Гексамидин инструкция по применению

Hexomedine Transcutanée flacon 45ml

Hexomedine Transcutanée является местным антисептиком и предназначен для антисептики небольших поверхностных ран и при дополнительном лечении инфекций кожи и ногтей.

Применение:

Этот раствор должен использоваться в чистом виде. Закройте бутылку после использования.

Обычная дозировка:

Кожные инфекции: 1 применение, 2 раза в день.
Инфекции ногтя: нанесите повязки, предварительно пропитанные раствором, на 30-45 минут или замочите палец во флаконе на 1-3 минуты.

При превышении экспозиции — имеется риск локального отслоения кожи.

Примечание:

Избегайте длительного применения этого лекарства, особенно у детей, на больших или глубоко поврежденных поверхностях, без консультации с врачом: существует риск попадания препарата в кровь.
Этот антисептик не подходит для дезинфекции ножниц, бритв и других потенциально загрязняющих предметов. Точно так же оно не должно использоваться, чтобы дезинфицировать кожу перед уколом.

Противопоказания:

Это лекарство не следует использовать в следующих случаях:
на слизистых оболочках,
на открытых ранах,
для антисептики кожи перед уколом,
для дезинфекции медицинского и хирургического оборудования

Лекарственные взаимодействия:

Комбинация с другими антисептиками не рекомендуется, потому что их эффекты могут декомпенсировать друг друга.

Беременность и кормление грудью:

Разовое использование этого лекарства во время беременности или кормления грудью, кажется, не является особой проблемой.

Советы:

Простое мытье водой и мылом устраняет большинство микробов; Мыло может инактивировать некоторые антисептики.
Применение этого антисептика не должно сопровождаться промывкой.

Открытый флакон можно хранить в течение 15 дней, но только 5 дней, если раствор используется для ванн с пальцами.

Возможные побочные эффекты:

Зуд, покалывание, жжение, сухость кожи.
Аллергическая кожная реакция.

Состав на 100 мл:

Гексамидин диизетионат 0,15 г
Алкоголь 42,75 мл

Упаковка: 45 мл

Примидон

Состав

Примидон, картофельный крахмал, натрия карбоксиметилкрахмал, повидон, стеарат кальция.

Форма выпуска

Таблетки 250 мг плоскоцилиндрические белого цвета в блистерной упаковке в картонной пачке №50.

Фармакологическое действие

Противосудорожное, снотворное.

Фармакодинамика и фармакокинетика

Фармакодинамика

Препарат с выраженным противосудорожным действием, относится к барбитуратам. По химической структуре близок к фенобарбиталу. Фармакологическое действие обусловлено снижением возбудимости нейронов, преимущественно, в эпилептогенном очаге. При этом, Примидон не оказывает на ЦНС угнетающего и выраженного снотворного действия.

Фармакокинетика

Из ЖКТ Примидон всасывается практически полностью, Cmax достигается в среднем через 2,5-3 часа. Связь с белками крови незначительная, порядка 20%. Обладает высоким уровнем биодоступности — около 90–100%. Биотрансформируется в печени до 2-х метаболитов — фенобарбитала и фенилэтилмалонамида, которые обладают выраженной противоэпилептической активностью. Выводятся с мочой, как в виде в виде примидона, так и в виде метаболитов. Противосудорожный эффект препарата проявляется при наличии в крови концентрации не менее 12 мкг/мл. При других проявлениях эпилепсии (полиморфные припадки, бессудорожная форма, миоклонические приступы) препарат слабо эффективен.

Показания к применению

В терапии эпилепсии различной этиологии, которая проявляется большими судорожными припадками.

Противопоказания

Высокая чувствительность к препарату, беременность и период лактации, тяжелые заболевания печени/почек, системы кроветворения. Принимать с осторожностью пациентам пожилого и детского возраста.

Побочные действия

Аллергические реакции, беспокойство, головная боль, сонливость, головокружение, тошнота, рвота, апатия, анемия, лимфоцитоз, лейкопения. Редко — «волчаночный» синдром, нистагм, артралгии, психотические реакции. При длительном приеме препарата возрастает риск возникновения лекарственной зависимости.

