Фенилкетонурия МКБ

Фенилкетонурия — описание, причины, симптомы (признаки), диагностика, лечение.

  • Описание
  • Причины
  • Симптомы (признаки)
  • Диагностика
  • Лечение

Краткое описание

Фенилкетонурия (ФКУ, фенилпировиноградная олигофрения) — наследственное заболевание обмена веществ, обусловленное дефицитом одного из ферментов обмена фенилаланина, сопровождающееся нарушением гидроксилирования аминокислоты фенилаланина в тирозин. В результате в организме больного ребёнка происходит постепенное накопление фенилаланина и его метаболитов, оказывающих токсическое действие на ЦНС с дальнейшей задержкой психического развития. Болезнь впервые описана в 1934 г. А. Феллингом.

Код по международной классификации болезней МКБ-10:

  • E70 Нарушения обмена ароматических аминокислот

Частота. Выявлены значительные этнические и географические различия в частоте разных мутаций при наиболее распространённой классической ФКУ. Частота классической ФКУсоставляет 1 на 4500 в Ирландии, 1 на 6000–10 000 в России, 1 на 16 000–20 000 среди белого населения США, 1 на 12 000 в Италии, 1 на 16 000 в Швейцарии и значительно снижена у афроамериканцев (1 на 50 000), китайцев и японцев, евреев ашкенази. Необычно редко наблюдают ФКУ в Финляндии (реже 1 на 100 000), к 1995 г. было выявлено четверо больных, среди полинезийцев ФКУ не выявлена. В Татарстане частота классической формы ФКУ составляет 1 на 6000 новорождённых (вне зависимости от этнической принадлежности).

Причины

Патоморфология — обнаружены изменения в структуре миелиновых волокон у нелеченых больных.

Симптомы (признаки)

Клиническая картина Дети с ФКУ рождаются без клинических признаков болезни. Однако фенилаланин, поступающий с первых дней жизни с молоком матери или обычной молочной смесью, способствует проявлению заболевания • Неврологические и психические расстройства •• Умственная отсталость (олигофрения, идиотия или имбецильность, глубокая психическая инвалидность). При отсутствии лечения коэффициент интеллектуального развития за каждые 10 нед снижается на 5 пунктов) •• Повышенная возбудимость в детстве •• Специфическая походка •• Специфические осанка и поза при сидении •• Необычное положение конечностей (поза портного) •• Стереотипные движения •• Повышение сухожильных рефлексов •• Судороги •• Дефектное формирование миелина • Раннее закрытие большого родничка • Микроцефалия • Изменения кожи •• Гипопигментация •• Сухость •• Экзема •• Дерматит •• Склеродермия • Волосы гипопигментированы • Рвота в периоде новорождённости • Светлые радужки, катаракта • Специфический «мышиный» запах тела и мочи.

Диагностика

Методы исследования.

• Рентгенологическое исследование: мозговые кальцификаты.

• Лабораторные исследования •• Дефицит гидроксилазы фенилаланина (ФКУ — 1), дигидроптеридинредуктазы (ФКУ — 2) или дигидробиоптерин синтетазы (ФКУ — 3) •• Гиперфенилаланинемия. Нормальная концентрация фенилаланина крови 58±15 мкмоль/л — у взрослых, 60±13 мкмоль/л — у подростков, 62±18 мкмоль/л — у детей. У новорождённых верхний предел нормы составляет 120 мкмоль/л (2 мг/100 мл) •• При нелеченой классической ФКУ содержание фенилаланина крови повышается до 2,4 ммоль/л •• Фенилпировиноградная ацидемия •• Повышение в моче содержания o — гидроксифенилуксусной, фенилпировиноградной и фенилуксусной кислот и фенилацетилглютамина.

• Специальные исследования: метод массового неонатального скрининга — обязательное определение содержания фенилаланина в образцах крови у всех новорождённых, полученных на 4–5 — й день жизни в родильном доме.

• Молекулярная генетика: известно более 200 различных мутаций гена фенилаланингидроксилазы. Большинство из них сцеплено с определёнными гаплотипами полиморфизма длины рестрикционных фрагментов (RFLP) и числа танедемных повторов (VNTR). Один гаплотип может быть ассоциирован более чем с одной мутацией, следовательно, на основании исследования гаплотипа нельзя сделать определённого вывода о локализации мутации. Главная мутация для славянских народов — R408W/HP2/VNTR3. Исследование, проведённое в Татарстане, показало существенное различие в частоте этой мутации среди больных ФКУ русской (78%) и татарской (37%) национальностей. Интересно, что среди больных ФКУ татарской национальности часто (40%) отмечают мутации, характерные для средиземноморских, в т.ч. тюркских популяций (R261Q и др.), и не выявлено мутаций, характерных для восточных народов.

Лечение

ЛЕЧЕНИЕ

Режим амбулаторный, госпитализация показана для коррекции диеты в случае нестабильной концентрации фенилаланина плазмы.

Диета с резким ограничением содержания фенилаланина вводится с момента подтверждения диагноза классической ФКУ. Учитывая высокое содержание фенилаланина в белке, полностью исключают продукты животного происхождения (мясо, птицу, рыбу, яйца, грибы, молоко и продукты, приготовленные из них, колбасы, хлебобулочные изделия, крупы, бобовые, орехи, шоколад и др.), содержание растительных белков тщательно нормируют с учётом массы тела и возраста ребёнка. Дефицит пищевых белков и микроэлементов, возникающий вследствие длительного применения ограничительной диеты, компенсируют назначением специальных продуктов питания — смесей аминокислот или белковых гидролизатов с низким содержанием фенилаланина. Безфенилаланиновые препараты вводят с фруктовыми и овощными соками, пюре, супами. Учитывая высокую стоимость этих препаратов, лечение проводят за счёт государства под наблюдением врачей специализированного центра • При атипичных формах ФКУ (2 и 3), а также при несвоевременном ограничении продуктов в пищевом рационе даже строгое соблюдение диеты с низким содержанием фенилаланина не приводит к предупреждению тяжёлых неврологических нарушений. Назначение диеты, обогащённой тетрагидробиоптерином, также не приводит к клиническому улучшению у таких больных.

Лекарственная терапия.

