Синдром перегрузки железом

g

О ^ ffl ш о

ДИАГНОСТИКА СИНДРОМА ПЕРЕГРУЗКИ ЖЕЛЕЗОМ

Полунина Т. Е., Маев И. В.

Московский государственный медико-стоматологический университет Полунина Татьяна Евгеньевна

115409, Москва, ул. Кантемировская, д. 18, корп. 5, кв. 983 Тел.: 8 (916) 924 3217 E-mail: poluntan@imaH.ru

РЕЗЮМЕ

В статье представлена классификация состояний, сопровождающихся повышением накопления железа клетками печени, нормальный обмен железа в организме человека, этиология, эпидемиология, многофакторная структура патогенеза HFE гомозиготного гемохроматоза, клиника синдрома перегрузки железом. Рассматривается современный алгоритм диагностики и тактики ведения пациентов с применением генотипирования и коррекцией содержания железа. Ключевые слова: синдром перегрузки железом; обмен железа; наследственный гемохроматоз; гетерозиготные и гомозиготные носители; мутация гена; трансферрин; ферритин.

Синдром перегрузки железом — это первичное увеличение железа крови, связанное с наследственным дефектом метаболизма, вследствие которого нарушается способность клеток организма абсорбировать железо. Вторичное увеличение железа крови — это патология, не связанная с известными дефектами генов, и обычно возникает на фоне нарушения эритропоэза, заболеваний печени, которые являются основными факторами, предрасполагающими к развитию синдрома перегрузки железом (см. табл.) .

На рис. 1 представлен нормальный обмен железа в организме человека. Уровень железа в плазме связан с ежедневным поступлением 20 мг железа в костную ткань, формированием гемоглобина в эритроцитах. Большая часть железа находится в плазме, связанной с гемоглобином, и формируется в ретикулоэндотелиальных макрофагах.

В энтероцитах содержится трансферрин и ферритин, которые регулируют в них абсорбцию железа. Около 1 — 2 мг железа в течение дня всасывается

в дуоденальных энтероцитах и попадает в плазму в зависимости от потребности организма и накапливается в энтероцитах в виде ферритина. Между трансферрином и ферритином осуществляется динамическое равновесие. Трансферрин связывает железо и переносит его к мембранному переносчику. Регуляция активности мембранного переносчика осуществляется апоферритином (белковая часть ферритина). Эти запасы элиминируются, когда энтероциты заканчивают свой жизненный цикл, удаляются с потерей менструальной крови. Это важный момент в экскреции железа из организма. Железо разрушается макрофагами и превращается в трансферрин сыворотки крови, а также отвечает за выработку эритроцитов в костном мозге. В случае превышения содержания железа более 1000 мг оно откладывается в гепатоцитах. Таким образом, транспортная система энтероцитов кишечника через мембрану энтероцит — капилляр способна поддерживать оптимальный уровень абсорбции железа, поступающего с пищей.

о

о

На рис. 2 представлен патогенез синдрома накопления железа. Большинство лиц, страдающих C282Y-мутацией, имеют прогрессивное увеличение в плазме крови железа и его составляющих, проявляющееся в повышении трансферрина и уровня железа. При наследственном гемохроматозе вышеуказанное состояние развивается с детства. Предотвратить накопление железа можно, исключая из питания продукты, содержащие железо или активно утилизируя железо.

Профилактический эффект имеют менструация и беременность, которые приводят к отсутствию симптоматики у девочек и молодых женщин. У мужчин в репродуктивном возрасте повышение уровня железа возникает в 3 раза чаще, чем у женщин. В первой фазе у пациентов с C282Y заболевание прогрессирует, проявляясь в биохимических показателях, таких как повышение содержания сывороточного железа. Во второй фазе происходит накопление железа в паренхиматозных органах, в частности в печени, что сопровождается повышением уровня ферритина в сыворотке крови. Повышение уровня железа связано со многими факторами: циркуляцией уровня гепсидина — гормона, регулирующего содержание железа; активности белков, включенных в метаболизм гема (гепсидин и гаптоглобин); железа, не содержащегося в геме. Третья фаза зависит от различий течения заболевания у мужчин и женщин, повышения сывороточного ферритина и проявлением клинической симптоматики поражений органов-мишеней, в частности печени. Токсический эффект редуктуально-активного железа проявляется в развитии оксидантного стресса и фиброгенеза.

Модель обмена железа на основе гепсидина представлена на рис. 3. В этой модели норма поступления железа в плазму зависит прежде всего от синтеза гепсидина: когда уровень железа в плазме высокий, то увеличивается синтез гепсидина, уменьшая при этом поступление железа от энтероцитов и макрофагов (см. панель С). Это происходит за счет взаимодействия с железоэкспортными белками типа ферропортин. Когда уровень железа в плазме понижается, то синтез гепсидина уменьшается, позволяя при этом увеличить поступление железа в плазму крови из энтероцитов и макрофагов. Механизмы, лежащие в основе модуляции синтеза гепсидина, в настоящее время малоизученны, но с большой долей вероятности можно заключить, что ген ИГЕ занимает в этом механизме важную роль. При наличии нормального гена НАМР мутированный ген ИБЕ может изменять синтез гепсидина, приводя к неконтролируемому выделению железа из макрофагов и дуоденальных энтероцитов (см. панель В).

