Нейроэндокринная опухоль

Нейроэндокринные опухоли ЖКТ

Нейроэндокринные опухоли ЖКТ (эндокринные карциномы, карциноидные опухоли ЖКТ) чаще всего выявляются в области червеобразного отростка. Второе место по распространенности занимают неоплазии тонкого кишечника. Нейроэндокринные опухоли толстого кишечника и прямой кишки составляют 1-2% от общего количества онкологических процессов этой анатомической зоны. Новообразования желудка и двенадцатиперстной кишки встречаются относительно редко. У 10% пациентов выявляется генетическая предрасположенность к возникновению множественных нейроэндокринных опухолей.

Все эндокринные карциномы выделяют пептиды и биогенные амины, однако перечень биологически активных соединений и уровень активности секреторных клеток новообразований может существенно варьировать, что обуславливает возможные различия в клинической картине заболевания. Наиболее характерным признаком нейроэндокринных опухолей ЖКТ является карциноидный синдром, обычно возникающий после появления метастазов в печени, сопровождающийся приливами, диареей и болями в животе. Реже при данном синдроме встречаются поражения сердечных клапанов, расстройства дыхания и телеангиэктазии.

Приливы наблюдаются у 90% пациентов с нейроэндокринными опухолями. В качестве основной причины развития приступов рассматривают выброс в кровь большого количества серотонина, простагландинов и тахикининов. Приливы развиваются спонтанно, на фоне употребления алкоголя, эмоционального напряжения или физической нагрузки и длятся от нескольких минут до нескольких часов. Во время приливов у пациентов с нейроэндокринными опухолями выявляется гиперемия лица или верхней половины туловища в сочетании с гипотонией (редко – гипертонией), тахикардией и головокружением.

Диарея может отмечаться как на фоне приступов, так и в их отсутствие и выявляется у 75% больных нейроэндокринными опухолями. Поражение сердечных клапанов развивается постепенно, встречается у 45% пациентов. Патология обусловлена фиброзом сердца, возникающим в результате длительного воздействия серотонина. У 5% пациентов с карциноидным синдромом наблюдается пеллагра, проявляющаяся слабостью, нарушениями сна, повышенной агрессивностью, невритом, дерматитом, глосситом, фотодерматозом, кардиомиопатией и когнитивными расстройствами.

У 5% больных нейроэндокринными опухолями отмечается атипичное течение карциноидного синдрома, обусловленного выбросом в кровь гистамина и 5-гидрокситриптофана. Обычно этот вариант выявляется при НЭО желудка и верхней части двенадцатиперстной кишки. Атипичный карциноидный синдром при нейроэндокринных опухолях проявляется головной болью, приливами, бронхоспазмом и слезотечением. Во время приливов выявляется непродолжительная гиперемия лица и верхней половины туловища, сопровождающаяся жаром, потливостью и кожным зудом. По окончании приливов в области покраснения образуются многочисленные телеангиэктазии.

Опасным осложнением нейроэндокринных опухолей является карциноидный криз. Обычно такой криз развивается на фоне хирургического вмешательства, инвазивной процедуры (например, биопсии) или сильного стресса, но может возникать и без видимых внешних причин. Состояние сопровождается резким падением артериального давления, выраженной тахикардией и сильным брохноспазмом. Представляет опасность для жизни, требует проведения неотложных лечебных мероприятий.

Другие нейроэндокринные опухоли

Инсулиномы – нейроэндокринные опухоли, в 99% случаев возникающие в тканях поджелудочной железы, в 1% случаев – в области двенадцатиперстной кишки. Как правило, протекают доброкачественно, обычно бывают одиночными, реже – множественными. Женщины страдают чаще мужчин. У 5% больных нейроэндокринные опухоли развиваются на фоне генетических нарушений. Проявляются гипогликемией, чувством голода, нарушениями зрения, спутанностью сознания, гипергидрозом и дрожанием конечностей. Возможны судороги.

Гастриномы – нейроэндокринные опухоли, в 70% случаев локализующиеся в двенадцатиперстной кишке, в 25% — в поджелудочной железе, в остальных случаях – в желудке или тонком кишечнике. Обычно протекают злокачественно. Чаще встречаются у мужчин. У 25% пациентов обнаруживается генетическая предрасположенность. На момент постановки диагноза у 75-80% больных нейроэндокринными опухолями выявляются метастазы в печень, у 12% — метастазы в кости. Основным проявлением становятся одиночные или множественные пептические язвы. Часто наблюдается тяжелая диарея. Причинами летального исхода могут стать кровотечение, перфорация или нарушения функций органов, пораженных отдаленными метастазами.

Випомы – нейроэндокринные опухоли, обычно возникающие в поджелудочной железе, реже – в легких, надпочечниках, тонкой кишке или средостении. Панкреатические нейроэндокринные опухоли, как правило, протекают злокачественно, внепанкреатические – доброкачественно. Наследственная предрасположенность выявляется у 6% больных. Основным симптомом нейроэндокринной опухоли являются опасные для жизни, изнуряющие хронические поносы, вызывающие нарушения водно-электролитного баланса с развитием судорог и сердечно-сосудистых расстройств. Среди других проявлений болезни – гиперемия верхней половины тела и гипергликемия.

Глюкагономы – нейроэндокринные опухоли, всегда локализующиеся в поджелудочной железе. В 80% случаев протекают злокачественно, обычно метастазируют в печень, реже – в лимфоузлы, яичники и позвоночник. Возможна диссеминация брюшины. Средний размер нейроэндокринной опухоли на момент постановки диагноза составляет 5-10 см, у 80% больных при первичном обращении выявляются метастазы в печени. Глюкагономы проявляются снижением веса, диабетом, расстройствами стула, стоматитом и дерматитом. Возможны тромбозы, тромбоэмболии и психические нарушения.