Примидон, инструкция по применению (Способ и дозировка)

Таблетки Примидон принимают внутрь после приема пищи. Начальная доза для взрослых пациентов составляет 0,125 г в сутки, которая каждые 3 дня увеличивается на 0,25 г в сутки — до достижения терапевтического эффекта. Для взрослых пациентов максимальная доза в сутки составляет 2 г. Детям от 0,125 г до 0,5 г в сутки в зависимости от возраста назначают. Проводить отмену и замену препарата следует постепенно.

Передозировка

Клиническая симптоматика при передозировке препарата отсутствует.

Взаимодействие

При совместном приеме препарата с другими противосудорожными ЛС, их действие взаимно усиливается. Примидон усиливает действие метотрексата, снотворных средств, циклофосфамида, производных сульфонилмочевины и ускоряет биотрансформацию лечебных средств, производных эстрогенных контрацептивов, кумарина, доксициклина, гризеофульвина. При совместном приеме с рифампицином, фенобарбиталом и карбамазепином, а также при злоупотреблении алкоголем снижается эффективность примидона и ускоряется его метаболизм.

Условия продажи

Рецептурная продажа.

Условия хранения

При температуре до 25°C.

Срок годности

3 года.

Особые указания

Препарат Примидон замедляет скорость психомоторных реакций и при его приеме не рекомендуется работать с различными с механизмами, избегать вождения автомобиля и других видов деятельности, требующих скоростной реакции.

Аналоги Примидона

Совпадения по коду АТХ 4-го уровня:

Гексамидин, Мисолин.

Отзывы о Примидоне

Отзывы о препарате среди врачей и пациентов положительные. Многие пациенты отмечают его хорошую эффективность при эссенциальном треморе. Примидон при треморе назначается в значительно меньших дозах, чем при лечении судорожных состояний. Как правило, начальная дозировка составляет 25 мг на ночь с последующим ее увеличением до 50 мг.

Принимать более высокие дозы не рекомендуется, поскольку к дальнейшему улучшению состояния увеличение дозы не приводит. Больные на ранних этапах лечения в некоторых случаях жалуются на сонливость.

Цена Примидона, где купить

Цена таблеток Примидона 250 мг №50 варьирует в пределах 287 — 354 рублей за упаковку. Купить Примидон в большинстве аптек Москвы, а также аптеках других городов можно без затруднений.

Таблетки «Примидон» годны к употреблению в течение 5 лет с даты изготовления, порошок для приготовления суспензии – 3 года.Препарат «Примидон» относится к противосудорожным лекарственным средствам. Химическая формула близка к фенобарбиталу. Оказывает противосудорожное действие, но при этом не угнетает активность ЦНС, не вызывает общей заторможенности и сонливости.

Лекарственное средство применяется при лечении эпилепсии для предупреждения судорожного приступа.

Показания к назначению:

  • Большие судорожные припадки
  • Эпилепсия различного генеза
  • Парциальная и джексоновская форма заболевания
  • Миоклонические судороги.

Состав и формы выпуска

Активным веществом противоэпилептического средства является примидон. Остальные компоненты относятся к вспомогательным элементам.

Противосудорожное средство выпускают в таблетированной форме и в виде порошка для приготовления суспензии.

Описание лекарственных форм препарата:

  1. Таблетки «Примидон» содержат 250 мг активного вещества. Цвет белый. Упакованы в блистеры по 10 шт. В картонной упаковке содержится от 1 до 5 контурных ячеек с препаратом.
  2. Порошок для приготовления суспензии – упакован в пластиковые мешки весом от 5 до 50 кг.

Лечебные свойства

Механизм действия «Примидон» основан на угнетении процессов возбуждения в эпилептогенном очаге головного мозга.

Основное действующее вещество всасывается в желудке. Максимальная концентрация примидона в крови достигается через 3 часа. В печени активное вещество распадается до фенобарбитала и фенилэтилмалонамида. Выведение активных веществ производится через мочевыделительную систему. Период полувыведения составляет от 7 до 14 часов.

Примидон. Инструкция по применению

Средняя цена – 266 рублей

Препарат принимают перорально вне зависимости от приема пищи. Эффективные дозировки зависят от тяжести заболевания, возраста пациента и его реакции на проводимое лечение.

Медикамент может использоваться в качестве препарата монотерапии. По показаниям на фоне лечения «Примидоном» назначают прочие противоэпилептические средства.

На начальных этапах терапии принимают 0,5 таблетки на ночь. Через 3 суток дозировку повышают до 1 таблетки. Каждые 3 дня доза увеличивается на 0,5 таблетки до достижения 500 мг в сутки.

