Болезнь помпе

Болезнь Помпе является редким заболеванием, но от этого не легче, поскольку может поразить любого человека из любой этнической группы. Да, есть данные по афроамериканцам, китайцам, голландцам, но эти данные касаются наибольшей концентрации заболевших. Не случайно, что первым описал заболевание именно голландский врач Иоанн Помпе (Joannes Cassianus Pompe) в 1932 году.

Доктор Помпе обнаружил у 7-мимесячной умершей девочки увеличенное сердце. Нас будет интересовать это заболевание именно с точки зрения воздействия на сердечную мышцу. Да, болезнь поражает и другие мышцы. В результате заболевшие постепенно утрачивают способность ходить и даже дышать, поскольку соответствующие мышцы утрачивают свои способности.

Болезнь относится к классу нервно-мышечных заболеваний и нуждается в немедленном начале лечения, поскольку прогрессирующее поражение все новых групп мышц достаточно быстро приводит к финалу. Более того, отложение начала лечения только увеличивает его и так непомерную стоимость.

Что такое болезнь Помпе

Болезнь Помпе – это наследственное аутосомно-рецессивное заболевание, гликогеноз II типа, который относится к лизосомной патологии накопления.

Основа заболевания – нарушение метаболических процессов гликогена вследствие недостаточности фермента кислой альфа-глюкозидазы (в мышечных и нервных клетках человека, что приводит к избыточной концентрации в них гликогена.

Важно! Накопление гликогена именно в лизосомах отличает болезнь Помпе от других патологий. При остальных гликогенозах гликоген скапливается в клеточной цитоплазме!

Если сравнивать частоту случаев поражения между мужчинами и женщинами, то заболевание не отличается какой-либо гендерной принадлежностью – заболеть в равной степени могут как женщины, так и мужчины.

Дефицит альфа-глюкозидазы, почему и как развивается

Кислая альфа-глюкозидаза – это фермент, который относится к классу гидролитических. Основной функцией указанного фермента является участие в превращении гликогена в глюкозу и находится он только в лизосомах человека.

Понятно, что при нехватке такого фермента гликоген начинает накапливаться в лизосомах любых органов и тканей, что приводит к развитию патологического процесса.

Такая недостаточность альфа-гликозидазы обусловлена генной мутацией гена GAA, который лоцирован на 17й хромосоме локуса 17q25.2-25.

Важно! К развитию болезни Помпе приводит только мутация в обеих копиях гена GAA, а степень мутации при этом вызывает недостаток фермента различной степени выраженности.

Ген GAA отвечает за синтез белка, который расщепляет гликозидные связи в кислой среде и гликоген с формированием из него глюкозы. После этого глюкоза начинает активно переноситься через лизосомальные мембраны. Мутантные белки подвергаются разрушению в цитозоле, что ведет к нарушению метаболических процессов гликогена и его накоплению в лизосомах.

Постоянное накопление гликогена в лизосомах ведет к их разрушению и нарушению целостности и структуры всей клетки. Более того, в последнее время по результатам многих исследований выявлено, что помимо такого каскада реакций, развивается еще и аномальная аутофагия – процесс, при котором клеточные элементы транспортируются внутрь лизосом и подвергаются уничтожению, что приводит к гибели всей клетки.

Так как лизосомы находятся во всех клетках организма, их разрушение может возникать абсолютно в любых органах, что ведет к мультисистемному поражению всего организма.

Классификация гликогеноза II типа

В классификации болезни Помпе выделяют 4 основные клинические формы, которые зависят от сроков развития болезни, выраженности и тяжести симптомов:

  • Ранняя инфантильная форма – самая тяжелая разновидность болезни Помпе. Уже с первых месяцев жизни проявляются клинические признаки заболевания, которые очень быстро прогрессируют до развития сердечной и дыхательной недостаточности, от которых и наступает летальный исход в течение первого года жизни ребенка.
    При такой форме превалируют:
    • Миопатия.
    • Гепатомегалия (увеличение печени).
    • Кардиомиопатия
    • Кардиомегалия (увеличение сердца).
  • Поздняя инфантильная форма – первые признаки патологии определяются в возрастном периоде от 1 до 3 лет. Прогрессируют клинические симптомы медленнее. Смерть в таких случаях наступает от сердечной недостаточности в подростковом возрасте. Ведущими признаками при такой разновидности болезни являются:
    • Кардиомопатия.
    • Кардиомегалия.
  • Ювенильная форма болезни Помпе – развитие болезни отмечается в возрасте от 6 до 10 лет. Смертельный исход также наступает вследствие развития сердечной недостаточности, так как поражается преимущественно сердце. В таком случае больные не доживают до 20 лет.
  • Взрослая форма болезни Помпе – наиболее «мягкая» разновидность болезни Помпе. Появление первых симптомов наблюдается в 20 – 40 лет. Основным признаком заболевания является миопатия и мышечная слабость, которая прогрессирует очень медленно. В редких случаях отмечается поражение сердца в незначительной степени. Многие такие пациенты доживают до старости. Редко возможна ранняя смерть от дыхательной или сердечной недостаточности.

Существует еще одна классификация заболевания, которую широко применяют в медицинской практике:

  • Младенческая (инфантильная) форма – именно та разновидность болезни, при которой дети погибают на первом году жизни.
  • Болезнь Помпе с поздним началом – сюда включены 3 остальные формы заболевания.