Заболеваемость

Ежегодная заболеваемость типичными и атипичными карциноидными опухолями легких составляет 0,6/100 тыс. чел. в год, а стандартизованный показатель заболеваемости опухолями тимуса ― 0,01/100 тыс.чел. в год. 25% всех карциноидных опухолей локализуются в дыхательных путях. Карциноиды легких составляют 1-2% от всех опухолей легких. Карциноидные опухоли легких и тимуса могут являться составной частью сложного синдрома множественной нейроэндокринной неоплазии I типа (MEN-1).

Диагноз

Около 70% всех карциноидов локализуются в главных бронхах и 1/3 в периферических отделах легких. Чаще всего они развиваются в правом легком, преимущественно в средней доле. У 92% пациентов в клинической картине имеются кровохарканье, кашель, рецидивирующая легочная инфекция, лихорадка, дискомфорт в груди и локализованные хрипы.

У пациентов с карциноидами легких и тимуса карциноидный синдром встречается очень редко, до 2%. Серотонин является наиболее часто определяемым пептидом, вызывающим карциноидный синдром. Порой, карциноидный криз может случиться у изначально бессимптомных пациентов после бронхоскопической биопсии или хирургической манипуляции. Приблизительно у 2% пациентов с карциноидами легких и тимуса есть синдром Кушинга, обусловленный эктопической выработкой адренокортикотропного гормона (АКТГ).

Диагностические процедуры включают в себя рентгенограмму органов грудной клетки, компьютерную томографию, бронхоскопию, в отдельных случаях сцинтиграфию с использованием изотопов к рецепторам соматостатина, в то время как позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) с флюородеоксиглюкозой (ФДГ) часто дает ложно ― отрицательные результаты и не рекомендована к использованию.

Диагноз устанавливается на основании гистологического исследования и определения нейроэндокринных маркеров иммуногистохимическими методами. Для диагностики опухолей тимуса может потребоваться торакотомия. При легочной локализации у пациентов с центрально расположенными карциноидами во время бронхоскопического исследования выполняется биопсия. Использование ригидного бронхоскопа имеет преимущество в заборе большего объема материала, более достоверного для исследования. Для снижения риска кровотечения перед выполнением биопсии через бронхоскоп вводят раствор эпинефрина. «Brush” цитология не имеет значения для диагностики нейроэндокринных опухолей.

Гистологическая классификация нейроэндокринных опухолей легкого:

  • типичный карциноид, характеризующийся высокой степенью дифференцировки и низким митотическим индексом.
  • атипичный карциноид, характеризующийся более высоким митотическим индексом, меньше 10/10HPF, и отдельными участками очагового некроза.
  • Крупноклеточная нейроэндокринная карцинома, которую бывает сложно отличить от атипичного карциноида; характеризуется большим митотическим индексом (>10/10HPF) и более распространенными некрозами.
  • Мелкоклеточный рак легких (МКРЛ) ― самая низкодифференцированная нейроэндокринная опухоль легких, называемая также классической «овсяноклеточной карциномой”. Митотический индекс очень высокий (больше 80/10 HPF) с обширными зонами некроза. МКРЛ рассматривается в отдельной главе Клинических рекомендаций ESMO.

Как типичный, так и атипичный карциноиды легких могут экспрессировать нейроэндокринные маркеры, выявляемые иммуногистохимическими методами (хромогранин-А, синаптофизин и нейронспецифическая энолаза) и рецепторы к соматостатину. Тоже касается карциноидов тимуса, которые экспрессируют нейронспецифическую энолазу в 73%, соматостатин в 36% и АКТГ в 27% случаев. Крупноклеточная карцинома и мелкоклеточный рак легких мало экспрессируют синаптофизин и нейронспецифическая энолазу и редко экспрессируют хромогранин-А. При последних двух гистологических вариантах также обнаруживаются мутации хромосомы p53.

Нейроэндокринные опухоли тимуса могут иметь разные степени дифференцировки от типичного высоко дифференцированного карциноида до мелкоклеточного рака.

Стадирование и факторы риска

Для нейроэндокринных опухолей легких не существует какого-либо особого стадирования по системе TNM. TNM стадирование осуществляется по критериям, применимым к немелкоклеточному раку легких. Классификация по системе TNM и стадирование карциноидов тимуса следует общим правилам, применимым к опухолям тимуса, и представлена в таблице №1.

Рентгенограмма органов грудной клетки позволяет предположить диагноз, но лучшими методами для диагностики нейроэндокринных опухолей легких являются КТ и бронхоскопия с ультрасонографией и биопсией .

В связи с тем, что 80% типичных карциноидов легких экспрессируют рецепторы соматостатина, сцинтиграфия с использованием изотопов к рецепторам соматостатина может быть высоко информативной .

Для выявления первичных очагов и метастазов карциноидов тимуса рекомендуется выполнять КТ или МРТ с внутривенным контрастированием.

Сцинтиграфия с использованием изотопов к рецепторам соматостатина является дополнительным методом.

Биохимические показатели зависят от гистологического типа нейроэндокринной опухоли легких. Типичный карциноид характеризуется повышенным уровнем хромогранина-A в плазме крови. При наличии симптомов, обусловленных гормональной активностью, может отмечаться повышение уровня АКТГ в плазме, соматолиберина, инсулиноподобного фактора роста, 5-гидроксиуксусной кислоты или метаболитов гистамина, а также уровня кортизола в моче . Биохимический профиль карциноида тимуса обычно похож на профиль при карциноидной опухоли легких.

Типичный карциноид ― вяло текущая опухоль с низкой вероятностью возникновения рецидива. После радикального удаления метастазы возникают редко (7% случаев). 5-летняя выживаемость составляет 80%, в то время как уровень 5-летней выживаемости при атипичном карциноиде составляет 60%.

Как крупноклеточная нейроэндокринная карцинома, так и МКРЛ характеризуются плохим прогнозом с 5-летним уровнем выживаемости меньше 10 %.

Карциноиды тимуса, при большей выживаемости в отдельных случаях, имеют низкий процент излечиваемости (в среднем 10-15%); поэтому в целом имеют общий прогноз хуже, чем карциноиды легких.