Постепенно дозировки повышают до достижения контроля над развитием судорожного приступа. Для взрослых – по 1 таблетке в сутки, для детей – по 0,5 шт.

Максимальные дозировки «Примидона» для различных категорий пациентов:

  • Дети от 3 до 6 лет – 750 мг или 3 таблетки в сутки
  • Дети от 6 до 9 лет – 1000 мг или 4 таблетки
  • Дети от 9 лет и взрослые пациента – 1500 мг или 6 таблеток в сутки.

Общую дозировку делят на 2 приема. Количество препарата на 1 прием может варьироваться индивидуально. Если судороги возникают преимущественно в вечернее или ночное время, то большую часть препарата следует принимать на ночь.

Использование при беременности

Беременность, кормление грудью является противопоказанием к назначению средства. Препарат оказывает тератогенное влияние на плод.

Зафиксированы случаи рождения детей с пороками сердца, общего развития, с расщелиной неба, микроэнцефалией и анэнцефалией. У новорожденных возможно развитие синдрома отмены.

Использование препарата «Примидон» у беременных, у кормящих женщин разрешено только при неэффективности других противосудорожных средств. В этом случае показано назначение фолиевой кислоты, витаминов группы В, витамина К.

Противопоказания и меры предосторожности

Противопоказаний к назначению противоэпилептического препарата немного. Запрещено использовать «Примидон» в следующих случаях:

  • Индивидуальная непереносимость
  • Заболевания почек
  • Печеночная недостаточность
  • Беременность, лактация
  • Анемия
  • Порфирия
  • Лейкопения.

Пожилым пациентам, лицам с нарушением функции дыхания необходимо уменьшение дозировки лекарственного средства. При развитии анемии на фоне приема противосудорожного препарата назначают фолиевую кислоту, витамины группы В. При резкой отмене «Примидона» возможно развитие синдрома отмены.

Во время лечения нежелательно управлять транспортными средствами, выполнять работу, требующую повышенного внимания и концентрации.

На фоне приема «Примидона» возможно развитие депрессии и появление суицидальных мыслей. Поэтому следует контролировать эмоциональное состояние пациента.

Перекрестные лекарственные взаимодействия

Активный компонент препарата снижает эффективность парацетамола, гормональных лекарственных средств, антикоагулянтов. При этом возраст риск прорывных кровотечений. Примидон взаимно усиливает действие прочих противосудорожных лекарственных средств.

Примидон уменьшает активность витамина D, антибиотиков цефалоспоринового ряда, метранидазола, кофеина, пероральных контрацептивов. Риск развития панкреатита в клинической практике не оценивался.

Примидон усиливает действие метотрексата, снотворных препаратов, средств для общего наркоза. Прием спиртных напитков на фоне лечения противосудорожным средством усиливает угнетающее действие этанола на мозг.

Побочные эффекты

Основными побочными реакциями «Примидона» являются сонливость и апатия. Они развиваются на начальных этапах лечения.

Частые жалобы пациентов:

  • Тошнота
  • Головокружения
  • Головные боли
  • Нарушение зрения
  • Повышение активности печеночных ферментов
  • Артралгия
  • Сыпь на кожных покровах.

На фоне лечения «Примидоном» возможно развитие мегалобластной анемии. В этом случае препарат отменяют. При длительной терапии развивается лекарственная зависимость.

Описание передозировки

При превышении рекомендованных дозировок усиливаются проявления побочных эффектов препарата. Развиваются головокружения и головные боли, появляются признаки угнетения деятельности ЦНС. В тяжелых случаях возможно нарушение работы дыхательного центра, кома. Диагностический признак передозировки «Примидоном» – это кристаллурия.

Специфического антидота не существует. Показано промывание желудка, прием энтеросорбентов, сопутствующая терапия.

Аналоги медикаментозного средства

В аптечных сетях представлены как полные аналоги «Примидона», так и препараты подобного действия той же фармгруппы.

Что предложит фармацевт:

Гексамидин

Полный аналог «Примидона» с тем же действующим веществом.

Производитель фармацевтический комбинат «АКРИХИН», Российская Федерация.

Стоимость препарата составляет от 450 до 780 рублей.

Плюсы:

  • Полный аналог
  • Ожидаемое действие
  • Отсутствие риска развития панкреатита
  • Наличие упаковки в 400 таблеток.