• Препараты выбора •• Ноотропные препараты, например пирацетам •• Иглорефлексотерапия •• Для компенсации белковой и витаминной недостаточности при назначении ограничительной диеты используют белковые гидролизаты и аминокислотные смеси, обогащённые микроэлементами и витаминами: «Лофеналак», «Фенил — 40», «Фенил — 100», Афенилак, «Аналог SP», «Эро — Бэби» (для детей до года), «Максамайд», «Максамум», «П — АМ универсальный», «ФенилФри», «Тетрафен», «Фенил — 400» (для детей после года), а также такие диетические продукты, как «PKU — 1mix», «PKU — 1» «PKU — 2» (Германия). Дозировки рассчитывают с учётом содержания естественного белка в рационе, массы тела и возраста ребёнка •• В резистентных к лечению случаях отмечают некоторый эффект от применения препаратов леводопы.

Генотерапия. Из трёх основных мероприятий, требуемых для генотерапии при фенилкетонурии, два выполнены: получена кДНК, обеспечивающая экспрессию гидроксилазы фенилаланина человека, разработана гидроксилазадефицитная животная модель. Однако векторы для эффективной передачи гена in vivo требуют дальнейшей разработки. Ретровирусные векторы, несмотря на то, что достаточно эффективны in vitro, имеют низкую эффективность передачи in vivo. Рекомбинантные аденовирусные векторы, хотя и полностью успешны на короткое время, не сохраняются в организме больше нескольких недель из — за иммунного ответа.

Течение и прогноз. Своевременно начатое диетическое лечение позволяет избежать развития клинических проявлений классической ФКУ. Необходимо проводить лечение до полового созревания, а по индивидуальным показаниям и дольше. Т.к. женщина, больная ФКУ, не может выносить здоровый плод, показано проведение специального лечения, начатого перед зачатием и продолжающегося до момента родов с целью исключить поражение плода фенилаланином плазмы крови матери.

Беременность. Повышенное содержание фенилаланина в плазме крови матери приводит к разнообразным врождённым заболеваниям плода, спектр зависит от выраженности и продолжительности повышения содержание фенилаланина • ВПС при высокой концентрации фенилаланина • Аномалии развития головного мозга, внутриутробная и послеродовая задержка роста, изменения внешности (широкая переносица с вывернутыми ноздрями) при средней концентрации фенилаланина в I триместре беременности • Неврологические симптомы при среднем повышении концентрации фенилаланина в течение всей беременности • Женщинам с классической ФКУ рекомендуют диету с низким содержанием фенилаланина, чтобы достичь концентрации фенилаланина плазмы менее 360 мкмоль/л ещё до зачатия и поддерживать эту концентрацию в течение всей беременности.

Сокращение. ФКУ — фенилкетонурия.

МКБ-10 • E70.0 Классическая фенилкетонурия

Лечебное питание Инфаприм и Нутритек

Аминокислотные смеси до 2012 года.

Тетрафен 30

Тетрафен 30 Не содержащая фенилаланин сбалансированная сухая смесь заменимых и незаменимых аминокислот, углеводов, витаминов и минералов для детей с фенилкетонурией старше 1 года

Торговое (патентованное) название лечебного продукта Тетрафен 30

Состав:

  • заменимые и незаменимые аминокислоты без фенилаланина
  • углеводы
  • витамины
  • минералы

Свойства:

Специальное лечебное питание без фенилаланина, предназначенное для пациентов с фенилкетонурией для восполнения потребности в белке.

Предупреждение:

Диета обязательно должна дополняться натуральным белком и другими нутриентами в количествах, предписанных лечащим врачом, для восполнения потребностей пациента в фенилаланине и основных питательных веществах.

Важно!

  • Использовать только под строгим медицинским наблюдением.
  • Продукт не может быть использован как единственный источник питания.
  • Только для пациентов с фенилкетонурией.

Дозировка:

Количество лечебного продукта определяется только лечащим врачом и зависит от возраста и клинического состояния пациента.

Способ приготовления:

Рекомендуемое разведение 1: 4 (1 часть лечебного продукта плюс 4 части воды).

Растворите необходимое количество смеси в небольшом количестве прокипяченной и охлажденной до 40 — 450С воды, затем постепенно добавляйте воду до конечного объема.

Продукт можно принимать в более концентрированной форме, в виде густой смеси или напитка, разбавленного водой или другой жидкостью.

Приготовленный продукт следует хранить в холодильнике не более 24 часов с момента приготовления.

Перед употреблением встряхивать.

1 мерная ложка без верха содержит 5,3 г смеси Тетрафен 30

Хранение:

До и после вскрытия банки продукт хранить в сухом, прохладном, защищенном от света месте.

После использования всегда закрывать крышкой. После вскрытия упаковки смесь использовать в течение 3 недель.

Тетрафен 40

Тетрафен 40

Не содержащая фенилаланин сбалансированная сухая смесь заменимых и незаменимых аминокислот, углеводов, витаминов и минералов для детей с фенилкетонурией старше 1 года

Торговое (патентованное) название лечебного продукта Тетрафен 40

Состав:

  • заменимые и незаменимые аминокислоты без фенилаланина
  • углеводы
  • витамины
  • минералы

Свойства:

Специальное лечебное питание без фенилаланина, предназначенное для пациентов с фенилкетонурией для восполнения потребности в белке.

Предупреждение!

Диета обязательно должна дополняться натуральным белком и другими нутриентами в количествах, предписанных лечащим врачом, для восполнения потребностей пациента в фенилаланине и основных питательных веществах.

Важно!

  • Использовать только под строгим медицинским наблюдением.
  • Продукт не может быть использован как единственный источник питания.
  • Только для пациентов с фенилкетонурией.

Дозировка:

Количество лечебного продукта определяется только лечащим врачом и зависит от возраста и клинического состояния пациента.

Способ приготовления:

Рекомендуемое разведение 1: 4 (1 часть лечебного продукта плюс 4 части воды).

Растворите необходимое количество смеси в небольшом количестве прокипяченной и охлажденной до 40 — 450С воды, затем постепенно добавляйте воду до конечного объема.

Продукт можно принимать в более концентрированной форме, в виде густой смеси или напитка, разбавленного водой или другой жидкостью. Приготовленный продукт следует хранить в холодильнике не более 24 часов с момента приготовления.

Перед употреблением встряхивать.

1 мерная ложка без верха содержит 5,5 г смеси Тетрафен 40

Хранение:

До и после вскрытия банки продукт хранить в сухом, прохладном, защищенном от света месте.

После использования всегда закрывать крышкой. После вскрытия упаковки смесь использовать в течение 3 недель.