Симптомы болезни Помпе

Все клинические проявления заболевания можно разделить на две большие группы, которые характерны для инфантильной формы и дляразновидности заболевания с поздним началом:

  1. Для ранней инфантильной формы характерна такая симптоматика:
    • Прогрессирующая мышечная слабость.
    • Нервно – психическая нестабильность.
    • Гипотония, гипотрофия, атония мышц.
    • Понижение сухожильных рефлексов.
    • Затрудненное кормление.
    • Макроглоссия (увеличение языка).
    • Затруднение процесса глотания.
    • Постоянное запрокидывание головы при подъеме лежащего ребенка вследствие.
    • Затрудненное дыхание.
    • Отставание в моторном развитии.
    • Положительный тест Говерса – вставание «лесенкой» – для того, чтобы подняться, ребенок совершает переступательные движения руками по передней поверхности нижних конечностей, чтобы оттолкнуться от них и встать.
    • Развитие миопатической походки – раскачивание в стороны при ходьбе.
    • Крыловидные лопатки.
    • Псевдогипертрофия икроножных мышц.
    • Утрата двигательной активности и моторных функций.
    • Частые инфекционные заболевания дыхательных путей.
    • Развитие и нарастание дыхательной недостаточности.
    • Появление стонущего дыхания.
    • Включение вспомогательной мускулатуры в процесс акта дыхания.
    • Бледность кожных покровов.
    • Акроцианоз – посинение пальцев рук, ног, кончика носа, губ, ушных раковин вследствие нарушенного кровообращения.
    • Учащенное дыхание.
    • Развитие ателектазов (спадение участков или целого легкого) левого легкого.
    • При проведении аускультации определяется жесткое дыхание, ослабление дыхания с левой стороны и проводные хрипы.
    • Кардиомиопатия.
    • Кардиомегалия.
    • Развитие нарушений проводимости и ритма сердца.
    • Появление «сердечного горба» по причине деформации грудной клетки.
    • Ослабление периферической пульсации.
    • Развитие сердечной недостаточности.
    • При выслушивании сердца отмечаются глухие тоны, над всей поверхностью сердца выслушивается систолический шум.
    • Увеличение печени.
    • Увеличение селезенки.
    • Плохая прибавка в весе.
    • Потеря веса.
  2. Болезнь Помпе с поздним началом характеризуется такими клиническими признаками:
    • Нарастающая слабость мышц.
    • Задержка психического и двигательного развития.
    • Нервные расстройства.
    • Нарушенное дыхание.
    • Частые инфекции верхних и нижних дыхательных путей.
    • Сонливость в дневное время.
    • Нарушение походки.
    • Трудность при вставании и физической нагрузке.
    • Ограничение подвижности.
    • Частые падения вследствие выраженной и постоянно нарастающей мышечной слабости.
    • Гипотрофия, атрофия мышц.
    • Крыловидные лопатки.
    • Псевдогипертрофия ягодичных и икроножных мышц.
    • Болезненность в мышцах.
    • Искривление позвоночника.
    • Снижение мышечной чувствительности.
    • Понижение рефлексов.
    • Возможные изолированные поражения отдельных мышц, например, мышцы, поднимающей верхнее веко.
    • Дыхательная недостаточность.
    • Ортопноэ – трудность совершать дыхательные движения в горизонтальном положении, что вынуждает пациента принимать положение сидя с опущенными вниз ногами.
    • Головные боли различного характера по утрам.
    • Гиповентиляция легких в ночное время.
    • Нарушения ритма сердца и проводимости.
    • Трудность при жевании.
    • Развитие быстрой усталости жевательных мышц.
    • Затрудненность при глотании.
    • Плохой набор веса или его потеря.

Различие выраженности симптомов и их количество зависят от возраста пациента, скорости распространения патологии, формы и активности заболевания, так как, например, при манифестации болезни Помпе в возрасте 30 – 35 лет течение и симптомы болезни будут более мягкими, чем при развитии заболевания у шестилетнего ребенка.

Болезнь Помпе у детей и взрослых

Основной особенностью, отличающей течение болезни у детей и взрослых – это тяжесть состояния.

Как было указано выше, наиболее опасной и тяжелой является ранняя инфантильная форма, при которой смерть наступает в течение первого года жизни ребенка.

Две другие разновидности болезни Помпе также характеризуются высокой смертностью, но в этих случаях дети проживают больше.

Важно! В целом, болезнь Помпе у детей – это состояние, ведущее к смерти пациентов на ранних сроках жизни.

А самой мягкой и длительно прогрессирующей формой является патология, развившаяся во взрослом возрасте. При этом течение болезни медленное, но тем не менее, неуклонно прогрессирующее. Болезнь Помпе у взрослых лучше поддается лечению, так как есть временной фактор, который позволяет приостановить процесс и замедлить его прогрессирование.

При диагностике болезни Помпе прежде всего необходимо обращать пристальное внимание на информацию, которую предоставляет пациент, так как многие из симптомов могут посчитаться самим больным человеком незначительными, такими, как например, мышечная слабость, которую можно «списать» на утомление.