Минусы:

  • Аналогичные побочные эффекты
  • Отсутствие на фармацевтическом рынке Украины, Республики Беларусь
  • Стоимость для жителей РФ.

Карбамазепин

Препарат подобного действия.

Производитель концерн Технолог, Украина.

Стоимость упаковки из 20 таблеток в Российской Федерации составляет 44–54 рубля.

Плюсы:

  • Аналогичное действие
  • Стоимость
  • Используется при лечении алкогольной абстиненции
  • В составе комплексной терапии при невралгии тройничного нерва.

Минусы:

  • Не применяется для лечения детей младше 5 лет
  • Большее количество побочных эффектов и противопоказаний.

Эпилепсия – это тяжелое заболевание. Самостоятельная замена противосудорожного препарата неуместна.

Скачать инструкцию по применению

Препарат «Примидон»
Скачать инструкцию «Примидон»
80 кб

Производные гексагидропиримидиндиона (пиримидин-4,6-диона)

Гексагидропиримидиндион отличается от барбитуровой кислоты отсутствием атома кислорода в положении 2. К числу его производных относится примидон (гексамидин), сходный по химической структуре с фенобарбиталом:

Примидон синтезируют путем взаимодействия диамида фенилэтилмалоновой кислоты с муравьиной кислотой при нагревании:

По физическим свойствам примидон сходен с барбитуратами (табл. 64.4). Он практически нерастворим в воде, мало растворим в этаноле и ацетоне. Также идентичны и способы испытаний барбитуратов и примидона.

64.4. Свойства примидона

Лекарственное вещество Химическая структура Описание
Primidone— примидон (Гексамидин) 5-этил-5-фенилгексагидропиримидиндион-4,6 Белый кристаллический порошок, без запаха. Т. пл. 280–284 °C

ИК-спектр примидона, снятый после прессования в диске бромида калия в области 4000-400 см–1, должен полностью совпадать по полосам и их относительным интенсивностям с рисунком спектра, прилагаемым к ФС.

Подлинность примидона устанавливают также по УФ-спектру раствора в этаноле (растворяют при нагревании). В области 240-280 нм он имеет три максимума поглощения — при 252, 258 и 264 нм и три минимума — при 250, 255 и 262 нм.

При нагревании примидона в пробирке с кристаллическим гидроксидом натрия образуется аммиак, карбонат натрия, натриевая соль фенилэтилуксусной кислоты и в отличие от барбитуратов — формальдегид:

Аммиак обнаруживают по посинению красной лакмусовой бумаги.

При кипячении смеси растворов примидона, хлорамина Б и сульфата меди (II) появляется ароматный запах, выпадает синий осадок, а раствор окрашивается в красно-фиолетовый цвет. С хромотроповой кислотой примидон при нагревании на сетке в течение 3 мин в присутствии концентрированной серной кислоты приобретает сиреневое окрашивание. Окраска обусловлена взаимодействием с хромотроповой кислотой формальдегида, выделяющегося при гидролизе примидона.

Посторонние примеси (не более 2%) определяют методом ТСХ, а остаточные растворители (изопропиловый спирт) — методом ГЖХ на хроматографе с детектором ионизации в пламени.


Для количественного определения примидона ФС рекомендует УФ-спектрофотометрию растворов в этаноле. Оптическую плотность измеряют при 255, 258 и 262 нм. В тех же условиях измеряют УФ-спектры стандартного образца и рассчитывают содержание примидона. Количественно примидон определяют также методом Кьельдаля.

Хранят примидон по списку Б, в хорошо укупоренной таре, в сухом месте, при комнатной температуре. Применяют подобно бензоналу в качестве противосудорожного средства. Выраженным снотворным действием не обладает. Выпускают в таблетках по 0,125 и 0,25 г.

Производные урацила

Урацил (1,2,3,4-тетрагидропиримидиндион) подобно барбитуратам может существовать в виде двух таутомерных форм (лактам-лактимная таутомерия):

Общая формула производных урацила:

Лекарственные вещества, производные урацила могут содержать в молекуле атом фтора (R1), метильный радикал (R1 или R2). Некоторые из них представляют собой пиримидиновые нуклеозиды — синтетические аналоги входящих в состав нуклеиновых кислот производных пиримидинового основания — тимина. Они содержат в молекуле остаток моносахаридов (R3) и являются производными 3-дезокситимидина:

Наиболее широко применяют в медицине производные урацила: фторурацил, метилурацил и нуклеозиды: тегафур (фторафур), зидовудин (азидотимидин), ставудин.