Лечение

Локализованные опухоли

Хирургический метод является основным методом лечения всех локализованных типичных и атипичных карциноидов, как легких, так и тимуса с уровнем 5-летней выживаемости от 80 до 100%. Оперативное вмешательство не является ведущим при крупноклеточной карциноме и МКРЛ, за исключением опухолей небольшого размера, например при T1-2 N0; гистологическая верификация периферически расположенных опухолей небольшого размера позволяет их радикально удалить.

Хирургический доступ зависит от размера, локализации и типа ткани. Удаление пристеночного типичного карциноида легких можно выполнить бронхоскопическим методом (когда бронхоскопия должна выполняться под контролем КТ), который может привести к полному излечению значительного количества пациентов. Опухоли, не соответствующие критериям эндобронхиальной резекции, можно удалить методами краевой резекции легкого, сегментэктомии, лобэктомии или пневмонэктомии.

При локализованных формах возможно дистанционное облучение очага, особенно если не планируется проведение хирургического вмешательства. Эндобронхиальное лазерное лечение, хоть и не является патогенетическим, можно использовать в определенных случаях для лечения обструкции дыхательных путей.

Метастатические и рецидивные опухоли

Стандартным методом лечения метастатических карциноидов легких и тимуса является химиотерапия в сочетании с хирургией, когда это возможно, хотя существующие режимы химиотерапии являются гораздо менее эффективными. Химиотерапия МКРЛ, являющегося чувствительным к химиопрепаратам, но не излечиваемым, обсуждена в соответствующих разделах. В случае симптомных гормонопродуцирующих низкодифференцированных опухолей возможно применение аналогов соматостатина и альфа-интерферона.

При гормонально-неактивных опухолях целесообразность применения аналогов соматостатина находится под вопросом. При высоком уровне экспрессии рецепторов соматостатина клетками опухоли одним из возможных методов лечения является лучевая терапия .

Оптимальными режимами химиотерапии типичного и атипичного карциноидов и крупноклеточной нейроэндокринной карциномы являются комбинация 5 ФУ и альфа-интерферона; комбинации на основе стрептозооцина; химиотерапия, включающая этопозид/цисплатин или химиотерапия, включающая циклофосфамид, доксорубицин и винкристин. В целом, результаты химиотерапевтического лечения сомнительны, и данные по выживаемости следует интепретировать с осторожностью.

Метастатическое заболевание с клиническими проявлениями требует паллиативной терапии с использованием таких способов лечения как эмболизация метастазов в печени и лучевая терапия метастазов в головной мозг и кости.

Наблюдение

После радикального хирургического лечения больные с типичным и атипичным карциноидом должны наблюдаться ежегодно в течение 10 лет с целью выявления возможных рецидивов в зоне хирургического вмешательства.

Каждые 3-6 месяцев следует определять уровень биохимических маркеров, таких как хромогранин-А (в случае, когда они изначально были повышены); КТ или МРТ следует повторять ежегодно.

Пациенты с метастазами или рецидивом опухоли должны обследоваться во время проведения химио- и биотерапии чаще, каждые 3 месяца, с мониторингом (предпочтительно КТ) и определением уровня биологических маркеров с целью оценки результатов проведенного лечения.

Классификация TNM и стадирование злокачественных опухолей тимуса.

pТ1 Полностью инкапсулированная опухоль

pТ2 Опухоль с прорастанием капсулы, инвазией в тимус или жировую клетчатку

pТ3 Инвазия в медиастинальную плевру или перикард или инвазия в соседние органы, такие как крупные сосуды или легкие

pТ4 Опухоль с имплантацией в плевру или перикард

pN0 Отсутствие метастазов в лимфатические узлы

pN1 Метастазы в лимфатические узлы переднего средостения

pN2 Метастазы во внутригрудные лимфатические узлы, за исключением метастазов в лимфатические узлы переднего средостения

pN3 Метастазы в отдаленные лимфатические узлы

М0 Отсутствие отдаленных органных метастазов

М1 Наличие отдаленных метастазов

Группировка по стадиям

Стадия I T1, T2 N0 M0

© ПИНСКИЙ С.Б., БЕЛОБОРОДОВ В.А., БАТОРОЕВ Ю.К., ДВОРНИЧЕНКО В.В. — 2014 УДК 616:33/.35-006.48

НЕЙРОЭНДОКРИННЫЕ ОПУХОЛИ ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНОГО ТРАКТА (СООБЩЕНИЕ 1) НЕЙРОЭНДОКРИННЫЕ ОПУХОЛИ ПИЩЕВОДА

Резюме. Представлены современные литературные данные о нейроэндокринных неоплазиях желудочно-кишечного тракта, их классификациях, основных клинических проявлениях, возможностях современных методов диагностики и принципах лечебной тактики. Приводятся сведения о клинических особенностях, диагностике и лечении редкой локализации нейроэндокринных опухолей в пищеводе.

Ключевые слова: нейроэндокринные опухоли, желудочно-кишечный тракт, пищевод.

GASTROINTESTINAL NEUROENDOCRINE TUMORS (REPORT 1) NEUROENDOCRINE TUMORS OF THE OESOPHAGUS

Key words: neuroendocrine tumors, gastrointestinal tract, oesophagus.

Нейроэндокринные опухоли (НЭО) относятся к числу относительно редких новообразований желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Отмечаемый повышенный интерес к этой проблеме у онкологов, хирургов, гастроэнтерологов и морфологов объясняется несомненным ростом их выявляемости (прежде всего, за счет улучшения диагностики), наличием многих нерешенных вопросов, касающихся терминологии, клинической и морфологической классификации, вариантов клинического течения, оценке прогностический факторов, отсутствием единого реестра больных, стандартов диагностики и лечения. В отличие от других, достаточно хорошо изученных опухолей ЖКТ, для НЭО характерны особенности клинического течения и вариабельность морфологического строения, необходимость использования для верификации диагноза современных инструментальных, биохимических, гормональных и иммуногистохимических методов исследований.

