если провести трансплантацию вовремя, то в большинстве случаев она заканчивается успешно. В разных странах известны примеры больных, которые через 10 и более лет после трансплантации ведут достаточно полноценную жизнь, включая самообслуживание в быту, обучение и общение со сверстниками.

Мукополисахаридоз (МСП) представляет собой группу редких заболеваний, которые встречаются у 1,5 тысячи людей по всему земному шару. Это генетическая патология, развивающаяся из-за нарушения выработки внутренними системами необходимых для нормального развития ферментов. Характеризуется выраженной неврологической и физической симптоматикой. Так как недуг врожденный, он практически не поддается лечению и существенно сокращает продолжительность жизни.

Особенности заболевания

Мукополисахаридоз 1 типа представляет собой целый ряд генетических отклонений, который появился из-за нарушения обмена веществ, а именно гликозаминогликанов. Поражение касается скелета, тормозит нормальное развитие, затрагивает интеллектуальную сферу.

У больных наблюдается следующие проблемы:

  • Выраженное деформирование опорно-двигательного аппарата.
  • Характерные черты внешности, кажущиеся иногда неправильными.
  • Деформирование ушей, строения челюсти, костей черепа.
  • Задержка нормального роста тела.
  • Отставание в интеллектуальной сфере, психики.
  • Снижение или прекращение нормального движения суставов.
  • Поражения внутренних органов или подверженность инфекционным болезням.
  • Частое появление грыж из-за дефектов развития.

Зарегистрировано заболевание относительно недавно, всего в прошлом столетии. При начале изучения подразумевалось, что это единичное заболевание, но из-за большого количества отличий, стали выделять по разным типам.

Разновидности

Основной причиной заболевания является генетическая предрасположенность. Диагностируется патология на основании характерной клинической картины и проведенных рентгенологических исследований. В моче при изучении видна активность ферментов в клетках. Занимается лечением больных не один врач, а сразу несколько. Обращаются обычно к неврологу, кардиологу, психиатру, офтальмологу и гастроэнтерологу. В зависимости от физических и психологических нарушений, выделяют всего семь типов патологии. Первые четыре вида встречаются на порядок чаще остальных.

Искривление скелета и грубые черты лица являются основными признаками

Тип IH. Синдром Гурлера

Данная разновидность патологии отличается быстрым прогрессированием и выраженностью симптоматики. Диагностируется примерно у одного ребенка на 20 тыс. рожденных. Первые признаки становятся заметны в первый год жизни, полная клиническая картина видна в 2 года. Основными признаками синдрома Гурлера выделяют:

  • Увеличенные черты лица и деформация черепа.
  • Нарушенное носовое дыхание и поступление воздуха преимущественно через рот.
  • Деформированные конечности и отдельные фрагменты скелета.
  • Задержка или полная остановка роста.
  • Искривление позвоночника и укорачивание шеи.
  • Нахождение лопаток выше обычного, нетипичное для нормального развития ребенка.
  • Большая ширина кистей.

Постепенно у ребенка существенно снижается объем движений, в первую очередь контрактура затрагивает локти и плечевые суставы и со временем, распространяется на тазобедренные и коленные. У детей с таким синдромом наблюдается специфическая походка, как будто он тянется вверх, ходит только на носочках. Для постановки диагноза больному назначается рентгенологическое исследование, которое включает в себя изучение позвоночника в целом, таза, трубчатых костей, кистей, черепа, грудной клетки. Основной интерес представляет деформационные процессы. Обычно у детей, страдающих таким симптомом, обнаруживаются следующие нарушения:

  • Грыжи, периодически появляющиеся в паху или около пупка.
  • Плохая координация или ограниченные движения.
  • Стремительно увеличивающийся рост волос на теле, напоминающий пушок.
  • Поражения зрительного органа и снижение слуховой восприимчивости.
  • Неправильное развитие сетчатки или нарушение ее функции.
  • Повышение давления внутри глаз.
  • Параличи на определенных участках.

Постепенно у пациентов прогрессирует умственная отсталость, особенно быстро это происходит, если не выполняются клинические рекомендации. Кроме этого, могут быть обнаружены серьезные нарушения работы половых органов, увеличение печени и селезенки.

У больных проблемы не только со скелетом, но и со зрением, слухом, работой внутренних органов

Тип II. Синдром Хантера

Мукополисахаридоз 2 типа представляет собой разновидность, которую часто называют болезнью Хантера. В большинстве случаев диагностируется у мальчиков, проявляется уже в период 2–3 лет, на которые приходится активный рост скелета и интеллекта. Основными признаками патологии выделяют:

  • Увеличенный нос, скулы и надбровные дуги.
  • Скароцефалия.
  • Заметное отставание в развитии психики.
  • Низкий голос.
  • Затрудненность дыхания через нос, из-за деформации лицевого скелета.
  • Нарушенная координация движений.
  • Проблемы в психоэмоциональной сфере.