Сбор анамнеза является первым, одним из главных этапов диагностики. При этом необходимо выяснить у больного следующие данные:

  • Случаи ранней детской смерти.
  • Повторные, частые пневмонии.
  • Рецидивирующие бронхиты и другие инфекции дыхательных путей.
  • Задержка двигательного развития.
  • Мышечная слабость.
  • Быстрая утомляемость.
  • Потеря некоторых двигательных навыков.
  • Скелетные деформации.
  • Одышка при физической нагрузке.

После уточнения анамнестических данных проводится полный спектр диагностических манипуляций:

  • Исследование крови на содержание ферментов КФК, КК, АЛТ, АСТ, которые при болезни Помпе будут повышены.
  • Анализ крови на определение активности фермента альфа – 1,4 – глюкозидазы, который в норме не должен определяться или фиксируется понижение его активности при наличии заболевания.
  • Исследование мочи на олигосахариды – оценивается динамика процесса при лечении ФЗТ (ферментозаместительная терапия).
  • Анализ крови на пронатрийуретический пептид – также позволяет судить о динамике процесса и ответе на проводимое лечение.
  • Молекулярные, генетические тесты гена GAA для точного подтверждения диагноза.
  • Исследование крови на уровень прокальцитонина.
  • Определение уровней кислорода и углекислого газа в крови для оценки внешнего дыхания.
  • ЭхоКГ – определяется утолщение межжелудочковой перегородки, желудочковых стенок, гипертрофическая кардиомиопатия с последующей трансформацией в дилатационную.
  • Рентгенография грудной клетки – увеличение размеров сердца.
  • Гистологическое и гистохимическое исследование тканей – определяется отложение гликогена в мышечных тканях, сердце, печени, «пенистые клетки» в материале костного мозга.
  • Спирография – снижение ФЖЕЛ – функциональной жизненной емкости легких.
  • Магнитно – резонансная томография мышц – гипотрофические изменения проксимальных отделов рук и ног, тазового, плечевого пояса, жировая инфильтрация, замещение соединительной тканью мышечной.
  • Амниоцентез – относится к пренатальным видам диагностики болезни Помпе. Заключается в определении кислой альфа – глюкозидазы в ворсинках хориона и амниоцитах.

Болезнь Помпе. Лечение

Основными целями лечения болезни Помпе у детей и взрослых являются следующие критерии:

  • Обратное развитие миопатии.
  • Стабилизация течения заболевания.
  • Замедление скорости прогрессирования болезни.
  • Улучшение качества жизни.

Лечение болезни Помпе проводится как медикаментозными, так и немедикаментозными путями.

Немедикаментозная терапия заключается в:

  • Соблюдении режима дня.
  • Соблюдении диеты с высоким содержанием белков, низким количеством углеводов, богатая L – аланином.
  • Проведение сеансов психотерапии.
  • Физическая реабилитация.
  • Физиотерапия.
  • Лечебная, дыхательная гимнастика.
  • Массаж.
  • Неинвазивная дыхательная вентиляция.
  • Ношение ортопедической обуви, корректирующих повязок.

Медикаментозные методы заключаются в назначении следующих препаратов:

  • Пожизненная ферментозамещающая терапия с применением алглюкозидазы альфа. Это единственный на сегодня лекарственный препарат, который оказывает действие на первичный дефект метаболизма.
  • Нестероидные противовоспалительные средства – парацетамол, нимесулид и пр.
  • Антибактериальные и противовирусные средства при инфекционных поражениях.
  • Дексаметазон.
  • Противогрибковые препараты и средства для восстановления нормальной микрофлоры кишечника – флуконазол, нистатин, бифидумбактерин и пр.
  • Седативные средства – адаптол, сертралин.
  • Метаболические препараты.
  • Сердечные гликозиды, кардиотоники – дигоксин, эналаприл, берлиприл.
  • Диуретики – фуросемид, торасемид, спиронолактон.
  • Иммуномодуляторы – иммуноглобулин человеческий.
  • Парентеральное питание.
  • Хирургическая коррекция контрактур в голеностопных суставах.

Важно! В случае возникновения острых состояний необходима экстренная помощь больному в виде сердечно – легочной реанимации, оксигенотерапии и профилактики аспирации.

По мере прохождения лечения обращается пристальное внимание на критерии эффективности проводимого лечения:

  • Стабилизация и/или улучшение силы в мышцах.
  • Стабилизация и/или улучшение дыхательных функций.
  • Стабилизация данных ФЖЕЛ.
  • Уменьшение потребности в поддержании дыхания.
  • Снижение частоты инфекций дыхательных путей.
  • Улучшение деятельности сердечно – сосудистой системы.
  • Замедление прогрессирования болезни.
  • Улучшение качества жизни.

Прогноз

Прогноз болезни Помпе зависит от формы заболевания. Ранняя инфантильная форма характеризуется ранней смертностью даже при соответствующем лечении. Поздняя инфантильная и ювенильная формы позволяют пациентам пожить дольше, но развитие сердечной и дыхательной недостаточностей ведут к летальному исходу, не позволяя дожить до 20 лет.

Справочно. Наиболее благоприятной является поздняя форма, при которой пациент имеет все шансы дожить до старости.

Значительно ухудшает прогноз лечение болезни Помпе, так как оно является очень дорогим. Единственный препарат, который оказывает непосредственное влияние на заболевание – альфа алглюкозидаза, показан для пожизненного применения, а годовая стоимость лечения составляет от 100 до 500 тысяч долларов в год, что делает терапию заболевания для большинства пациентов, к сожалению, недоступной.