НЭО ЖКТ развиваются из клеток диффузной ней-роэндокринной системы, обладающих способностью синтезировать и секретировать биологически активные вещества. В ЖКТ обнаружено более 15 различных типов нейроэндокринных клеток, каждый из них секрети-рует специфический гормон (6).

Энтерохромаффинные клетки (ЕС), которые являются наиболее распространенными нейроэндокринны-ми клетками организма, находятся в слизистой на всем протяжении ЖКТ и выделяют большое количество гормонально активных продуктов, в том числе серото-нин, мелатонин (синтезируется ЕС-клетками из серото-нина), субстанцию Р (стимулирующий клетки гладкой мускулатуры кишечника), гуанилин (активирует бокаловидные клетки для выделения слизи). ЕС-клетки содержат около 95% всего серотонина в организме . Выделение серотонина ЕС-клетками ЖКТ могут вызывать классический карциноидный синдром.

Энтерохромаффинноподобные клетки (ЕСЪ), продуцирующие гистамин, являются основным источником образования высокодифференцированных НЭО ЖКТ. При определенных условиях ЕСЪ-клетки могут последовательно трансформироваться в гиперплазию, дисплазию и опухоли. Гиперплазированные и диспла-стические ЕСЪ-клетки имеют разные размеры (150 мм и

500 мм соответственно), а более крупные классифицируются как опухолевые .

Нейроэндокринную дифференцировку имеют только высокодифференцированные НЭО ЖКТ, а большинство злокачественных опухолей — смешанный экзоэндо-кринный иммунофенотип опухолевых клеток.

На основании наличия вторичных симптомов, обусловленных секрецией метаболически активных веществ, НЭО ЖКТ подразделяют — функционирующие (гормонально-активные) и нефункционирующие. Функционально неактивные опухоли также могут секретировать гормоны или биологически активные вещества, но без развития клинического синдрома вследствие их недостаточного количества или низкой активности . В ЖКТ функционирующие опухоли в основном представлены высокодифференцированны-ми опухолями, на которые приходится 75,26% среди НЭО пищеварительной системы .

Термин «НЭО», вместо ранее существовавшего «карциноид», рекомендован в 2000 г. группой экспертов ВОЗ для обозначения всей группы новообразований из клеток диффузной нейроэндокринной системы. Вместе с тем, до настоящего времени термин «карциноид» используется преимущественно в отечественной литературе (чаще у хирургов и онкологов) как синоним или один из вариантов высокодифференцированных НЭО из ЕС-клеток .

Терминологические разногласия существуют в многочисленных литературных источниках и в многократно пересматриваемых как общих классификациях НЭО, так и применительно к различным их локализациям, в том числе и ЖКТ. В течение первого десятилетия XXI века (2000, 2004, 2010 гг.) ВОЗ были предложены новые классификации, разработанные группами экспертов Европы и США. В классификации ВОЗ (2010) опухолей пищеварительной системы (WHO Classification of Tumours of the Digestive System) для обозначения всей группы новообразований диффузной эндокринной системы пищеварительного тракта предложен термин «нейроэндокринная неоплазия» (НЭН), который объединяет нейроэндокринные опухоли (НЭО), нейроэн-докринные карциномы (НЭК), смешанные аденонейро-эндокринные карциномы (САНЭК) и другие морфоло-

гические формы, характерные для различных отделов пищеварительной системы. Отдельно представлены классификации для 5 локализаций НЭН ЖКТ — пищевод, желудок, тонкая кишка, червеобразный отросток, толстая и прямая кишка, а также для других отделов пищеварительной системы — поджелудочная железа, желчный пузырь и внепеченочные желчные протоки. Термин «карциноид» употребляется для обозначения НЭО G1 .

В классификации ВОЗ (2010) учтены предложения Европейского научного общества по изучению нейро-эндокринных опухолей (ENETS, 2006) и Американского совместного комитета по изучении рака (AJCC, 2009) по определению степени злокачественности (Grade — G1, G2, G3) НЭО, основанной на определении степени диф-ференцировки (митотического индекса) пролифератив-ной активности (индекса пролиферации Ki-67), а также рекомендации по TNM стадированию для каждой анатомической локализации опухоли.

В соответствии с представленной классификацией (табл. 1) выделяют высокодифференцированные НЭО низкой степени злокачественности (G1), высокодиффе-ренцированные НЭО промежуточной степени злокачественности (G2) и низкодифференцированные нейроэн-докринные карциномы (мелкоклеточные и крупноклеточные) высокой степени злокачественности (НЭК G3).

Таблица 1

Классификация НЭО ЖКТ по степени злокачественности по ENETS (G.Rindi et al., 2006)

Степень злокачественности Число митозов на 10 полей зрения Индекс Ki-67 (%)

Gl менее 2 2 и менее

G2 от 2 до 20 от 3 до 20

G3 более 20 более 20

Наряду с этими показателями, в комплексе критериев злокачественности НЭО учитываются размер первичной опухоли, наличие некроза, метастазов, инвазии кровеносных и лимфатических сосудов.

Известно, что около 60-70% всех НЭО локализуются в ЖКТ и до 30% — в бронхолегочной системе. В отечественной литературе отсутствуют эпидемиологические сведения о НЭО ЖКТ. Приводимые в отечественной литературе данные свидетельствуют о низком уровне их выявляемости, весьма противоречивы и не дают истинного представления об удельном весе НЭО в структуре онкопатологии и частоте их локализации в различных отделах ЖКТ. Это объясняется не только профильностью лечебного учреждения (общехирургические, онкологические и эндокринологические), что, несомненно, следует учитывать. Большинство отечественных публикаций посвящены и панкреатическим НЭО, преимущественно функционирующих с характерными клиническими проявлениями и, естественно, выявляются значительно чаще других опухолей. Создается ложное представление о превалировании НЭО поджелудочной железы среди других органов пищеварительной системы.