Форма выпуска:

Банка 500 г

Тетрафен 70

Тетрафен 70

Не содержащая фенилаланин сбалансированная сухая смесь заменимых и незаменимых аминокислот, углеводов, витаминов и минералов для детей с фенилкетонурией старше 1 года и взрослых, включая беременных женщин

Торговое (патентованное) название лечебного продукта Тетрафен 70

Состав:

  • заменимые и незаменимые аминокислоты без фенилаланина
  • углеводы
  • витамины
  • минералы

Свойства:

Специальное лечебное питание без фенилаланина, предназначенное для пациентов с фенилкетонурией для восполнения потребности в белке.

Предупреждение!

Диета обязательно должна дополняться натуральным белком и другими нутриентами в количествах, предписанных лечащим врачом, для восполнения потребностей пациента в фенилаланине и основных питательных веществах.

Важно!

  • Использовать только под строгим медицинским наблюдением.
  • Продукт не может быть использован как единственный источник питания.
  • Только для пациентов с фенилкетонурией.

Дозировка:

Количество лечебного продукта Тетрафен 70 определяется только лечащим врачом и зависит от возраста и клинического состояния пациента.

Способ приготовления:

Рекомендуемое разведение 1:4 (1 часть лечебного продукта Тетрафен 70 плюс 4 части воды).

Растворите необходимое количество смеси в небольшом количестве прокипяченной и охлажденной до 40 — 450С воды, затем постепенно добавляйте воду до конечного объема. Продукт можно принимать в более концентрированной форме, в виде густой смеси или напитка, разбавленного водой или другой жидкостью. Приготовленный продукт следует хранить в холодильнике не более 24 часов с момента приготовления.

Перед употреблением встряхивать.

1 мерная ложка без верха содержит 5,5 г смеси Тетрафен 70

Хранение:

До и после вскрытия банки продукт хранить в сухом, прохладном, защищенном от света месте.

После использования всегда закрывать крышкой. После вскрытия упаковки смесь использовать в течение 3 недель.

Форма выпуска

Банка 500 г

Афенилак 15

Афенилак 15

Сухая смесь заменимых и незаменимых аминокислот без фенилаланина, содержащая углеводы, жиры, витамины, минералы и микроэлементы, для детей первого года жизни с фенилкетонурией. Идеально сбалансированный состав нутриентов, аминокислотный профиль приближен к женскому молоку, отличная растворимость. Не содержит лактозы и животных жиров. Обогащен полиненасыщенными жирными кислотами.

Параграф 68. 1. Обмен фенилаланина и тирозина

Автор текста – Анисимова Елена Сергеевна.
Авторские права защищены. Продавать текст нельзя.
Курсив не зубрить.
Замечания можно присылать по почте:

ПАРАГРАФ 68.1:
Обмен фенилаланина и тирозина
См. п. 105, 104, 8, 68.2, «105 ТАБЛИЦА».
Содержание параграфа 68.1:
Повторение.
68.1.1. Превращение Фен в Тир
68.1.2. Синтез йодтиронинов из Тирозина
68.1.3. Синтез меланина из тирозина
68.1.4. Синтез катехоламинов из тирозина.
68.1.5. Катаболизм тирозина.
68.1.6. Тканевые особенности обмена Фен и Тир:
68.1.7. Метаболические блоки в обмене Тир и Фен.
Повторение сказанного в других параграфах:

Фенилаланин и Тирозин являются белковыми АК,
и при их дефиците в организме синтез белков организма снижается;
причиной дефицита Фен и Тир в организме является их нехватка в пище (отсутствие полноценного белкового питания).

Кроме белков, из Фенилаланина и Тирозина синтезируются
гормоны катехоламины (см. п. 63, 105)
и йодтиронины,
а также пигмент меланин.

Из п.67:
Тирозин катаболизируется до метаболитов ЦТК
(фумарата и ацетилКоА),
которые могут превращаться в СО2,
в результате чего завершается катаболизм углеродного скелета Тир.
Этот путь метаболизма позволяет получить АТФ и тепло
при дефиците энергии,
а при дефиците глюкозы
из фумарата можно синтезировать глюкозу – п.66 и 55.
68.1.1. Превращение Фен в Тир
позволяет получить тирозин
и является реакцией синтеза Тир в организме.
Поскольку Фен в организме не синтезируется
(то есть является незаменимой АК),
то синтез Тир возможен при условии, что поступает Фен,
поэтому Тир относится к условно заменимым АК.
Но главное значение этой реакции не в получении тирозина,
т.к. Тирозин может поступать с пищей (в составе пищевых белков),
а в избавлении от Фенилаланина
и тем самым – в спасении от олигофрении (объяснения далее).
Фенилаланин нужен организму для синтеза белков,
но то количество Фенилаланина, которое не потратилось на синтез белков
(в том числе из-за дефицита других АК),
должно превратиться в Тирозин и метаболиты дальнейшего обмена Тир.
Иначе Фенилаланин накапливается
и превращается в побочные метаболиты своего обмена,
(в т.ч. фенилпируват в результате реакции пере/аминирования;
а также – фениллактат, фенилацетат),
накопление которых приводит к развитию ОЛИГОФРЕНИИ.
Фенилпируват выводится с мочой,
его присутствие в моче называется ФЕНИЛ/КЕТОН/УРИЕЙ.
Поскольку фенилкетонурия является признаком олигофрении в этом случае,
то эта олигофрения называется
ФЕНИЛПИРОВИНОГРАДНОЙ ОЛИГОФРЕНИЕЙ (ФПОФ).
Хотя часто вместо этого говорят просто «фенилкетонурия», имея в виду ФПОФ.
(Перечитайте п.8).
Основная причина накопления Фенилаланина и его метаболитов