Что такое болезнь Помпе?

Болезнь Помпе (генерализованный гликогеноз, гликогеноз 2 типа) — это наследственное заболевание, вызываемое накоплением сложного сахара под названием гликоген в клетках организма. Накопление гликогена в определенных органах и тканях, особенно в мышцах, ухудшает их способность нормально функционировать.

Ученные описали три типа болезни Помпе, различающихся по степени тяжести и возрасту, в котором они появляются. Это:

  • классический инфантильный;
  • неклассический инфантильный;
  • поздний.

Классическая форма детской болезни Помпе начинается в течение нескольких месяцев после рождения. Дети с расстройством обычно испытывают мышечную слабость (миопатию), плохой мышечный тонус (гипотонию мышц), увеличение печени (гепатомегалию) и пороки сердца. Пострадавшие дети могут не набирать вес и не расти (так называемая неспособность развиваться) и иметь проблемы с дыхательной системой. При отсутствии лечения эта форма заболевания приводит к смерти от сердечной недостаточности на первом году жизни.

Неклассическая форма инфантильной болезни Помпе обычно появляется в возрасте 1 года. Она характеризуется отсроченными двигательными навыками и прогрессирующей мышечной слабостью. Сердце может быть аномально большим (кардиомегалия), но больные люди обычно не испытывают сердечной недостаточности. Мышечная слабость при этом расстройстве приводит к серьезным проблемам с дыханием, и большинство детей с неклассической детской болезнью Помпе живут только в раннем детстве.

Болезнь Помпе с поздним началом может проявиться не позднее, чем в детстве, подростковом или взрослом возрасте. Заболевание с поздним началом обычно более легкая, чем инфантильные формы расстройства, и с меньшей вероятностью поражают сердце. Большинство людей с поздним началом болезни испытывают прогрессирующую мышечную слабость, особенно в ногах и туловище, включая мышцы, контролирующие дыхание. По мере развития расстройства проблемы с дыханием могут привести к дыхательной недостаточности.

Признаки и симптомы

Пациенты с классической инфантильной формой болезни Помпе страдают наиболее сильно. Хотя при рождении симптомы могут быть незначительными, заболевание обычно проявляется в течение первых трех месяцев жизни с быстро прогрессирующей мышечной слабостью, гипотонией мышц, дыхательной недостаточностью и типом сердечных заболеваний, известных как гипертрофическая кардиомиопатия, состояние, характеризующееся ненормальным утолщением стенок сердца (главным образом левой камеры и стенки между левой и правой камерой), что приводит к снижению сердечной функции. Эти проблемы вместе приводят к сердечно-дыхательной недостаточности в течение первых двух лет жизни.

У многих детей наблюдаются большой выступающий язык и умеренное увеличение печени. Ноги часто лежат в положении лягушки.

Распространены проблемы с питанием, глотанием, дыханием, которые часто сочетаются с инфекциями дыхательных путей. Основные вехи развития, такие как переворачивание, сидение и стояние, откладываются или не достигаются. Умственное развитие обычно нормальное. Практически все дети испытывают потерю слуха. Классическая детская форма болезни Помпе характеризуется полным отсутствием выработки кислой альфа-глюкозидазы (GAA) и быстрым накоплением гликогена в скелетных мышцах и сердце.

Другие симптомы могут включать трудности с жеванием и глотанием и опущение верхних век (птоз). Кроме того, сообщалось о нарушениях кровеносных сосудов из-за слабости гладких мышц и проблем мочевой и пищеварительной систем.

Причины болезни Помпе

Заболевание вызвана патогенными изменениями в гене кислой альфа-глюкозидазы (GAA). В семьях с этим расстройством было выявлено около 500 различных вариаций генов GAA.

Болезнь Помпе наследуется как аутосомно-рецессивный признак. Рецессивные генетические нарушения возникают, когда человек наследует две копии измененного гена по одному признаку, по одной от каждого родителя. Если человек наследует один нормальный ген и один дефектный ген, человек станет бессимптомным носителем заболевания. Риск того, что родители-носители передадут оба измененный ген и заведут больного ребенка, составляет 25% с каждой беременностью. Риск родить ребенка, носителя как родители, составляет 50% с каждой беременностью. Риск унаследовать нормальные гены от обоих родителей составляет 25%. Риск одинаков как для мужчин, так для женщин.

Первые симптомы болезни Помпе могут возникнуть в любом возрасте, начиная с рождения до поздней взрослой жизни. Время появления симптомов в значительной степени связано с серьезностью патогенных изменений в каждой из 2 копий гена GAA у больного человека. Некоторые патогенные изменения приводят к частичной потере функционального фермента GAA, тогда как другие изменения приводят к полной потере функционального фермента GAA. Поэтому в одной семье очень редко встречается классическая инфантильная, детская и взрослая болезнь Помпе.

Клиническая картина болезни Помпе не только продиктована природой наследственных патогенных изменений в копие гена GAA. На него влияет ряд все еще неизвестных генетических, эпигенетических и «экологических» факторов.