Так, с 1982 по 2004 гг. в хирургической клинике им. Н.Н. Бурденко и в хирургическом отделении ЭЦ РАМН среди 225 обследованных пациентов с НЭО только у 4 они локализовались в двенадцатиперстной кишке, у 2 -в желудке, а у остальных — в поджелудочной железе . Л.Е. Гуревич и соавт. (2007) приводят данные о 293 пациентах с НЭО ЖКТ. Из них у 260 опухоли локализовались в поджелудочной железе и только у 33 были иной локализации: в желудке (11), в тонкой кишке (12), в толстой и прямой кишке (10). Следует отметить, что зарубежные авторы панкреатические НЭО относят к органам пищеварительной системы (или гастроэнтеропанкреатическим) и не рассматривают их среди опухолей ЖКТ.

В Иркутском областном онкологическом диспансере за последние 10 лет (2005-2014) находились на обследовании и лечении 263 больных с НЭО, из ко-

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

Наиболее полные эпидемиологические данные представлены Национальным онкологическим институтом США по результатам проведенных исследований в рамках научных программ ERG (1950-1969), TNCS (19691971) и SEER (1973-2004). Следует отметить, что приведенные эпидемические сведения по этим 3 программам недостаточно достоверны, что обусловлено использованием на этапах исследований различных принципов классификации и правил регистрации опухолей .

На основании ретроспективной оценки данных по программе SEER за 30 лет (1973-2004), охватывающей 20436 наблюдений классического карциноида, в США более чем в 5 раз повысилась выявляемость НЭО всех локализаций, в том числе пищеварительной системы -с 1,09 до 5,25 на 100 тыс. населения. Бронхо-легочные опухоли составили 31%, гастроэнтеропанкреатические (в желудке — 5,4%, в двенадцатиперстной кишке — 4,4%, в тощей кишке — 2,2%, в подвздошной кишке — 17,1%, в червеобразном отростке — 4,7%, в толстой кишке — 8,8%, в прямой кишке — 16,3%, а в поджелудочной железе — только 3,6%) — около 66% от всех локализаций . Наряду с общим увеличением НЭО пищеварительной системы, в последние десятилетия отмечена тенденция к изменению частоты их выявляемости в зависимости от локализации: увеличение количества НЭО в пищеводе, желудке, прямой кишке, поджелудочной железе и уменьшение в тонкой кишке и в червеобразном отростке .

Нейроэндокринные опухоли пищевода

Злокачественные опухоли пищевода относятся к числу распространенных онкологических заболеваний, которые по частоте занимают 3-е место среди опухолей ЖКТ (после желудка и толстой кишки) и 7-8 место среди всех опухолей человека . Однако НЭО пищевода встречаются исключительно редко и составляют примерно 0,05% всех НЭО ЖКТ . Их частота среди всех злокачественных опухолей пищевода составляет от 0,05 до 7,6% . По данным регистра SEER с 1973 по 1999 гг. в США среди 13715 пациентов с различными локализациями карциноидных опухолей, в 6 случаях (0,06%) она диагностирована в пищеводе (18). В литературе описано около 100 наблюдений нейроэндокринных карцином (НЭК) пищевода .

В Иркутском областном онкологическом диспансере с 2005 по 2014 гг. среди 263 пациентов с НЭО различных локализаций только в одном (0,6%) случае диагностирована НЭО пищевода, верифицированная гистологическим и иммуногистохимическим исследованием с применением широкой панели антител к основным нейро-эндокринным маркерам.

Несмотря на столь редкие наблюдения, в классификации ВОЗ (2010) НЭО пищевода выделены в самостоятельную нозологическую форму (табл. 2).

Таблица 2

Международная классификация НЭО пищевода по ВОЗ (R. Arnold и соавт., 2010)

1. Нейроэндокринная опухоль (НЭО):

НЭО в1 (карциноид) 8240/3

НЭО в2 8249/3

2. Нейроэндокринная карцинома (НЭК): 8246/3

Крупноклеточная НЭК 8013/3

Мелкоклеточная НЭК 8041/3

3. Смешанная аденонейроэндокринная карцинома (САНЭК) 8244/3

В отличие от других НЭО ЖКТ для пищевода, в свя-

зи с редкостью локализации, отсутствует классификация по TNM и стадиям заболевания. В практической работе зарубежные авторы для НЭО пищевода используют существующие градации для всех злокачественных опухолей пищевода .

Причины развития НЭО пищевода остаются не известными. Однако, развитие НЭК и САНЭК пищевода часто связывают со злостным курением.

НЭО пищевода обычно локализуются в нижней трети пищевода, что может быть связано с относительно большим количеством эндокринных клеток в этом отделе. При ретроспективном анализе 40 наблюдений НЭО пищевода в 34 отмечено её расположение в дис-тальном отделе, в 5 — в средней части и только в 1 случае — в проксимальном отделе .

НЭО пищевода чаще выявляют у мужчин (соотношение мужчин и женщин составляет 6:1). Они встречаются у лиц в возрасте от 30 до 82 лет, но чаще — 60-70 лет.

Большинство высокодифференцированных НЭО пищевода нефункционирующие и не сопровождаются специфическими гормональными синдромами, редко метастазируют в лимфатические узлы, отличаются медленным ростом и обычно являются случайной находкой. Могут быть обнаружены как редкие находки, ассоциированные с гетеротопической кислотопродуци-рующей слизистой пищевода. В редких случаях могут сочетаться с пищеводом Баррета и аденокарциномой.

Макроскопически НЭО G1 мелкие, полиповидные, редко бывают изъязвленными. НЭО G2 встречается чаще, имеет более крупные размеры, чаще встречается изъязвление. Карциномы же (НЭК и САНЭК) обычно больших размеров, бугристые, плотные, с глубоким ин-фильтративным ростом.