Синтез производных урацила основан на циклизации алифатических соединений. Исходные продукты получения фторурацила — натрийформилфторуксусный эфир и S-метилизотиомочевина. Образующийся при их конденсации 2-метилтио-5-фторурацил превращается в 5-фторурацил в результате гидролиза в растворе хлороводородной кислоты:

Метилурацил с хорошим выходом (64–65%) можно получить при нагревании смеси эквимолекулярных количеств мочевины и дикетена в хлорбензоле в присутствии пиридина:

Фторурацил был синтезирован в 1957 г. Г.Хейдельбергером и Р.Душинским. На основе фторурацила были созданы своеобразные аналоги нуклеозидов, один из которых, синтезированный в 1970 г, — тегафур (фторафур) оказался активным противоопухолевым средством (С.А.Гиллер, Р.А.Жук, М.Ю.Лидак, А.А.Зидермане). Исходный продукт получения тегафура — фторурацил подвергают O-силилированию гексаметилдисилазаном, затем полученное производное пиримидина алкилируют 2-хлортетрагидрофураном и удаляют силильную защиту путем кристаллизации эфира из пропанола (R-OH):

Азидотимидин (зидовудин) — первый противовирусный препарат из группы нуклеозидов. Он был синтезирован в 1964 г при поиске противоопухолевых средств, но оказался эффективным при лечении СПИДа.

Дезокситимидин в присутствии полигалогентриэтиламина подвергают внутримолекулярной этерификации — циклизации. В ней участвует гидроксил иминольного таутомера и гидроксильная группа дезоксирибозы. На образовавшийся полицикл действуют азидом натрия. Внутримолекулярная эфирная группа раскрывается и азидная группа оказывается в прежнем стереохимическом положении:

По физическим свойствам производные урацила представляют собой белые кристаллические вещества без запаха. Некоторые из них имеют желтоватый или бледно-розовый оттенок (табл.54.5). Азидотимидин может существовать в нескольких полиморфных модификациях.

Производные урацила характеризуются малой растворимостью в воде и органических растворителях. Фторурацил и метилурацил мало растворимы в воде и этаноле. Фторурацил умеренно растворим в растворах едких щелочей, мало растворим в 0,1 М растворе хлороводородной кислоты. Метилурацил практически нерастворим в эфире и хлороформе. Нуклеозиды — тегафур и зидовудин умеренно растворимы в воде. Тегафур умеренно растворим в этаноле и хлороформе, мало — в эфире. Зидовудин растворим в этаноле и метаноле, мало растворим в хлороформе, очень мало в эфире. Ставудин растворим в воде (1:200) с образованием бесцветного коллоидного раствора.

64.5. Свойства производных урацила

Лекарственное вещество Химическая структура Описание
Fluorouracil— фторурацил 2,4-диоксо-5-фтор-1,2,3,4-тетрагидропиримидин (5-фторурацил) Белый или белый с желтоватым оттенком кристаллический порошок
Methyluracil— метилурацил 6-метилурацил или 2,4-диоксо-6-метил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин Белый кристаллический порошок без запаха
Tegafur— тегафур (Фторафур) N’-(2-фуранидил)-5-фторурацил Белый кристаллический порошок без запаха. Т.пл. 165–171°C
Zidovudine— зидовудин (Азидотимидин) 3-азидо-3-дезокситимидин Белый или белый с желтоватым оттенком кристаллический порошок без запаха. Т.пл. 120-123°C. Удельное вращение от +58 до +62° (1%-ный раствор в метаноле)
Stavudine— ставудин 3-дезокситимидин Белый или почти белый с бледно-розовым оттенком порошок без видимых включений

В химическом отношении фторурацил и тегафур характеризуются свойствами слабых кислот, способностью к лактам-лактимной таутомерии, окислению, гидролизу, реакциям электрофильного замещения, поглощению электромагнитного излучения. Ряд указанных свойств присущ и другим производным урацила (метилурацил). Они лежат в основе их испытаний на подлинность и количественного определения.

ИК-спектры метилурацила и зидовудина в области 4000-400 см–1 (в дисках с бромидом калия) должны полностью совпадать с прилагаемым к ФС рисунком спектра. ИК-спектр зидовудина позволяет идентифицировать азидогруппу (2130-2080 см–1).