Затронутые группы населения

Заболевание встречается в различных популяциях и этнических группах по всему миру. Распространённость варьируются, но примерно составляет 1 случай на 140 000 (классическая инфантильная форма) и 1 на 60 000 взрослого населения (с поздним началом). Мужчины и женщины страдают в равном количестве.

Диагностика

Диагноз болезни Помпе сначала предлагается по таким симптомам, как мышечная слабость, усталость и проблемы с дыханием. У взрослых болезнь Помпе может быть спутана или ошибочно диагностирована как другие хронические заболевания мышц, такие как рассеянный склероз, мышечная дистрофия конечностей и полимиозит.

У младенцев и детей болезнь Помпе может быть перепутана с другими типами мышечной дистрофии. Подтверждение диагноза может быть проведена путем изучения активности кислой альфа-глюкозидазы в культивируемых клетках кожи, мышцах или крови. При заболевании активность фермента будет снижаться или отсутствовать. У детей, страдающих инфантильным началом, обычно уровень активности фермента GAA ниже 1%. У лиц, пораженных поздним началом, уровень ферментов GAA ниже 40%.

Тестирование на генетические мутации в гене GAA также помогает подтвердить диагноз. Носители заболевания наиболее точно идентифицируются с помощью анализа генетических мутаций.

Лечение

Лечение болезни Помпе является специфическим, симптоматическим и поддерживающим. Лечение требует скоординированных усилий команды специалистов, имеющих опыт лечения нервно-мышечных расстройств. Педиатрам или терапевтам, невропатологам, ортопедам, кардиологам, диетологам и другим медицинским работникам может потребоваться систематическое и всестороннее планирование лечения. Генетическое консультирование имеет первостепенное значение для пострадавших людей и их семей.

—​ Ферменто-заместительная терапия.

Ферменто-заместительная терапия — одобренный метод терапии всех пациентов с болезнью Помпе. Терапия включает внутривенное введение рекомбинантной человеческой кислой α-глюкозидазы (Майозайм). Препарат разработан компанией «Genzyme Corp.» и успешно прошёл клинические испытания, в которых участвовало 39 больных в возрасте от 1 месяца до 3.5 лет. В 2006 году он был одобрен FDA для лечения пациентов с инфантильной формой заболевания в США. Препарат «Майозайм» относится к одним из самых дорогих лекарств в мире, и годовой курс обходится от 100 до 300 тысяч долларов США в зависимости от возраста и веса пациента. C 2013 года препарат зарегистрирован в РФ.

— Поддерживающая терапия.

Дополнительное лечение болезни Помпе является симптоматическим и поддерживающим. Пациентам может потребоваться респираторная поддержка, так как у большинства пациентов имеется некоторая степень дыхательной недостаточности. Для укрепления дыхательных мышц полезна физиотерапия. Некоторым пациентам может потребоваться поддержка органов дыхания посредством искусственной вентиляции легких в течение ночи и/или периодов дня. Кроме того, искусственная вентиляция может быть необходима для дополнительной поддержки во время инфекций дыхательных путей. Решение о продолжительности респираторной поддержки лучше всего принимается семьей при тщательной консультации с врачами пациента и другими членами команды здравоохранения, исходя из специфики пациента.

Физиотерапия рекомендуется для улучшения силы и физических способностей. Может потребоваться профессиональная терапия, в том числе использование трости или ходунков. Некоторым пациентам может потребоваться инвалидная коляска. Для улучшения артикуляции и речи пациентов поможет логопедия.

Для некоторых пациентов могут быть рекомендованы ортопедические устройства, включая корсеты. Для определенных ортопедических симптомов, таких как контрактуры или деформация позвоночника, может потребоваться хирургическое вмешательство.

Поскольку заболевание может ослабить мышцы, используемые для жевания и глотания, могут потребоваться адекватные меры для обеспечения правильного питания и увеличения веса. Некоторым пациентам могут потребоваться специализированные высококалорийные диеты.

Некоторым детям может потребоваться установка трубки для кормления, проходящую через нос, вниз по пищеводу и в желудок (назогастральная трубка). Некоторым детям потребуется вставить трубку для кормления непосредственно в желудок через небольшое хирургическое отверстие в брюшной стенке. Некоторым людям с поздним началом заболевания может потребоваться мягкая диета, но немногие нуждаются в питании через трубку.

Без ферментативной заместительной терапии сердце ребенка с инфантильной формой заболевания постепенно утолщается и увеличивается. Эти дети умирают в возрасте до одного года либо от кардиореспираторной недостаточности, либо от респираторной инфекции. Для людей с поздним началом болезни Помпе, прогноз зависит от возраста начала. В целом, чем позже возраст наступления, тем медленнее прогрессирование заболевания. В конечном итоге прогноз зависит от степени поражения дыхательных мышц.