При микроскопическом исследовании НЭО G1 состоит из округлых мономорфных клеток с «инсуляр-ным» типом роста с криброзными структурами. При иммуногистохимическом исследовании находят, что клетки опухоли дают положительную реакцию с хро-могранином А и синаптофизином. Также, показывают сильную иммунную реакцию с белком транспорта второго типа везикулярной моноаминооксидазы ^МАТ2). Он является маркером энтерохромаффинных клеток, которые характерны для кислотопродуцирующей (эк-топированной) слизистой.

Клетки опухоли НЭО G2 имеют более выраженный полиморфизм, солидно-ячеистое строение с ацинарны-ми и трабекулярными структурами и многочисленными митозами. Часто присутствуют очаги некрозов.

НЭК пищевода обычно агрессивные опухоли, глубоко инфильтрируют ткани с одновременным метаста-зированием, часто сочетаются с пищеводом Баррета и аденокарциномой. Они могут быть крупно- и мелкоклеточные.

Микроскопически они подразделяется на два клеточных фенотипа — крупноклеточный и мелкоклеточный. Крупноклеточный встречается чаще, демонстрирует органоидную структуру. Опухоль состоит из ячеек и ацинарных структур, множественными очагами некрозов и большим числом митозов. Клетки опухоли средних или больших размеров, с крупными везикулярными ядрами и отчетливыми нуклеолами. Клетки опухоли позитивны к хромогранину А, синаптофизину,

нейрон-специфической энолазе, окрашиваются при серебрении по Гримелиусу.

Мелкоклеточный вариант НЭК, который обладает крайне агрессивным течением, неотличим от мелкоклеточного рака легкого ни морфологически, ни иммуноги-стохимически. Клетки опухоли мелкие, с гиперхромны-ми ядрами, скудной цитоплазмой, формируют гнезда/ ячейки, разделенные соединительнотканными трабеку-лами. В опухоли могут встречаться очаги плоскоклеточной или железистой дифференцировки, что отражает гистогенетические особенности опухоли. Клетки опухоли дают положительную реакцию с хромогранином, синаптофизином, СD56, Ъеи7 и нейрон-специфической энолазой.

САНЭК пищевода состоят из экзокринных клеток в сочетании с эндокринным компонентом, составляющим не менее 30%. Обычно сочетаются с компонентами НЭК и крайне редко — с НЭО. Часто ассоциированы с пищеводом Баррета и аденокарциномой гастроинте-стинального типа, намного реже — плоскоклеточный рак. Нейроэндокринный компонент морфологически и иммуногистохимически соответствует нейроэндокрин-ной карциноме пищевода (НЭК). У 15 из 16 пациентов САНЭК пищевода были отмечены компоненты адено-карциномы .

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

При НЭК и САНЭК пищевода нередки проявления эзофагогастрального рефлюкса. Эти опухоли часто выявляются на поздних стадиях и проявляются дис-фагией, болями за грудиной и в эпигастрии, изжогой, отрыжкой, нарушением аппетита, гиперсаливацией, значительным похуданием. Описаны случаи водной диареи, гипокалиемического ахлогидрического синдрома, связанного с эктопической продукцией вазоактивного интестинального пептида. Отмечены случаи карцино-идного синдрома. В определении запущенности заболевания важное значение придается продолжительности дисфагии.

В связи с редкостью заболевания четких рекомендаций по лечению НЭО пищевода не существуют. Как и для других НЭО методом выбора считается хирургическое лечение. Объем операции — экстирпация или резекция пищевода с гастроэзофагоанастомозом. Опухоли не более 1,5 см, без локальной инвазии и метастазов могут быть удалены с применением малоинвазивных эндоскопических методик .

Злокачественные опухоли пищевода прогностически остаются одними из наиболее неблагоприятных заболеваний ЖКТ. Прогноз зависит от степени диф-ференцировки опухолевых клеток и стадии опухоли. Одногодичная летальность (с момента установления диагноза) составляет более 60% и находится на первом месте среди всех онкологических заболеваний. Высокодифференцированные НЭО G1 пищевода имеют хорошие прогнозы после хирургического лечения. При НЭК и САНЭК летальность находится на уровне других злокачественных опухолей пищевода, общая выживаемость составляет менее 6 месяцев . Не выявлено различий в выживаемости между крупно- и мелкоклеточными карциномами. Отмечена более высокая выживаемость при САНЭК, чем при НЭК , преимущественно потому, что последние диагностируются на более поздних стадиях заболевания.

ЛИТЕРАТУРА

3. Гуревич Л.Е., Казанцева И.А., Егоров А.В., Бритвин Т.А. Диагностика и новые подходы к лечению злокачественных

2011. — С.858-874.

6. Кэплин М., Кволс Л. Нейроэндокринные опухоли: Руководство для врачей. — М.: Практическая медицина, 2011. — 224 с.

7. Симоненко В.Б., Дулин П.А., Маканин М.А. Карциноиды и нейроэндокринные опухоли. — М.: Медицина, 2008. — 176 с.

8. Скворцов М.Б. Хирургия рака пищевода. — Иркутск,

2012. — 164 с.

9. Трахтенберг А.Х., Чиссов В.И., Франк Г.А. Нейроэндокринные опухоли легких. — М.: Практическая медицина, 2012. — 200 с.

11. Bosman F., Carniero F., Hruban R. WHO Classification of Tumours of the Digestive System. — Lyon, JARC-Press, 2010.

12. De Lellis R., Lloyd R, Heitz P., Eng C. WHO Pathology and Genetics Toumours of Endocrine Organs. — Lyon: JARC. Press, 2004.

13. Fritz A., Percy C., Jack A., et al. International Classification of Diseases for Oncology. — Geneva: WHO, 2000.

15. Kaltsas G., Grossman A. Клиническая картина опухолей желудочно-кишечного тракта и поджелудочной железы // Кэплин М., Кволс Л. Нейроэндокринные опухоли:

Руководство для врачей. — М.: Практическая медицина, 2011.

— С.97-112.