Объективными константами, подтверждающими подлинность производных урацила, являются максимумы и минимумы светопоглощения в области 220-300 нм в растворах кислот и щелочей. У фторурацила максимум поглощения при длине волны 265 нм; у тегафура минимум при 248 нм, максимум при 270 нм; у метилурацила соответственно при 231 и 260 нм. Удельный показатель поглощения фторурацила (0,001%-ный раствор в 0,1 М растворе хлороводородной кислоты) находится в пределах от 530 до 550. УФ-спектры раствора зидовудина в воде и метаноле имеют два максимума — при 210 и 266 нм и минимум при 233 нм.

Установлено, что производные урацила имеют характерные УФ-спектры поглощения после растворения в концентрированной серной кислоте. По сравнению с растворами в разбавленных кислотах происходит смещение максимума поглощения до 275 нм (метилурацил). В спектре 5-фторурацила возникают две полосы поглощения (256 и 290 нм), а у тегафура — интенсивная полоса в области 290 нм и небольшое плечо в области 258–263 нм.

В способах испытания производных урацила и барбитуратов много общего. Производные урацила, в тех же условиях, что и барбитураты, образуют окрашенные в фиолетовый цвет соединения с солями кобальта, а также белые осадки с растворами нитрата серебра и дихлорида ртути. Эти и другие ионы металлов участвуют в реакциях солеобразования и комплексообразования, основанных на кислотных свойствах производных урацила. Условия выполнения этих испытаний несколько отличаются от методик анализа барбитуратов. Так, например, раствор метилурацила в этаноле после нагревания, последующего охлаждения, добавления спиртового раствора нитрата кобальта и раствора аммиака приобретает фиолетовое окрашивание.

Наличие урацила в молекулах обнаруживают различными химическими реакциями: по обесцвечиванию бромной воды (метилурацил, фторурацил); по образованию красно-оранжевого осадка под действием раствора n-нитродиазобензола (метилурацил).

В щелочной среде фторурацил и тегафур подобно урацилу образуют таутомерные енольные формы. При этом они проявляют свойства фенолов и могут давать положительные реакции азосочетания, окисления, замещения и конденсации. Известны реакции азосочетания с использованием в качестве диазосоставляющего амина диазотированной сульфаниловой кислоты. Описана методика идентификации фторурацила, основанная на его окислении перманганатом калия в щелочной среде. Продукт реакции окрашен в зеленый цвет. Для обнаружения фторурацила и тегафура используют процесс взаимодействия при нагревании с хлороформом или хлоралгидратом. Появляется оранжево-красное окрашивание.

Для испытания подлинности тегафура применяют реакцию щелочного гидролиза. При нагревании раствора в 30%-ном растворе гидроксида натрия в присутствии цинковой пыли выделяется аммиак. Если затем внести в реакционную смесь фенол и гипохлорит натрия, то выделившийся аммиак, взаимодействуя с ними, образует монохлорамин, а затем индофенол (при рH 11), имеющий характерную синюю окраску:

Фторурацил и тегафур взаимодействуют также с гидроксиламином при рH 8. Происходит образование мочевины и изоксазолона-5, который, являясь лактоном, образует с гидроксиламином окрашенные продукты. Ряд перечисленных химических реакций лежит в основе испытаний на подлинность и других нуклеозидов.

Фторид-ионы в фторурациле и тегафуре обнаруживают после предварительной минерализации со смесью для спекания. Затем остаток растворяют и при рH 4,0–5,0 действуют раствором хлорида кальция (появляется белая опалесценция):

2F– + CaCl2 ¾® CaF2¯ + 2Cl–

Фторид-ионы могут быть также обнаружены после сжигания в колбе с кислородом в присутствии пероксида водорода. Образовавшиеся фторид-ионы обесцвечивают кроваво-красное окрашивание прибавляемого раствора тиоцианата железа, связывая его в прочный комплексный ион:

Fe(NCS)3 + 6F– ¾® 3– + 3NCS–

По ФС после выполнения испытания сравнивают окраску испытуемого и контрольного растворов. Наличие фторид-ионов можно также установить реакцией с ализаринатом циркония, подробно рассмотренной на примере анализа фторотана (см).

Сложным объектом фармацевтического анализа является зидовудин, так как при его синтезе и в результате разложения при хранении образуются примеси, сходные по химической структуре с основным веществом. Поэтому для испытаний зидовудина рекомендован комплекс методов, включающих не только ИК- и УФ-спектрофотометрию, но и ТСХ, ГЖХ, ВЭЖХ, ЯМР1H-спектроскопию, дериватографию, рентгеновскую дифрактографию (В. В. Нестеров).