Актуальность. Значительно большие трудности возникают при диагностике болезнь Помпе с поздним началом, так как основные жалобы являются неспецифическими, связаны со слабостью скелетной мускулатуры, обычно рассматриваются в рамках возрастных изменений, особенно у пожилых лиц. Часто признаки и исподволь развивающиеся симптомы воспринимаются пациентами как индивидуальные особенности (например, неспособность свистеть или сложить губы в трубочку из-за слабости круговой мышцы рта, смазанность речи из-за слабости и увеличения языка и др.). И только по мере неуклонного прогрессирования, развития атрофических изменений и снижения качества жизни заставляют заподозрить это заболевание (как одну из форм первично-мышечной патологии по типу поясно-конечностной миопатии).
Диагностические сложности усугубляются тем, что при болезни Помпе с поздним началом изменения со стороны скелетных мышц могут быть минимальными, также как изменения со стороны сердца (как правило, кардиомиопатия) и дыхательная недостаточность, или иметь значимые клинические проявления только на стадии очевидных изменений. Пациенты с болезнью Помпе с поздним началом могут длительное время оставаться активными, заниматься спортом и существенно не менять образ жизни, имея единственное отклонение в виде необъяснимого персистирующего повышения креатинфосфокиназы.
К тому же выраженный фенотипический полиморфизм болезни Помпе с поздним началом, сходство ее с большой группой нервно-мышечных заболеваний и отсутствие настороженности у врачей (относительно этой болезни) приводят к тому, что даже в развитых странах время постановки диагноза «Болезнь Помпе» у лиц старшей возрастной группы составляет в среднем от 7 до 10 лет.
Болезнь Помпе (БП), или гликогеноз 2-го типа редкое наследственное аутосомно-рецессивное заболевание, впервые описанное в 1932 г. голландским патологоанатомом Помпе, по имени которого заболевание получило свое название. С учетом всех форм заболевания независимо от пола, этнической принадлежности и географии частота БП составляет 1 на 14 — 300 тыс. (Van der Ploeg A.T., Reuser A., 2008).
В основе этиопатогенеза БП лежит дефицит (фермента) кислой α-глюкозидазы (α-ГЗД), обусловленный мутацией в гене GAA, локализованном на 17-й хромосоме в локусе 17q25.2-25. К настоящему времени описано свыше 300 мутаций гена GAA, большинство из которых являются патогенными, приводящими к синтезу энзима с резко сниженной активностью до 1 — 30% от нормы (к БП приводят только мутации в обеих копиях гена GAA, разные мутации обусловливают разную степень дефицита α-ГЗД). Функция белка, за синтез которого ответственен ген GAA, состоит в расщеплении в кислой среде гликозидных связей α 1,4 и 1,6 гликогена с образованием глюкозы, которая затем активно транспортируется через мембрану лизосомы посредством специфического переносчика. Мутантные белки GAA разрушаются в цитозоле, в результате чего нарушается метаболизм гликогена и происходит его накопление в лизосомах. В конечном итоге избыточное накопление гликогена в лизосомах приводит к их разрушению с последующим каскадом структурных нарушений клетки (последнее время в патогенезе заболевания большую роль отводят аномальной аутофагии). Лизосомы являются одной из основных составляющих всех клеток организма, что и определяет мультисистемность поражения при данном типе болезней накопления. Морфологические изменения, связанные с лизосомальными нарушениями по типу гликогеноза 2-го типа описаны в скелетных мышцах, мышцах языка, сердце, а также стенках сосудов, мышечном слое мочевого пузыря и нейронах периферической и центральной нервной системы. Наибольшие изменения при БП обнаруживаются в мышечной ткани.
Клиника. Выделяют 2 клинические формы гликогеноза 2-го типа: инфантильную (младенческую) форму со стремительным смертельным исходом на первом году жизни (характерна полиорганность и полисистемность патологии) и взрослую (с поздним началом) форму (БППН) с медленным, но неуклонным ухудшением состояния больного (с преимущественным поражением скелетных мышц). БППН может быть диагностирована в возрасте от 1 года до 75 лет и старше (обычно БППН дебютирует в детском и юношеском возрасте, однако возможно начало заболевания и на третьей-шестой декадах жизни; при этом разделение заболевания на подтипы в зависимости от возраста манифестации признано нецелесообразным, так как в большинстве случаев тщательный сбор анамнеза у взрослых и лиц пожилого возраста подтверждает наличие жалоб и симптомов уже в детском и подростковом возрасте). В некоторых случаях БППН может иметь тяжелое течение с быстрой инвалидизацией пациента. В этих случаях средний возраст летального исхода составляет 55 лет при среднем возрасте установления диагноза 38 лет (Güngor D., de Vries J.M., Hop W.C. et al., 2011). Средняя продолжительность жизни пациента с БППД тяжелого течения от момента установления диагноза составляет 17 лет (смерть наступает обычно на фоне явлений дыхательной недостаточности).