это низкая активность фермента,
превращающего Фенилаланин в Тирозин
(то есть Фенилаланин/гидроксилазы),
а основной причиной низкой активности этого фермента является дефект (мутация) гена,
кодирующего этого фермент
(то есть фенилпировиноградная олигофрения относится к первичным энзимопатиям,
наследственным заболеваниям, генетическим).
Развитие фенилпировиноградной олигофрении можно предотвратить
за счет специальной диеты:
нужно ограничить в питании количество продуктов,
содержащих Фенилаланин
(но не исключить совсем продукты с Фен из питания,
так как некоторое количество Фенилаланина нужно для синтеза белков при интенсивном росте детского организма) –
то есть принципом терапии
в этом случае первичной энзимопатии
является не генотерапия,
а ограничение поступления в организм субстрата реакции.
Ограничить нужно молоко
(в том числе материнское – за счёт перевода ребёнка на смеси с минимумом Фен),
мясо и другие белковые продукты.
Моча новорожденных в ряде стран тестируется на наличие фенилпирувата,
и в случае его обнаружения
ребенок питается специальными смесями
(молоко матери, как и многие другие продукты,
при фенилкетонурии ребенку противопоказано,
т.к. белки молока содержат Фенилаланин).
Здоровым надо знать:
дефицит витамина РР тоже снижает активность Фенилаланин/гидроксилазы
и (вследствие этого) приводит к накоплению Фенилаланина и его метаболитов,
это может способствовать ментальным нарушениям.
Авитаминоз РР называется пеллагрой,
одним из проявлений пеллагры является деменция (нарушение психики).
68.1.2. Синтез йодтиронинов из Тирозина
(См. п.104)
— происходит в щитовидной железе,
— требует стимуляции тиреотропином (гормонов гипофиза),
— наличия йода и здоровой ЩВЖ.
О последствиях избыточного и недостаточного синтеза ЙТ см. п.104.
68.1.3. Синтез меланина из тирозина
происходит в меланоцитах –
клетках, синтезирующих пигмент меланин.
Меланин синтезируется из ДОФА
(ДОФА является промежуточным метаболитом в синтезе и меланина, и катехоламинов,
то есть общим метаболитом этих синтезов – см. п.63).
Меланин выполняет функцию защиты от ультрафиолета;
при дефиците меланина кожа меньше защищена от ультрафиолета,
и загорать нужно более осторожно.
Иначе в лучшем случае кожа будет быстро стареть из-за загорания,
повышается риск рака кожи.
От интенсивности синтеза меланина зависит его количество,
а от количества меланина зависит:
1) насколько хорошо кожа защищена от ультрафиолета,
2) блондином или брюнетом будет человек,
3) насколько смуглой будет кожа,
4) карим или серым будет цвет глаз
(чем больше меланина, тем темнее все перечисленное – кожа, радужка).
При сильном снижении синтеза меланина
кожа и волосы очень светлые,
глаза голубые или даже красные
(из-за просвечивающих сосудов) –
эта особенность организма называется АЛЬБИНИЗМОМ.
(«альба» переводится как белый),
А люди с альбинизмом называются альбиносами.
Причиной снижения синтеза меланина является низкая активность ферментов синтеза меланина из-за мутаций генов, которые их кодируют.
68.1.4. Синтез катехоламинов из тирозина.
Кратко:
Катехоламины – это группа из трёх гормонов –
дофамин, норадреналин, адреналин.
Тирозин превращается в дофамин через ДОФА,
а из дофамина образуется адреналин через норадреналин.
См. п.63 до дофамина и п.105.1, файл «105 таблица»:
Тирозин превращается в дофамин
в результате присоединения атома О и отщепления СО2.
После присоединения атома О тирозин становится ДОФА,
а после отщепления СО2 от ДОФА он становится дофамином.
Дофамин превращается в норадреналин
в результате присоединения атома кислорода (при гидросилировании)
к атому углерода в бывшем ;-положении.
Фермент – ДА-;-гидроксилаза,
нужен аскорбат в качестве источника 2Н,
поэтому при гиповитаминозе С синтез НА и А снижается.
Норадреналин превращается в адреналин
в результате присоединения СН3 (метильной) группы
к атому азота
путем переноса метила от SAM
(процесс называется (транс)метилированием,
фермент – норадреналин/метил/трансфераза).
О функциях катехоламинов см. 105.
Снижение синтеза катехоламинов приводит к снижению их функций и появлению ряда последствий.
68.1.5. Катаболизм тирозина.
При катаболизме тирозина образуются фумарат и ацетоацетат (бета-кетобутират).
Фумарат может использоваться для синтеза глюкозы
в ГНГ при голодании – п.67 и 33.
;-кетобутират – кетоновое тело, которое может питать все клетки
(кроме эритроцитов) при голодании – п.47.
В п.67 показывалось, что Фенилаланин превращается в Тирозин,
поэтому Фенилаланин может превращаться в те же вещества,
в которые превращается Тирозин.
Начинается катаболизм тирозина с реакции переаминирования (п.64):
тирозин вступает в реакцию с кетоглутаратом,
в результате КЕТОглутарат превращается в АМИНОглутаРат (=глутаМат),
а тирозин превращается в пара(4)-гидрокси/фенил/пируват:
вещество, у которого вместо аминогруппы тирозина есть кетогруппа.
Подсказка: тирозин – это гидроксифенилаланин.
Аланин превращается в пируват,
Фенил/АЛАНИН – в фенил/ПИРУВАТ,
Гидрокси/фенил/АЛАНИН (=тирозин) – в гидрокси/фенил/ПИРУВАТ.
Катализируется переаминирование
ферментами аминотрансферазами
с участием кофермента пиридоксальфосфата,
который образуется из пиридоксаля (витамина В6)
при присоединении к нему фосфата (при фосфорилировании).
4-гидрокси/фенил/пируват в ходе нескольких реакций
превращается в ГОМОГЕНТИЗИНОВУЮ кислоту (ГГК, гомогентизат),
при расщеплении которой образуются конечные метаболиты
катаболизма тирозина и фенилаланина:
фумарат и ацетоацетат.
При низкой активности фермента,
расщепляющего гомогентизиновую кислоту,
скорость расщепления этой кислоты снижается,
что приводит к накоплению гомогентизиновой кислоты и АЛКАПТОН/УРИИ.
При алкаптонурии повреждения организма менее серьёзные,
чем при фенилпировиноградной олигофрении,
но есть риск развития мочекаменной болезни.
Внешние проявления при алкаптонурии:
потемнение хрящей носа, ушей.
68.1.6. Тканевые особенности обмена Фен и Тир:
то есть в каких тканях (или клетках) во что они превращаются:
1) в клетках щитовидной железы – в гормоны ЙОДТИРОНИНЫ (п.104),
2) в мозговом веществе надпочечников – в гормон АДРЕНАЛИН,
3) в симпатических нервах и в головном мозге – в гормон НОРАДРЕНАЛИН,
4) в мозге, кишечнике, почках и сосудах – в гормон ДОФАМИН,
5) в меланоцитах – в пигмент МЕЛАНИН,
6) в печени – катаболизм до ФУМАРАТА и ацетоацетата.
Путь обмена Тир в конкретных клетках зависит от набора ферментов в этих клетках:
какие ферменты работают – такие реакции и протекают.
Например, ноадреналин/метил/трансфераза есть только в мозговом веществе надпочечников,
поэтому только здесь норадреналин может превратиться в адреналин,
поэтому только надпочечники производят и секретируют адреналин.
Набор ферментов в клетке зависит от того, какие гены работают (экспрессируются) в клетке,
то есть какие гены используются для синтеза РНК (транскрибируются),
какие РНК используются для синтеза ферментов и других белков. – п.84.
68.1.7. Метаболические блоки в обмене Тир и Фен.
Фенилкетонурия, альбинизм и алкаптонурия являются
примерами МЕТАБОЛИЧЕСКИХ БЛОКОВ и энзимопатий – п.8.
Метаболический блок – это снижение скорости реакции,
которое приводит к накоплению субстратов реакции
и дефициту продуктов реакции,
что может приводить к смерти или развитию болезни.
Причина метаболического блока
(сниженной скорости реакции) –
снижение активности фермента
— из-за мутации кодирующего гена
— или отсутствия кофактора
— из-за непоступления витамина с пищей
— или нарушения превращения витамина в кофактор
из-за дефицита ферментов активации витамина (п.11).
Тут надо добавить таблицу
«Метаболические б л о к и в обмене Тир».
Но пока она в отдельном файле.
А тут надо добавить
таблицу «Р е а к ц и и о б м е н а Фенилаланина и т и р о з и н а».
Но пока и она в отдельном файле.