У пациентов с синдромом II типа часто диагностируется эмоциональная нестабильность, которая выражается в приступах плача или смеха, агрессии без всякой причины. По многим характеристикам напоминает тип IH, но отличительной чертой считается отсутствие кифоза и характерного сгибания спины. В процессе обследования у больного обнаруживается существенное увеличение печени и селезенки, специфические узелки на коже спины, постепенно увеличивающиеся проблемы со зрением. Для точной постановки диагноза прибегают к рентгену грудной клетки, черепа и таза.

Больные синдромом Хантера склонны к постоянным болезням, таким как пневмония, бронхит или трахеит. У некоторых прогноз благоприятный и заключается в снижении симптоматики и лишь незначительным запозданием в развитии ума. Доживают они почти всегда до 20–30 лет. При неблагоприятном течении возможен летальный исход в подростковом возрасте.

Тип I-S. Синдром Шейе

Характерные признаки очень схожи с синдромом Гурлера или могут с ними комбинироваться. Диагностируется нарушение в позднем возрасте, и протекает эта разновидность заболевания гораздо легче. Обычно до 3–6-летнего возраста развитие ребенка находится в полной норме, характерными особенностями клинической картины выделяют:

  • Ограниченность движение фаланг пальцев на кистях.
  • Постепенное снижение возможности свободно разгибать и сгибать колени, лучевые кости.
  • Нарушается амплитуда движений в первую очередь у рук, но у нижних конечностей она более выраженная.
  • Усиление роста волос на теле, в виде пушка.
  • Кожа рук уплотнена, реже подобное заметно на ногах.
  • Невысокое коренастое телосложение.

Болезнь приводит к серьезным нарушениям, основными из которых выделяют паховые грыжи, нарушение зрение и слуха, нарушение чувствительности пальцев, сужение аорты, нарушение функционирования сетчатки глаз. Интеллект в большинстве случаев остается без нарушений, что является еще одним отличием от других разновидностей.

До трех лет ребенок может развиваться совершенно нормально, при некоторых типам МСП

Тип III. Болезнь Санфилиппо

Встречается мукополисахаридоз 3 типа гораздо реже, чем описанные выше разновидности, всего 1 ребенок на 100–200 тысяч человек. Дети с патологией развиваются в пределах возрастной нормы только в первые несколько лет, после могут наблюдаться следующие симптомы:

  • Игнорирование происходящего, некорректная реакция на происходящее.
  • Отставание от сверстников, особенно заметное с 3 лет.
  • Затрудненность глотания.
  • Специфическая ходьба.
  • Патологии речевого аппарата.
  • Увеличение оволосения по телу.
  • Черты лица кажутся неправильными, слишком большими.
  • Наблюдается постоянные проблемы с выделительной системой, неспособность контролировать процесс.

По мере роста ребенка увеличивается умственная отсталость, которая и становится основным признаком мукополисахаридоза. В процессе обследования у пациента наблюдается увеличение селезенки и печени, нарушение органов слуха и зрения, проблемы с сердцем. Для постановки диагноза делается рентгенологический снимок. Прогноз данной патологии неблагоприятный, так как большинство пациентов погибают в возрасте от 10 до 20 лет, от осложнений инфекционных заболеваний.

Тип IV. Болезнь Моркио

Названа разновидность в честь педиатра, который занимался ее описанием. Диагностируется чаще, чем другие типы, примерно у одного ребенка на 40 тысяч новорожденных. До 3 лет выявить патологию невозможно, так как болезнь практически ничем себя не выдает, малыш развивается в пределах нормы. Основными проявлениями впоследствии становятся:

  • Отставание в развитии и росте от сверстников.
  • Уменьшение длины шеи и туловища.
  • Ограничение движений кистей и ключевых суставов.
  • Снижение слуха.
  • Атрофия мышечной ткани.
  • Уплотнение кожного покрова.
  • Деформация грудной клетки.

У пациентов часто искривляются конечности наружу, наблюдается кифоз или сколиоз, но при этом интеллект не нарушен. Для постановки диагноза прибегают к исследованию позвоночника, таза и конечностей рентгеновскими лучами. Снимок позволяет обнаружить деформации и искривления хребта, укорочение костей. С такой разновидностью пациенты живут примерно 20 лет и умирают в основном от сердечной или легочной недостаточности.

Тип VI. Болезнь Марото-Лами

Клинические признаки во многом похожи с другими типами, но при этом мукополисахаридоз 6 немного отличается. Основными характерными симптомами, позволяющими дифференцировать патологию, выделяют:

  • Грубые черты лица.
  • Сильное отставание в росте и развитии.
  • Существенное уменьшение длины шеи, иногда создается эффект ее полного отсутствия.
  • Искривление грудной клетки – форма «бочки».