16. Law S., Fok M., Law K., et al. Small cell carcinoma of the esophagus // Cancer. — 1994. — Vol. 73. — P.2894-2899.

18. Modlin I., Lye K., Kidd M. A 5-decade analysis of 13715 carcinoid tumors // Cancer. — 2003. — Vol. 97. — P.934-959.

— 2007. — P. 4-21.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

7. Simonenko V.B., Dulin P.A., Makanin M.A. Kartsinoida and neyroendokrin-ny tumors. — Moscow: Meditsina, 2008. — 176 p. (in Russian)

8. Skvortsov M.B. Hirurgiya’s starlings of a cancer of a gullet. — Irkutsk, 2012. — 164 p.

11. Bosman F., Carniero F., Hruban R. WHO Classification of Tumours of the Digestive System. — Lyon, JARC-Press, 2010.

12. De Lellis R., Lloyd R, Heitz P., Eng C. WHO Pathology and Genetics Toumours of Endocrine Organs. — Lyon: JARC. Press, 2004.

13. Fritz A., Percy C., Jack A., et al. International Classification of Diseases for Oncology. — Geneva: WHO, 2000.

15. Kaltsas G., Grossman A. Клиническая картина опухолей желудочно-кишечного тракта и поджелудочной железы // Кэплин М., Кволс Л. Нейроэндокринные опухоли: Руководство для врачей. — М.: Практическая медицина, 2011.

— С.97-112.

16. Law S., Fok M., Law K., et al. Small cell carcinoma of the esophagus // Cancer. — 1994. — Vol. 73. — P.2894-2899.

18. Modlin I., Lye K., Kidd M. A 5-decade analysis of 13715 carcinoid tumors // Cancer. — 2003. — Vol. 97. — P.934-959.

— 2007. — P. 4-21.

Информация об авторах:

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

д.м.н., профессор, заведующая кафедрой онкологии.

Information About the Authors:

therapy of IGMU, managing department of oncology of IGMAPO.

© ТОЛСТИКОВА Т.В., ГВАК Г.В., МАРТЫНОВИЧ Н.Н. — 2014 УДК 616.8-009.832-053.2

КАРДИАЛЬНЫЕ ПРИЧИНЫ СИНКОПАЛЬНЫХ СОСТОЯНИЙ У ДЕТЕЙ

Н.Н. Мартынович)

Резюме. В статье представлен обзор литературы по кардиальным причинам синкопальных состояний у детей. Дано описание нарушений сердечного ритма и проводимости, приводящих к синкопальным состояниям: синдрома слабости синусового узла, атриовентрикулярных блокадах, пароксизмальных тахикардий, синдрома Вольфа-Паркинсона-Уайта, синдрома удлиненного интервала QT. Представлена органическая кардиальная патология, являющаяся причиной синкопе: гипертрофическая кардиомиопатия, дилатационная кардиомиопатия, врожденный аортальный стеноз, врожденные аномалии коронарных сосудов, легочная гипертензия, аритмогенная дисплазия правого желудочка.

Ключевые слова: синкопе, нарушения сердечного ритма и проводимости, кардиомиопатии, аортальный стеноз, легочная гипертензия, коронарные артерии, дети.

THE СARDIAС REASONS OF SYNCOPE STATES IN CHILDREN

3Irkutsk State Medical University, Russia)

Актуальность проблемы синкопальных состояний у детей определяется прежде всего их значительной распространенностью. Частота обмороков у детей в возрасте до 18 лет составляет 15% (по приведенным данным в последней версии Руководства Европейского кардиологического общества по диагностике и лечению синкопальных состояний (ESC Guidelines on Diagnosis and Treatment of Syncope, 2004) . Актуальность синкопальных состояний также обусловлена высоким риском развития жизнеугрожающих ситуаций. В последнее время участились случаи внезапной смерти детей и молодых спортсменов во время уроков физкультуры и соревнований. Кардиогенные причины синкопальных состояний представляют собой наибольшую угрозу для жизни и здоровья. Поэтому при возникновении у ребенка хотя бы одного эпизода потери сознания необходимо обязательное обследование у детского кардиолога. При этом у пациентов с синкопе кардиального генеза частота внезапной смерти на протяжении одного года после первого эпизода потери сознания составляет 24%, что значительно выше, чем при синкопе некардиально-го и неясного происхождения (3%).

Синкопе (обморок) — это эпизод внезапной кратковременной потери сознания, ассоциированный с резким ослаблением постурального мышечного тонуса и характеризующийся спонтанным восстановлением церебральных функций.

Среди кардиогенных причин синкопальных состояний выделяют :

1. Аритмогенные обмороки, составляющие 11-14% в структуре синкопальных состояний:

— нарушения функции синусового узла (включая синдром брадикардии/тахикардии);

— нарушение атриовентрикулярного проведения;

— пароксизмальные тахикардии;

— наследственные синдромы (например, синдром удлиненного интервала QT, синдром Бругада);

— неисправная работа имплантированных приборов (искусственного водителя сердечного ритма);

— аритмии, индуцированные приемом лекарственных средств.

2. Обмороки при структурных поражениях сердечнососудистой системы, составляющие 4-5 % в структуре синкопальных состояний:

— клапанные пороки сердца;

— острый инфаркт/ишемия миокарда (у детей — редко);

— обструктивная кардиомиопатия;

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

— миксома предсердий;

— острый разрыв аорты;

— заболевания перикарда (тампонада);

— легочная эмболия/легочная гипертензия.

Аритмии, являющиеся причинами синкопе, в подавляющем большинстве представлены тахиаритмия-ми и могут быть как первичными, врожденными, так и вторичными, приобретенными в результате органических кардиальных заболеваний или токсического/ лекарственного воздействия. Трудность диагностики

Диагностика нейроэндокринного рака печени

Диагностировать нейроэндокринный рак печени зачастую сложно, потому что он либо совсем не вызывает симптомов, либо симптомы неспецифичны, аналогичные могут возникать при многих других заболеваниях. В клинике Медицина 24/7 работают опытные врачи и применяются наиболее современные методы диагностики. Здесь всегда квалифицированно оценят ваше состояние, и быстро разберутся, чем вызваны нарушения вашего здоровья.