Нервная система при фенилкетонурии и гиперфенилаланинемии

Гиперфенилаланинемия (ГФА) представляет собой повышение уровня фенилаланина в крови натощак по сравнению с показателями, выявляемыми у здоровых пациентов идентичного возраста. Гиперфенилаланинемия (ГФА) является группой заболеваний, среди которых наиболее частым является дефицит фенилаланингидроксилазы (ФАГ). Небольшое количество случаев связано с дефектом системы кофактора биоптерина (Burgard et al, 2000).

а) Биохимические и генетические изменения при фенилкетонурии и гиперфенилаланинемии:

1. Дисфункция метаболизма. Для гидроксилирования фенилаланина до образования тирозина необходимо три фермента: ФАГ, карбиноламиндегидротаза (КАД) и дигидропротеинредуктаза (ДПР), и два кофактора: тетрагидробиоптерин (ТГБ) и редуцированный НАД. На основании уровня фенилаланина в плазме и остаточной активности ФАГ в печени выделено три наследственных фенотипа ГФА в связи с дефицитом ФАГ: классическая фенилкетонурия, атипичная фенилкетонурия и нефенилкетонурическая ГФА. Дефекты синтеза и метаболизма 5,6,7,8-тетрагидробиоптерина (ТГБ) являются причиной ГФА и нарушений обмена нейротрансмиттеров.

2. Генетические изменения. ГФА является преобладающим нарушением метаболизма аминокислот среди представителей белой расы, частота заболевания составляет приблизительно 1 на 10000 живых новорожденных. Данное аутосомно-рецессивное заболевание вызвано более чем 500 мутациями локуса ФАГ. Различные группы мутаций преобладают в определенной этнической популяции, что позволяет проводить пренатальную диагностику, выявлять носителей и прогнозировать фенотип фенилкетонурии, связанный с определенным гаплотипом.

Некоторые мутации ФАГ приводят к дефициту ФАГ с остаточной ферментной активностью, которая усиливается под действием ТГБ. В таких случаях фармакологические дозы ТГБ приводят к минимум 30% снижению уровня фенилаланина в крови (Fiori et al., 2005).

Синтез и катаболизм птеринов и моноаминов
1 — гуанозинтрифосфатциклогидролаза. 2 — биоптеринсинтаза. 3 — дигидроптеридинредуктаза.
4 —фенилаланин-, тирозин-, триптофангидроксилазы.
5 — ароматическая L-декарбоксилаза аминокислот (зависимая от пиридоксальфосфата).

3. Патогенез. Считается, что клинические проявления гиперфенилаланинемии (ГФА) являются результатом накопления фенилаланина и его вторичного воздействия на химические процессы в головном мозге. Фактически, фенилкетонурия чаще всего сопровождается задержкой умственного развития, в то время как при нефенилкетонурической гиперфенилаланинемии умственное развитие не меняется, что предполагает наличие порогового уровня фенилаланина во внеклеточных жидкостях, при превышении которого персистирующая постнатальная (или фетальная) гиперфенилаланинемия приводит к необратимому повреждению головного мозга. В случае если пороговая величина достигается позже, после прекращения соблюдения диеты пациентами, которым ранее проводилось лечение фенилкетонурии, развиваются обратимые химические изменения, способные оказывать воздействие на нейрофизиологические функции.

У пациентов с фенилкетонурией при высоком уровне фенилаланина в плазме отмечается снижение синтеза нейротрансмиттеров. Дефект синтеза нейротрансмиттеров может быть связан с конкурентным ингибированием транспорта крупных аминокислот (тирозина, триптофана и разветвленных цепей аминокислот) в головной мозг через гематоэнцефалический барьер и из спинномозговой жидкости обратно в кровь, что приводит к низкой концентрации тирозина и триптофана в головном мозге пациентов, несмотря на высокое содержание данных веществ в спинномозговой жидкости, а также, возможно, с конкурентным ингибированием гидроксилирования тирозина высоким уровнем фенилаланина.

В головном мозге пациентов старшего возраста, которым не проводилось лечения фенилкетонурии, отмечается аномальная миелинизация, уменьшение массы мозга и снижение содержания миелина. Данное пагубное влияние подтвердилось в ходе исследования на мышах (модель НРН-5). Результаты настоящих или ранее проведенных наблюдений стали основой для гипотезы о снижении количества миелина вследствие ингибирования специфичной для олигодендритных клеток АТФ-сульфурилазы, приводящего к низкому содержанию сульфатидов в миелине, который в свою очередь подвергается протеолитическому распаду. В дальнейшем отмечается потеря нейронов и уменьшение количества межнейронных связей, что было продемонстрировано путем количественной оценки плотности рецепторов нейротрансмиттеров. Если перенести на человека результаты, полученные в ходе исследований на животных, особое поражение гиппокампа и затылочного пространства могут объяснить некоторые нейрофизиологические нарушения у пациентов с фенилкетонурией, которым не проводилось лечения или лечение было недостаточным.

Аномальный синтез белков головного мозга вследствие дезагрегации полисом и снижении скорости удлинения полипептидной цепи могут приводить к снижению массы головного мозга. Дезагрегация полисом отмечается также в сердце и головном мозге плодов крыс, подвергающихся воздействию ГФА беременной самки; данное обстоятельство имеет отношение к фетопатии, связанной с ГФА беременной женщины.