Степень чистоты фторурацила, метилурацила и тегафура проверяют методом ТСХ с помощью хроматографических пластинок Силуфол УФ-254. Фторурацил не должен содержать примесей промежуточных продуктов синтеза: метилтиофторурацила и тиофторурацила, а тегафур должен быть свободным от 5-фторурацила и других посторонних примесей. Методом ВЭЖХ во фторурациле обнаруживают примесь урацила (не более 0,16%), а с помощью фторселективного электрода определяют содержание примеси свободных фторид-ионов (не более 0,005%). Для определения специфических примесей в зидовудине применен метод ТСХ на пластинках Кизельгель 60-УФ-254 в системе растворителей метанол-хлороформ (1:9). Содержание остаточных растворителей определяют методом ГЖХ (метанол, хлороформ, толуол, диэтиламин, диметилформамид). Методом ГЖХ подтверждают подлинность зидовудина, сравнивая времена удерживания испытуемых и стандартных образцов (различие не должно превышать 2%). Методом ВЭЖХ определяют в зидовудине наличие примеси 5-o-бензоил-2,3-ангидротимидина (детектируют при 230 нм) и других примесей (230 и 265 нм). Суммарное содержание всех примесей должно быть не более 2%. В ставудине аналогично определяют наличие тимина, метилпарабена, пропилпарабена. Метод ВЭЖХ дает объективные результаты количественного определения зидовудина и ставудина. Подвижная фаза при определении зидовудина включает смесь метанола и воды (20:80). Детектирование зидовудина осуществляют при 265 нм, а ставудина — при 268 нм. Расчеты выполняют методом простой нормировки по площади пика основного вещества и стандартного образца.

Содержание фторурацила можно установить методом косвенной нейтрализации, действуя на растворенную в свежепрокипяченной и охлажденной воде навеску 20 мл 0,1 М раствора нитрата серебра. Затем титруют 0,1 М раствором гидроксида натрия (индикатор феноловый красный) выделившееся эквивалентное количество азотной кислоты:

2HNO3 + 2NaOH ¾® 2NaNO3 + 2H2O

Количественное определение тегафура выполняют бромид-броматометрическим методом, основанным на способности производных урацила вступать в реакции галогенирования:

KBrO3 + 5KBr + 6HCl ¾® 3Br2 + 6KCl + 3H2O

Избыток титранта определяют иодометрически:

2KI + Br2 ¾® I2 + 2KBr

I2 + 2Na2S2O3 ¾® 2NaI + Na2S4O6

Фторурацил определяют в неводной среде подобно барбитуратам, используя в качестве растворителя диметилформамид. Титрантом служит 0,1 М раствор метилата натрия или гидроксида тетрабутиламмония (индикатор тимоловый синий). Аналогичным образом определяют метилурацил: навеску растворяют в диметилформамиде и титруют 0,1 М раствором гидроксида натрия в смеси метанола и бензола (индикатор раствор тимолового синего в диметилформамиде).

Количественное определение 5-фторурацила и тегафура методами непосредственной и дифференциальной спектрофотометрии может быть выполнено с использованием в качестве растворителя 0,1 М раствора хлороводородной кислоты (соответственно при 265 нм и 270 нм), а метилурацила в 0,1 М растворе гидроксида натрия (260 нм). Наличие таутомерных форм у производных урацила обусловливает возможность применения DE-спектрофотометрии в анализе метилурацила, 5-фторурацила, тегафура. Ряд приведенных цветных реакций используют для фотоколориметрического определения производных урацила. Так, определить фторурацил можно фотометрическим методом по фторид-иону, образующемуся после сжигания в колбе с кислородом.

Фторурацил и тегафур хранят по списку А в сухом, защищенном от света месте. Работу с фторурацилом необходимо проводить под тягой в резиновых перчатках и головном уборе, защищающем от пыли. При необходимости надевают противогаз или респиратор. Метилурацил хранят по списку Б в сухом месте, зидовудин и ставудин по списку Б в плотно укупоренной таре, в сухом, защищенном от света месте, при температуре не выше 20 °C. Растворы ставудина при комнатной температуре постепенно разрушаются до образования тимина.