Для того чтобы установить правильный диагноз, нужно обязательно провести анализ крови на гормоны и выяснить, какой из них вырабатывается сверх нормы.

Чтобы обнаружить опухоли в печени, применяют различные методы визуализации. Ультразвуковое исследование не очень информативно, во время него не всегда удается точно определить очаги.

Довольно информативна ангиография — рентгенография печени с введением контрастного вещества в кровеносные сосуды. Она обладает чувствительностью 65% и может обнаруживать очаги диаметром менее 5 мм. Однако, минус этого метода диагностики в том, что он является инвазивным, поэтому в настоящее время его применяют не так часто.

Чувствительность компьютерной томографии составляет 70–85%. Во время нее также используют контрастирование. Практически так же эффективна магнитно-резонансная томография.

Еще более точным по сравнению с КТ и МРТ исследованием является октреотидное сканирование (сцинтиграфия с индий-111-октреотидом). Суть метода в том, что в организм пациента вводят октреотид — аналог гормона соматостатина с радиоактивной меткой In-111. На большинстве клеток нейроэндокринных опухолей есть рецепторы к этому гормону, он связывается с ними, и радиоактивная метка «подсвечивает» очаги на снимках, выполненных с помощью специального аппарата. Это безопасный метод диагностики.

Может быть проведена биопсия. Во время этого исследования врач вводит в печень специальную иглу и под контролем УЗИ или КТ получает фрагмент опухолевой ткани. В дальнейшем его исследуют в лаборатории под микроскопом. Недостаток биопсии при нейроэндокринном раке в том, что чувствительность метода составляет всего 70%, то есть в каждом четвертом случае диагноз может быть установлен неправильно.

Методы лечения

В настоящее время применяются различные виды лечения опухолей печени нейроэндокринного происхождения. Тактика будет зависеть от степени поражения органа, вида и размеров опухолей, возраста и общего состояния здоровья пациента, а также некоторых других факторов.

Хирургия

Резекция печени — удаление части органа, пораженного опухолевым процессом — приводит к хорошим результатам, даже если удается удалить не все очаги. Исследования показывают, что после хирургического вмешательства средняя пятилетняя выживаемость пациентов составляет 60–75%, в то время как без лечения — 40%. Многих пациентов перестают беспокоить симптомы.

Но такие операции сложны и сопровождаются высокими рисками, поэтому их рекомендуется выполнять только в специализированных клиниках, где есть соответствующее оснащение и хирурги, которые имеют опыт проведения подобных вмешательств.

В некоторых случаях выполняют трансплантацию печени. Но эти операции имеют существенные ограничения. Их результат не всегда успешен, довольно часто возникают рецидивы, лечение стоит дорого, и часто возникают сложности с получением донорского органа.

Эмболизационные методы

Еще один способ уничтожить нейроэндокринные опухоли в печени — лишить их притока крови. Раньше с этой целью перевязывали печеночную артерию и все коллатерали, после чего печень получала кровоснабжение только из воротной вены. При этом нормальная ткань не страдает, а опухолевая перестает получать кислород, питательные вещества и погибает. Однако, как показала практика, такие вмешательства часто приводят к тяжелым осложнениям и гибели пациентов.

Другой возможный вариант — установка в просвет сосуда специального устройства (окклюдера) с помощью которого можно периодически перекрывать кровоток.

В настоящее время хирурги все чаще прибегают к эмболизации — малоинвазивной процедуре, во время которой в питающий опухоли сосуд вводят специальные микроскопические эмболизирующие частицы. Они закупоривают мелкие сосуды и работают, как перевязка артерии или окклюдеры. Эмболизация — более безопасный метод, с помощью нее можно выборочно нарушать кровоток в нужных сосудах, а при необходимости процедуру можно повторять. После нее в 45–60% случаев уменьшаются симптомы, снижается уровень гормона, вырабатываемого опухолью, сокращаются размеры очагов.

В настоящее время также применяется химиоэмболизация: к эмболизирующим частицам добавляют химиопрепараты цисплатин, митомицин С, 5-фторурацил, доксорубицин. Пока неизвестно, насколько это эффективнее обычной эмболизации. Нейроэндокринный рак не всегда реагирует на химиотерапию.

Медикаментозная терапия

При неоперабельном нейроэндокринном раке для улучшения состояния пациента и снижения уровня гормонов в организме применяют некоторые препараты:

  • Химиотерапия помогает в некоторых случаях, но на нее реагируют не все опухоли, и в целом ее ценность ограничена. Известно, что препарат стрептозотоцин эффективен в 30–40% случаев, а при использовании в комбинации с 5-фторурацилом — в 60–65% случаев.
  • Препараты соматостатина подавляют выработку гормонов опухолевыми клетками и приводят к запрограммированной клеточной смерти — апоптозу. На фоне лечения уменьшение симптомов происходит у 35–80% больных.
  • Интерферон-альфа помогает уменьшить симптомы у 60% пациентов и сократить размеры опухоли в 15% случаев. Результаты исследований говорят о том, что комбинации интерферона-альфа с соматостатином работают лучше, чем каждый из двух препаратов по отдельности.

Так как нейроэндокринный рак печени встречается редко, проведено не так много исследований, посвященных результатам его лечения. Из-за этого сложно составить единые внятные стандарты, и подходы в разных клиниках могут различаться. Видимо, нефункционирующие нейроэндокринные опухоли хуже реагируют на препараты, и прогноз при них в целом менее благоприятный.

Врачи в клинике Медицина 24/7 руководствуются наиболее современными международными рекомендациями, мы используем все возможности для того, чтобы оказать каждому пациенту наиболее эффективную медицинскую помощь. Свяжитесь с нами, чтобы записаться на консультацию к специалисту.

Материал подготовлен врачом-онкологом, заведующим хирургическим отделением клиники «Медицина 24/7» Рябовым Константином Юрьевичем.