Снижение содержания ДНК и синтеза в нейронах, подвергающихся воздействию фенилаланина в высоких концентрациях, также может объяснять снижение пролиферации нейронов, потерю нейронов и нарушение роста головного мозга.

б) Клинические проявления. Фенилкетонурия при отсутствии лечения Клинические проявления фенилкетонурии, по поводу которой не проводилось лечения, включают задержку умственного развития, неврологические аномалии и вненеврологические симптомы (хотя сроки их возникновения варьируют у различных пациентов). Задержка умственного развития часто сочетается с микроцефалией. Аномалии ЭЭГ встречаются часто (78-95% случаев), но только у 25% пациентов отмечаются припадки, чаще всего генерализованные. Нередко встречается психотическое поведение с гиперактивностью, деструктивным и самодеструктивным поведением, импульсивностью и неконтролируемым поведением с эпизодами эмоционального возбуждения.

У большинства пациентов слабопигментированная кожа с экзематозными проявлениями. Общее физическое развитие обычно хорошее.

Клинический фенотип представляет преимущественно исторический интерес, так как в настоящее время симптомы предотвращаются за счет ранней диагностики и лечения. Тем не менее, до сих пор отмечаются случаи пропущенной ГФА у новорожденных в случае, если тесты не проводились или были получены ложноотрицательные результаты.

в) Фенилкетонурия, по поводу которой проведено раннее лечение. У детей с фенилкетонурией, выявленной при рутинном скрининге новорожденных, по поводу которой вскоре после рождения была начата диетотерапия с ограничением фенилаланина, отмечается нормальный уровень умственного развития (Hanley, 2004). Тем не менее, результаты ретроспективных исследований свидетельствуют о том, что даже при максимально благоприятных условиях лечения у детей отмечается тенденция к более низкому коэффициенту IQ, чем у родственников первой линии, и худшей способности к обучению, чем у сибсов и детей контрольной группы. Часто встречаются субклинические нейрофизиологические (изменения вызванных потенциалов и проводимости нерва) и нейропсихологические нарушения, особенно у пациентов, не строго соблюдающих диету.

Частота аномалий на ЭЭГ увеличивается с возрастом вне зависимости от раннего и строгого соблюдения диеты, а результаты МРТ свидетельствуют о том, что дисмиелинизация является практически универсальным проявлением среди пациентов с классической и атипичными формами фенилкетонурии. Изменения на МРТ затрагивают затылочно-теменные области и в наиболее тяжелых случаях распространяются на лобные и височные доли. Описанные изменения не имеют явной взаимосвязи ни с клиническими или нейропсихологическими проявлениями, ни с контролем потребления фенилаланина в раннем детском возрасте, но коррелируют с уровнем фенилаланина в крови на момент проведения нейровизуализации и частично обратимы при снижении концентрации фенилаланина в крови.

г) Лечение фенилкетонурии и гиперфенилаланинемии (ГФА). У пациентов с классической и атипичной фенилкетонурией для предотвращения необратимых повреждений головного мозга диета с исключением фенилаланина должна быть начата вскоре после рождения. Ежедневное пероральное применение тетрадигидробиопентина может быть альтернативой диете у пациентов с чувствительной к тетрадигидробиопентину формой атипичной фенилкетонурии (Muntau et al., 2002). Для предотвращения интеллектуальной, неврологической и нейрофизиологической деградации после расширения диеты универсальной тактикой является пожизненное лечение. У пациентов с нефенилкетонурической ГФА (уровень фенилаланина в сыворотке <600 ммоль/л) неблагоприятных исходов не отмечается и необходимость соблюдения диеты отсутствует.

В случае начала лечения в позднем детском возрасте возможно некоторое улучшение поведения, но результаты длительного наблюдения предполагают большую подверженность изменениям поведения после прекращения соблюдения диеты, чем среди пациентов, которым проводилось раннее лечение.

д) Фенилкетонурия при беременности. Синдром фенилкетонурии матери является фетопатией, которая развивается у детей, рожденных женщинами с фенилкетонурией, по поводу которой не проводилось лечение, несмотря на то, что у самих детей обычно фенолкетонурия отсутствует (Lee et al., 2005).

1. Фенотип. Данный синдром характеризуется микроцефалией, низкой массой тела при рождении, дисморфизмом, врожденными дефектами и дальнейшей задержкой развития. Имеются признаки, что повышенный риск непосредственно коррелирует с уровнем фенилаланина в крови матери во время беременности, явный пороговый эффект отсутствует. Когда концентрация фенилаланина в плазме превышает 1200 мкмоль/л (классическая фенилкетонурия) отмечается высокая частота патологии плода: в 92% — врожденное слабоумие, в 73% — микроцефалия, в 40% — внутриутробная задержка развития, в 12% — врожденная мальформация сердца. У детей, родившихся у матерей с атипичной фенилкетонурией (уровень фенилаланина в крови 600-1200 мкмоль/л) также отмечается повышенная частота микроцефалии, задержки умственного развития и других врожденных аномалий, таких как пороки сердца (Lenke и Levy, 1980).

В случае, если ГФА матери не превышает 900 мкмоль/л, врожденные аномалии встречаются редко, но сохраняется высокий риск микроцефалии и задержки умственного развития. Микроцефалия является наиболее постоянным клиническим проявлением, таким образом, наличие данного признака всегда предполагает ГФА матери, даже если у женщины нормальный интеллект. На МРТ отмечается аномальное развитие мозолистого тела без изменений белого вещества, характерных для детей с фенилкетонурией (Levy et al., 1996). У детей женщин с ГФА легкой степени (160-600 мкмоль/л) отмечается нормальный уровень раннего коэффициента IQ. Тем не менее, размер головы, масса при рождении и уровень интеллекта могут находиться в обратной зависимости от концентрации фенилаланина у матери; результаты исследований предполагают отсутствие порогового уровня фенилаланина при воздействии на головной мозг плода.

2. Патогенез. Поражение плода и постнатальная фенилкетонурия, вероятно, характеризуются сходным патогенезом, когда фенилаланин является инициатором повреждения. У животных всех видов концентрация аминокислот у плода выше, чем у самки (приблизительное соотношение составляет 1,48). Таким образом, «безопасный» для матери уровень фенилаланина может быть причиной «небезопасного» уровня фенилаланина у плода.