БППД характеризуется, как правило, медленно прогрессирующим (мягким, доброкачественным) течением с преимущественным поражением скелетных мышц (но при этом не следует забывать о накоплении гликогена и в других тканях, например в сердечной мышце и печени). Для взрослых характерно наличие слабости проксимальных мышц конечностей и/или вовлечение параспинальных мышц с кифозом и слабостью аксиальных мышц. При этом у взрослых (как и у детей) заболевание начинается исподволь с появление слабости в ногах, становится труднее справляться с привычными физическими нагрузками. По мере прогрессирования заболевания появляется и постепенно нарастает мышечная слабость, возникают затруднения при подъеме по лестнице, вставании с корточек, беспокоят боли в мышцах спины и конечностей (в т.ч. крампи). Постепенно присоединяется одышка при незначительной физической нагрузке. По мере прогрессирования заболевания существенно изменяется походка, все более напоминающая типичную миопатическую «утиную» походку. При вставании с кровати, корточек пациент применяет «миопатические» приемы самопомощи. К примеру, вставание больного с кровати из положения лежа на спине происходит «лестничным» способом (приемы Говерса) — путем последовательного поворота на живот, вставания на четвереньки, разгибания ног в коленных суставах, удерживаясь руками за голени, наконец, выпрямления туловища с упором руками в бедра. Отдельные мышцы и целые мышечные группы преимущественно поясов верхних и нижних конечностей атрофируются и замещаются жировой тканью, у пациентов существенно снижается масса тела. При длительном течении заболевания страдают оромандибулярная мускулатура и другие мимические мышцы — пациенты начинают испытывать трудности при пережевывании пищи, глтании, попытке вывести из полости рта язык, посвистеть и т.д. При этом период, за который симптомы развиваются настолько, что заставляют обратиться к врачу, часто бывает весьма продолжительным, что определяет задержку в установлении диагноза на много лет (в среднем на 7 — 10 лет).
Помимо вышеперечисленных жалоб, врача должны насторожить следующие ранние признаки дыхательных нарушений (которые являются важной составляющей типичной клинической картины заболевания): одышка при нагрузке или ортопноэ, нарушение дыхания во сне (апноэ во время сна), утренние цефалгии, частые легочные инфекционные заболевания, дневная сонливость. Дебют заболевания с дыхательных нарушений наблюдается в 30% случаев. Слабость скелетной мускулатуры и дыхательные нарушения чаще всего не связаны. Так, амбулаторные пациенты могут нуждаться в ночной дыхательной поддержке, тогда как больные, прикованные к инвалидному креслу, имеют нормальную дыхательную функцию. Другие проявления могут быть сопутствующими, и их часто трудно ассоциировать с БП, если симптомы остаются изолированными, например, птоз, снижение слуха, случайно обнаруженная гиперКФКемия (КФК – креатинфосфокиназа). Часто встречается эктазия церебральных артерий. При поздних формах церебральная аневризма, макроглоссия или гепатомегалия с повышением трансаминаз встречаются редко. Описаны желудочно-кишечные расстройства в виде хронической диареи, рвоты и постпрандиальные абдоминальные боли. Также описаны случаи гипоакузии, обычно связываемой с сенсорной тугоухостью или ретрокохлеарным уровнем поражения. Это позволяет заподозрить вовлечение центральной нервной системы (ЦНС) также в результате накопления гликогена при БП.
Диагностика. Современная диагностика БППН основывается на данных клиники: наличие относительно избирательной слабости и атрофии мышц туловища с формированием гиперлордоза, слабости проксимальных мышц конечностей, преимущественно мышц сгибателей бедра, мышц тазового и плечевого поясов, кардиомиопатии (чаще при инфантильной форме), дыхательной недостаточности; данных лабораторных исследований: умеренное персистирующее повышение КФК, печеночных ферментов – аспартат-аминотрансферазы (АСТ), аланин-аминотрансферазы (АЛТ), лактатдегидрогеназы, выявлении снижения ферментативной активности α-ГЗД. В конечном итоге диагноз подтверждается обнаружением мутации в гене GAA при ДНК-анализе. ЭНМГ-исследование (электронейромиография), несмотря на неспецифичность метода, остается актуальным при БППН, так как при правильном выборе мышц для исследования игольчатым электродом позволяет установить первично-мышечный уровень поражения, выявить специфические виды спонтанной активности и направить поиск в нужное направление.
Достаточно информативным методом исследования при БП является МРТ мышц. Томоденситометрия или МРТ в Т1-режиме позволяют легко оценить трофику мышц и выявить специфические области, где мышца подвергнута фиброзно-жировой дегенерации, что характерно для мышечных дистрофий. Исследование мышечного биоптата при БП долгое время считалось основным методом диагностики (гистологическое исследование обнаруживает вакуольную миопатию лизосомальной природы при определении активности кислой фосфатазы при гистоферментативном исследовании, а также накопление гликогена, подтверждаемое положительной PAS-реакцией). Однако достаточно частые случаи ложноотрицательных результатов понизили диагностический рейтинг биопсии мышц, но при этом она сохраняет свою актуальность в рамках дифференциального диагноза. Дифференциальный диагноз БППД включает: мышечные дистрофии, врожденные миопатии, болезнь Дáнона, метаболические миопатии (избыток липидов, гликогена или митохондриопатии), спинальную амиотрофию, полимиозит и миозит с включениями (особенно у лиц старшего возраста).