У детей с такой формой патологии часто возникают простудные заболевания, что позволяет сразу диагностировать именно этот тип, отделив его от других на ранних этапах. При первичном обследовании заметно повышение в размерах селезенки и печени. Интеллект ребенка при этом может быть не нарушенным, способность здраво смыслить и решать задачи сохраняется. В процессе проведения диагностического обследования ставится ключевой задачей выявить степень деформации позвонков, а также основных костей.

Тип VII и VIII

Данные разновидности диагностируются крайне редко. Отличительные их особенности от третьего типа часто сводятся к показателям в исследовании крови. Тип VIII поход на четвертый, за исключением наличия нарушения в интеллектуальной сфере.

Лечение

Борьба с мукополисахаридозом сводится к устранению симптоматики, так как избавится от первопричины просто невозможно. Специфического лечения на сегодняшний день не разработано, но с симптоматикой каждого пациента борются индивидуально. Обычно терапия включает в себя следующие процедуры:

  • Консервативная терапия. Обычно включает в себя замену части крови, назначение гормонов к приему по выбранной схеме, прием витаминов разных групп.
  • Оперативное вмешательство. Подразумевает радикальное исправление или протезирование головки бедренной кости, устранение грыжи, корректировка скелета.

Крайне важно для пациентов с этим диагнозом своевременно лечить дыхательные пути, а также проходить обследование зрение и слуха для принятия нужных мер по их улучшению.

Прогноз жизни

Мукополисахаридоз является опасным заболеванием, которое имеет в целом неблагоприятный прогноз. В тканях постепенно накапливаются продукты обмена, что становится причиной патологических изменений всех систем. В запущенных ситуациях наступает летальный исход из-за полисистемной недостаточности. Но консервативная терапия и регулярное посещение врача поможет получить поддержку организма и привести к временным улучшениям, компенсирует нехватку тканевого фермента.

Наиболее частыми осложнениями мукополисахаридоза является сердечная и легочная недостаточность и контрактура. Предотвратить это можно только своевременным лечением и соблюдением всех предписаний врача.

Заболевание является генетическим, поэтому специфических профилактических процедур не существует, но обезопасить свое потомство можно отказом от вредных привычек, соблюдением режима сна и отдыха, укреплением здоровья. Это снизит риск и обеспечит нормальное протекание беременности.

Подавляющее большинство мукополисахаридозов наследуются аутосомно-рецессивно и, таким образом, с одинаковой частотой встречается как у мужчин, так и у женщин. Исключение составляет болезнь Хантера (мукополисахаридоз II), которая наследуются сцепленно с полом.

Аутосомно-рецессивный тип наследования на практике означает, что дефектный ген расположен на одной из двух аллельных аутосом. Заболевание клинически манифестирует только в случае, когда обе аутосомы, полученные по одной от отца и матери, являются дефектными по данному гену. Как и во всех случаях аутосомно-рецессивного наследования, если оба родителя несут дефектный ген, то вероятность наследования болезни у потомства составляет 1 из 4. Таким образом в среднем, на одного больного ребёнка в такой семье приходится три без клинических признаков проявлений генной болезни. На схеме оба родителя являются носителями дефектного гена (окрашены фиолетовым цветом, синим кружочком помечен нормальный ген, дефектный ген обозначен красным кружочком). По законам Менделя 50 % детей станут носителями (как их родители), 25 % родятся генетически здоровыми (выделено синим цветом) и в 25 % случаев — больными (выделено красным).

Болезнь Хантера наследуется как Х-сцепленное рецессивное заболевание:

Клиническая картина болезни Хантера обусловлена мутациями гена, расположенного на длинном плече Xq27.3-28 и кодирующего фермент идуроносульфатсульфатазу. Механизм наследования — сцепленный с полом:

  • Гомозиготные мужчины (обладатели дефектной Х-хромосомы) с классическим фенотипом болезни Хантера по законам генетики способны передать мутантную хромосому только своим дочерям (на схеме справа).
  • Женщины гетерозиготны (имеют одну нормальную и одну дефектную хромосому). По законам Менделя они передают мутантный ген половине своих потомков (на схеме слева). При этом, течение болезни у них отличается умеренно-выраженным характером с более поздним началом, медленным прогрессированием и наличием лёгких клинико-патологических изменений. Тем не менее, рядом исследований продемонстрировано наличие признаков тяжёлого течения болезни и у гетерозиготных женщин. При этом механизм, посредством которого у гетерозиготных женщин развиваются клинические симптомы болезни Фабри до сих пор неизвестен. У большинства таких женщин определяется практически нормальный уровень циркулирующего в крови фермента, а случайный процесс инактивации одной Х-хромосомы подразумевает мозаичность их тканей, которые состоят как из нормальных, так и ферменто-дефицитных клеток.