Фенилаланин, вероятно, соперничает с другими нейтральными аминокислотами при транспорте через плаценту и в головном мозге, что может привести к замедлению роста плода и аномальному созреванию центральной нервной системы. Дефицит тирозина и триптофана может играть центральную роль в данном процессе, так как варианты врожденных аномалий при фенилкетонурии матери характерны для повреждения производных нервного гребня (сердца, аортальной дуги и лица). Представляется вероятным, что нарушение нормальной миграции гребня и развития сочетается с недостаточным синтезом нейротрансмиттеров плода из тирозина и триптофана (Kudo и Boyd, 1996).

3. Профилактика. Имеются достоверные доказательства, что в случае контроля уровня фенилаланина в крови матери до зачатия и в течение беременности, исход для плода благоприятный. Рекомендуемый уровень фенилаланина в крови матери составляет 250-360 мкмоль/л. Таким образом, для предотвращения заболевания необходимо соблюдение строгой диеты с низким содержанием фенилаланина и адекватным содержанием калорий и питательных микроэлементов.

— Также рекомендуем «Нервная система при тирозинемии I типа (HTI)»

Редактор: Искандер Милевски. Дата публикации: 12.12.2018

«Помню, когда ей было три месяца, она лежала в своей маленькой корзинке на прогулочной палубе корабля. Пока мы путешествовали, я приносила ее сюда, чтобы она дышала утренним воздухом. Люди, прогуливающиеся по палубе, останавливались взглянуть на нее, и меня одолевала гордость, когда они говорили о ее необычной красоте и о разуме в ее глубоких голубых глазах», — так писала о своей первой дочери Кэрол — американская писательница Перл Бак (“The Child Who Never Grew”, 1950). Автор длительно вынашивала идею написать это произведение не только для того, чтобы выразить свою боль, но и помочь другим родителям, находящимся в подобной ситуации. Но можно сказать, что эта новелла стала, вероятно, первым описанием ребенка с далеко не редкой болезнью: в 1960 году Кэрол, сильно отстающей в развитии и обучающейся в специальной школе, поставили диагноз «фенилкетонурия».

Хотя все началось несколько раньше…

В 1934 году физиолог Асбьерн Феллинг, изучавший метаболические расстройства, определил причину необычного запаха мочи у двух норвежских детей с умственной отсталостью: виной тому был избыточный уровень одного из метаболитов фенилаланина — фенилпировиноградной кислоты. Год спустя британцем Пенроузом был предложен термин «фенилкетонурия», а также определен аутосомно-рецессивный тип передачи заболевания. Помимо этого, Пенроуз предложил лечебную диету, но она не была принята. Аналогичная идея, озвученная Джервисом и Бикелем несколько позже, уже в 50-х, стала и остается до сих пор краеугольным камнем в лечении ФКУ. В 60-х микробиолог Роберт Гатри предложил диагностический тест для определения гиперфенилаланинемии: в качестве индикатора он использовал колонии Bacillus subtilis, которым для роста необходим фенилаланин. В наши дни многие страны по всему миру включили тест Гатри (либо более новые тестовые системы, основанные на тандемной масс-спектрометрии) в программы неонатального скрининга, что позволило сразу же приступить к лечению новорожденных и избежать серьезных нарушений интеллекта. Последние 20 лет прошлого века пролили свет на генетическую природу ФКУ, а в конце первого десятилетия 21-го века была сформирована база данных мутаций гена фермента фенилаланингидроксилазы, являющихся причиной развития заболевания. Примерно в это же время были установлены генетические причины нарушения метаболизма тетрагидробиоптерина.

Итак…

Фенилкетонурия (ФКУ) — врожденное нарушение метаболизма фенилаланина, приводящее к избыточному накоплению в биологических жидкостях фенилаланина (гиперфенилаланинемии, ГФА) и его дериватов.
Наиболее часто (~ 97–98 %) развитие ФКУ обусловлено мутацией гена фенилаланингидроксилазы (ФАГ), локализованного на длинном плече 12 хромосомы, участке 12q22–q24.1, которая наследуется аутосомно-рецессивно. Данный фермент лимитирует реакцию превращения фенилаланина в тирозин, и уровень ГФА, и, соответственно, тяжесть заболевания напрямую зависят от его активности, которая определяется особенностями мутации гена.

В остальных ~ 2–3 % случаев ФКУ вызвана недостаточностью тетрагидробиоптерина, которая развивается из-за мутацией гена одного или нескольких ферментов, регулирующих его обмен (BH4-дефицитная ФКУ). BH4 является коферментом ФАГ, а также некоторых других энзимов, опосредующих синтез дофамина и серотонина (см. рис.1).

В МКБ-10 выделяют «классическую ФКУ» и «другие гиперфенилаланинемии».
«Классический» вариант заболевания дифференцируется по степени тяжести согласно уровню фенилаланина в крови (см. табл.1)

Таблица 1 | Классификация классической ФКУ по степени тяжести

ФКУ* — фенилкетонурия; ГФА** — гиперфенилаланинемия

Благодаря результатам генетических исследований была создана классификация, отражающая этиопатогенез ГФА и ФКУ (см. табл.2)

Таблица 2 | Этиопатогенетическая классификация фенилкетонурии и гиперфенилаланинемии

ФАГ* — фенилаланингидроксилаза; ФКУ** — фенилкетонурия; ГФА*** — гиперфенилаланинемия; BH4**** — тетрагидробиоптерин

Другие ГФА встречаются как при физиологических, так и при патологических состояниях. У новорожденных может быть транзиторное повышение уровня фенилаланина в крови до патологических значений ввиду незрелости ферментных систем печени или избыточного белкового питания матери, но, как правило, состояние это не длительно, а клинические проявление незначительны либо вовсе отсутствуют. Патологическая ГФА может сопровождать поражения печени различной этиологии и в этом случае будет имеет вторичный характер.