Фторурацил и тегафур — цитостатические (противоопухолевые) средства. Их применяют при злокачественных опухолях желудка и других отделов желудочно-кишечного тракта. Выпускают в ампулах в виде 5%-ного раствора по 5 мл (фторурацил) и 4%-ного раствора по 10 мл (тегафур) в виде натриевых солей. Метилурацил назначают как стимулятор лейкопоэза при лейкопениях различной этиологии, лучевых поражениях кожи, вяло заживающих ранах, ожогах в виде таблеток по 0,5 г.

Зидовудин (азидотимидин) впервые применен для лечения системных вирусных инфекций, а затем (1985 г) для комплексной терапии синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИДа). Механизм его действия состоит в подавлении фермента транскриптазы ВИЧ. Назначают обычно внутрь в виде капсул по 0,1 и 0,25 г и 1%-ного сиропа в течение 7-24 недель. Облегчает течение заболевания СПИДом, но не излечивает полностью. Ставудин — один из структурных аналогов зидовудина с идентичным механизмом действия. Назначают для терапии ВИЧ-инфекции внутрь по 0,03-0,04 г 2 раза в сутки.

Сходен с зидовудином и ставудином по химической структуре, свойствам, механизму действия и применению ламивудин (Lamivudin). Он представляет собой производное 4-аминопиридин-2-она и отличается от производных пиримидин-2,4-диона наличием вместо оксогруппы аминогруппы в положении 4 и наличием атома серы в молекуле:

Учитывая указанное сходство, способы испытаний ламивудина мало отличаются от способов испытаний рассмотренных нуклеозидов тимина.

Ламивудин в основном применяют в комплексной терапии ВИЧ-инфекции в комбинации с зидовудином до 0,25 г в сутки. Выпускают в виде таблеток, покрытых оболочкой.

Производные хиназолина

Адреноблокатором, действующим избирательно на постсинаптические a1-адренорецепторы, является лекарственное вещество празозин. Его химическая структура включает гетероциклическую систему хиназолин и два гетероцикла: пиперазин и фуран:

Синтезируют производные хиназолина по общей схеме:

64.6. Свойства празозина

Лекарственное вещество Химическая структура Описание
Prazosin— празозин 2-(4-фуроилпиперазил)-4-амино-6,7-диметоксихиназолина гидрохлорид От белого до белого с кремоватым оттенком цвета кристаллический порошок

Празозин — кристаллическое вещество (табл. 64.6) белого или с кремоватым оттенком цвета, практически нерастворимое в воде, ацетоне и хлороформе, очень мало растворимое в этаноле, метаноле и диметилформамиде.

Подлинность празозина подтверждают с помощью ИК- и УФ-спектров, которые измеряют после обработки метанолом, удаления растворителя и высушивания под вакуумом при 130 °C. ИК-спектр полученного остатка снимают в области 3700-600 см–1 после прессования в таблетках с бромидом калия. Он должен иметь полное совпадение полос поглощения со спектром, прилагаемым к ФС. УФ-спектры метанольных растворов празозина различной концентрации (после добавления 1 М раствора хлороводородной кислоты) снимают в области 300-360 нм и в области 230-300 нм. Они должны иметь максимум светопоглощения при длинах волн 328, 342 и при 247 нм соответственно.

После отделения основания празозина действием раствора гидроксида натрия в фильтрате обнаруживают хлорид-ионы.

Посторонние примеси определяют методом ТСХ на пластинках Силуфол УФ-254. Хроматографируют, используя систему растворителей этилацетат-диэтиламин (95:5), затем сравнивают с хроматограммой свидетеля.

Количественное определение выполняют методом неводного титрования, используя в качестве растворителя ледяную уксусную кислоту, в присутствии ацетата ртути (II). Титруют 0,1 М раствором хлорной кислоты с индикатором кристаллическим фиолетовым. По фармакопее США для количественного определения используют метод ВЭЖХ (раствор празозина в метаноле). Подвижной фазой служит система растворителей: метанол-вода-ледяная уксусная кислота-диэтиламин (70:30:1:0,02). Детектируют при длине волны 254 нм.

Хранят празозин по списку Б в защищенном от света месте.

Празозин оказывает гипотензивный эффект, а также артерио- и венорасширяющее действие. Назначают его при различных формах артериальной гипертонии и застойной сердечной недостаточности внутрь в виде таблеток по 0,0005-0,001-0,002 г.