На сегодняшний день «золотым стандартом» дифференциальной диагностики БППН со всем спектром заболевания является недорогой и доступный метод определения активности фермента α-ГЗД в лимфоцитах из сухого кровяного пятна (dot blood sample, DBS), не требующий специальных условий для взятия образца крови, а также транспортировки и хранения (в России анализ проводится бесплатно в лаборатории наследственных болезней обмена веществ МГНЦ РАН). Результат исследования подлежит обязательному сравнению с одновременно полученными данными контрольной группы. При соблюдении обязательных методологических условий ферментативная активность GAA у ребенка, страдающего БП, должна быть ниже 1%. Как правило, степень снижения активности GAA менее выражена у подростков и взрослых, страдающих БП. Следует отметить, что корреляции между ферментативной активностью и выраженностью симптомов не обнаружен. Для выявления БППН широко используется определение активности α-ГЗД у всех больных с неверифицированными миопатиями и гиперКФКемией. Окончательным подтверждением БП служит выявление мутаций в гене GAA.
Лечение. Длительный период времени оказание медицинской помощи пациентам с БП ограничивалось симптоматическими мерами, направленными на купирование проявлений сердечно-легочной недостаточности (диуретики, b-блокаторы, ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента, искусственная вентиляция легких , трахеостомия) и миопатического синдрома (лечебная физкультура, массаж, гимнастика). Проводимая терапия в этом случае позволяла лишь временно улучшать качество жизни, но не способна была изменить течение заболевания. Единственный специфический способ лечения БП — это заместительная энзимотерапия (ЗЭТ), которая направлена на устранение первичного дефекта метаболизма, на профилактику повреждений основных механизмов метаболизма клетки и, как следствие, на сохранение функциональных возможностей пациента. В настоящее время возможна патогенетическая ЗЭТ путем внутривенного введения рекомбинантной кислой глюкозидазы человека (алглюкозидаза альфа), которая восполняет отсутствующий или недостающий фермент (и так же, как кислая альфа глюкозидаза, расщепляет гликоген до глюкозы), что приводит к стабилизации или восстановлению функции сердечной и скелетных мышц, включая дыхательные (в России зарегистрированным препаратом для ЗЭТ при БП является «Майозайм»). Лечение препаратом алглюкозидаза альфа (из расчета 20 мг/кг массы тела один раз через 2 недели, внутривенно, пожизненно ) должно проводиться под наблюдением врача, имеющего опыт работы с пациентами, страдающими БП или другими наследственными метаболическими или нейромышечными заболеваниями. Следует помнить, что при ЗЭТ в единичных случаях может развиваться такая тяжелая побочная реакция, как анафилактический шок. Пациентам, не имеющим клинических проявлений, но которым при скрининге был поставлен диагноз БП в рамках семейного случая, не рекомендуется проведение ЗЭТ. Таким пациентам следует регулярно оценивать ФЖЕЛ в положении сидя и лежа. При первых симптомах и своевременной диагностике БП рекомендуется начинать ЗЭТ как можно скорее (мнение о том, что при наличии симптомов терапию следует начинать как можно раньше, высказывается во всех публикациях). Лечение необходимо проводить под наблюдением врача.
Литература: 1. статья «Поздняя форма болезни Помпе: диагностические и терапевтические подходы» Claude Desnuelle, Центр нервно-мышечных болезней, Университетский госпитальный Центр; Медицинский факультет, Ницца, Франция (журнал Нервно-мышечные болезни» №3, 2012). 2. статья «Болезнь Помпе с поздним началом: первое клиническое описание в России» С.С. Никитин (НИИ общей патологии и патофизиологии РАМН), М.О. Ковальчук, В.В. Цивилева (ФГБУ «Федеральный научно-клинический центр специализированных видов медицинской помощи» ФМБА России), Е.Ю. Захарова (Лаборатория наследственных болезней обмена веществ Медико-генетического научного центра РАМН, Москва), журнал Нервно-мышечные болезни» № 1, 2014. 3. статья «Болезнь Помпе с поздним началом c фенотипом поясно-конечностной миодистрофии» С.А. Курбатов (АУЗ ВО «Воронежский областной клинический консультативно-диагностический центр»; OOO ДЦ «Диагностика плюс», Воронеж), С.С. Никитин (Общество специалистов по нервно-мышечным болезням; Россия, Москва), Е.Ю. Захарова (ФГБНУ «Медико-генетический научный центр», Москва), журнал Нервно-мышечные болезни» №3, 2015. 4. статья «Алглюкозидаза альфа — новый этап в терапии инфантильной (младенческой) формы болезни Помпе» Е.Н. Басаргина, Е.Н. Архипова, В.С. Ермоленко (Научный центр здоровья детей, Москва, Российская Федерация), журнал «Педиатрическая фармакология», 2014, Т.11, №5. 5. статья «Клинический случай болезни Помпе с поздним началом» С.А. Клюшников, Т.Б. Загоровская, С.А. Курбатов, И.А. Кротенкова, Е.Ю. Захарова, С.Н. Иллариошкин (журнал «Нервные болезни» №2, 2015). 6. статья «Гликогеноз II типа (болезнь Помпе)» из справочника Учебного центра по непрерывному медицинскому и фармацевтическому образованию (Москва). 7. статья «Болезнь Помпе и офтальмопатия: обзор литературы» Tuy Nga Brignol (AFM-Téléthon, Evry), J. Andoni Urtizberea (Praticien hospitalier, MPR, Hôpital Marin de Hendaye ja.), журнал Нервно-мышечные болезни» №1, 2015. 8. Клинический протокол диагностики и лечения болезнь Помпе (рекомендовано Экспертным советом РГП на ПХВ «Республиканский центр развития здравоохранения» Министерства здравоохранения и социального развития Республики Казахстан от «15» сентября 2015 года; протокол № 9). 9 Статья «Болезнь Помпе с поздним началом – клиническое наблюдение случая с выраженными респираторными нарушениями» С.А. Клюшников, Е.Ю. Федотова, Л.И. Волкова (журнал «Нервные болезни» №1, 2017) .