Патогенез

Фенилаланин является незаменимой аминокислотой, поступающей в организм человека преимущественно в составе белковых продуктов животного происхождения. Большая часть этой аминокислоты расходуется на синтез собственных белков организма, а оставшаяся часть — на синтез тирозина, что является главным путем катаболизма фенилаланина. Эта реакция регулируется ферментом ФАГ при участии кофермента BH4 (см. рис 1). Отсутствие данного энзима либо его малое количество (при ФКУ от 0 до 50 % нормальной активности фермента) приводит к накоплению фенилаланина и развитию клинической картины ФКУ различной степени тяжести. Не утилизированный фенилаланин катаболизируется по минорному пути с образованием токсичных продуктов (фенилацетата, фенилпирувата,фениллактата), а сниженное образование тирозина влечет за собой нарушение синтеза гормонов щитовидной железы, нейротрансмиттеров и пигментов меланоцитов (меланинов). Помимо участия в синтезе тирозина, BH4 является коферментом в реакциях образования ДОФА и серотонина.
Также на количество медиаторов ЦНС влияет и само количество фенилаланина. Дело в том, что в норме фенилаланин, а также тирозин (как уже было обозначено выше — предшественник дофамина, норадреналина и адреналина) и триптофан (предшественник серотонина) преодолевают гематоэнцефалический барьер при помощи переносчика больших нейтральных аминокислот LAT1. Возросший при ФКУ уровень фенилаланина может ингибировать LAT1, препятствуя поступлению иных субстратов в нейроны.

Рисунок 1 | метаболизм фенилаланина

Клиническая картина

Первые симптомы нелеченной ФАГ-зависимой ФКУ появляются, как правило, на первом году жизни ребенка, достигая максимума ко второму полугодию. Сперва обращает на себя внимание вялость ребенка либо, напротив, его беспокойство, возбужденность и срыгивания, нарушение мышечного тонуса, судороги, а также специфический затхлый запах мочи, названный «мышиным». Кроме того, нередко ФКУ проявляется эпилептическими приступами в виде абсансов, кивков, генерализованных судорог. Несколько позже, по мере роста ребенка, становится очевидным его задержка в моторном и нервно-психическом развитии. Болезнь, при отсутствии лечения, прогрессирует медленно, но неуклонно, приводя к глубокой олигофрении, несформированности речи, отсутствию игровой и предметной деятельности. Фенотипически для детей и взрослых, больных ФКУ, характерна гипопигментации кожи, волос и радужки.
При BH4-дефицитной ФКУ, помимо вышеобозначенных признаков, из-за большей недостаточности нейротрансмиттеров ЦНС выявляются атаксия, тремор, нарушения мышечного тонуса, гипокинезия, нарушения терморегуляции, затруднение глотания и поперхивания.

Диагностика

Первый этап лабораторной диагностики проводится на 3–7-й день жизни (но не ранее, чем через 2 дня от начала энтерального питания) новорожденного в рамках неонатального скрининга путем определения уровня фенилаланина на сухом пятне крови с помощью флюориметрии или тандемной масс-спектрометрии. При ГФА (фенилаланин > 120 мкмоль/л или > 2 мг/дл) проводится ретест. Если при повторном исследовании были получены подобные результаты, переходят ко второму этапу — определению отношения фенилаланин/тирозин. Этот косвенный метод позволяет провести дифференциальную диагностику между ФАГ-зависимой и BH4-зависимой ФКУ, что важно для назначения правильного лечения. Кроме лабораторных методов с целью уточнения типа заболевания используют молекулярно-генетические методы.
При отсутствие возможности провести неонатальный скрининг, в постановке диагноза опираются на клиническую картину, биохимические показатели, генеалогический анамнез, молекулярно-генетическую диагностику.
При выявлении легкой ГФА необходимо дальнейшее наблюдение и повторная диагностика.

Лечение

Основная цель терапии ФКУ — снижение уровня фенилаланина в крови для избежания нарушения моторного и нервно-психического развития ребенка — , достигается следующими методами:

  1. Гипофенилаланиновая диета — основной способ лечения уже более 60 лет. Для уменьшения поступления фенилаланина больным следует ограничивать прием высокобелковой пищи (мясо, рыба, яйца, молочные продукты, орехи, бобовые и др.) и вводить в рацион растительные продукты с высоким содержанием тирозина. Строгость диеты напрямую зависит от степени ГФА, меню должно составляться с опорой на факт «1 г белка = ~ 50 мг фенилаланина», возрастные физиологические нормы потребности в фенилаланине, тирозине и соотношение Б/Ж/У. У детей первого года жизни возможно употребление женского молока или молочных смесей при соответствующем расчете рациона и строгом контроле уровня фенилаланина в крови. Для восполнения недостающего белка используются аминокислотные смеси с низким содержанием фенилаланина и высоким содержанием тирозина, у детей старшего возраста компенсация происходит за счет растительных продуктов. Большой недостаток данного способа лечения — низкий комплаенс, особенно у детей подросткового возраста. Но при хорошей приверженности пациентов к диете снижение IQ можно свести к минимуму.
    Некоторыми исследователями были получены данные об эффективности применения гликомакропептидов в диете. Гликомакропептиды (GLP, glycomacropeptides) — белки, получаемые из молочной сыворотки, которая богата валином, изолейцином, треонином и при этом содержит низкий уровень фенилаланина. Их использование позволило бы сделать гипофенилаланиновую диету более физиологичной, но для широкого применения необходимы дальнейшие исследования и подтверждение безопасности применения GLP в течение длительного срока.
  2. Заместительная терапия BH4. Из-за участия BH4 в нескольких важных реакциях у больных BH4-зависимой формой ФКУ даже при хорошем соблюдении гипофенилаланиновой диеты остается симптоматика заболевания. В таком случае, как только на втором этапе лабораторной диагностики и/или на этапе медико-генетической диагностики подтверждается диагноз BH4-зависимой ФКУ, больным проводится тест на потенциальную чувствительность к сапроптерину дигидрохлориду — синтетическому аналогу BH4.

Иные методы лечения, имеющие потенциал:

  1. Большие нейтральные аминокислоты (The LNAAs, large neutral amino acids). Как было указано выше, фенилаланин способен конкурировать с другими аминокислотами (тирозин, триптофан) при взаимодействии с переносчиком LAT1. Некоторыми авторами было предположено, что в слизистой кишечника имеется подобный механизм, и при увеличении концентрации LNAAs всасывание фенилаланина будет уменьшаться.
  2. Генная терапия. Этот метод лечения мог бы стать идеальным решением, но в данный момент был тестирован лишь на мышах и требует дальнейшей серьезной разработки.
  3. Энзимотерапия фенилаланинамиаклиазой (PAL, phenylalanine ammonia-lyase). PAL — это фермент растений и дрожжевых грибков, осуществляющий катаболизм фенилаланина по альтернативному пути с образованием транс-циннамата и аммиака. За три последних десятилетия на мышах изучалось влияние PAL, внедренного в организм животного различными путями, начиная от оральных и инъекционных препаратов вплоть до помещения в кишечник генномодифицированных амеб, но, как и в случае с генной терапией, этот способ лечения требует дальнейшего изучения и разработки.