Наиболее часто встречается аутосомно-рецессивно наследуемая форма НГ, для примера: в Северной Европе, — 1 на 250 человек популяции. Вышеуказанная форма НГ была описана еще в 1935 г. Джозефом Шелдоном. Наличие гена, отвечающего за данную патологию, не было выявлено до 1996 г., когда было произведено дублирование гена ИБЕ.

На рис. 4 представлена интерпретация ключевых протеинов обмена железа. В дуоденальном энтероците железо, поступающее с пищевыми продуктами, соединяется с дуоденальной клеточной редуктазой фсуЛ>) и транспортируется в клетку для дивалентного связывания с использованием ферропортина для циркуляции. Гефаестин облегчает выделение железа из энтероцита. Гепатоцит поглощает свободное и связанное железо из кровотока через трансферриновые рецепторы 1 и 2. Рецептор трансферина-2 чрезвычайно чувствителен к уровню связанного железа и регулирует экспрессию железа и гормона гепсидина, который отвечает за формирование ИБЕ. Гепсидин секретируется в кровоток, регулирует снижение ферропортина и зависит от наличия содержания железа в энте-роцитах, макрофагах и гепатоцитах.

Раньше диагноз НГ выставлялся при сочетании увеличения сывороточного железа с отложением железа в клетках печени, взятых при биопсии, и /или наличии симптоматических проявлений возникающих вследствие прогрессирующей гибели клеток, таких как цирроз, нарушения работы сердца, диабет, артриты, изменение пигментации кожи. Внедрение тестов на наличие вариаций мутации гена ИБЕ типов C282Y и H63D в настоящее время играет огромную роль для диагностики рассматриваемой патологии . Однако в настоящее время достаточно большое количество проведенных исследований подтверждает, что гетерозиготное носительство гена C282Y / C282Y не вызывает клинически значимого повреждения клеток печени железом . Таким образом, мутация типа C282Y не является основным фактором и может быть вызвана обычными генетическими вариантами.

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ

НГ — наиболее распространенное наследственное заболевание у представителей белого населения в Северной Европе. Частота гомозиготного но-сительства гена примерно 1: 300. Частота гетерозиготного носительства среди белого населения 1: 10 — 12 . Манифестные формы поражения печени, связанного с гемохроматозом, встречаются среди всего населения с частотой 2 случая на 1000 жителей. Если и отец, и мать являются гетерозиготными (носителями дефектного гена), то вероятность появления гомозиготных детей (имеющих дефектный ген и клинически больных) составляет 1: 4, гетерозиготных — 1: 2.

Примерно у трети гетерозиготных носителей обнаруживается умеренное повышение параметров обмена железа. В отличие от гомозиготных пациентов, которые в итоге все заболевают, у гетерозиготных не развиваются манифестные формы. Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу. У гомозиготных лиц, начиная с рождения, в организме начинает постепенно накапливаться железо, пока наконец спустя многие годы не манифестируют симптомы заболевания,

обусловленные поражением органов вследствие задержки железа. К 50-летнему возрасту у мужчин в организме может накопиться 20 г железа — количество, достаточное для того, чтобы повреждения тканей стали заметными при обследовании. В этот период у мужчин возникает подозрение на гемох-роматоз .

Было выдвинуто предположение о том, что скри-нинговые исследования популяции с применением генетического тестирования могут быть достаточно эффективными для определения НГ. Это вероятно, так как проходит достаточно длительное время между реальным началом заболевания и выявлением клинических проявлений. Лечение достаточно простое, а исследования доступны. Однако быстро стало понятно, что фенотипические проявления выявляются не у всех гомозиготных носителей C282Y, и вследствие получения таких данных встал вопрос о необходимости большого исследования популяции. Исследования, проведенные Бейтлером и со-авт. (2002), показали, что из 41038 жителей округа Сан-Диего 25% мужчин и 50% женщин, гомозиготных носителей гена C282Y, не имеют значительного повышения уровня ферритина . В связи с этим можно предположить, что большая часть гомозиготных носителей С282У не имеют фенотипического проявления НГ. На основании этого и других исследований было предположено, что проведение генетического скринингового исследования не является необходимым.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА НГ

До появления генетических тестов диагностика НГ основывалась на выявлении симптомов и лабораторных данных, свидетельствующих о накоплении железа клетками печени. В настоящее время в результате диспансерного осмотра, включающего определение сывороточного железа, ферритина и ферментов печени, генетического тестирования родственников больных НГ — семейный скрининг, а также исследований, проводимых для определения частоты встречаемости различных вариаций мутации гена ИБЕ в популяции, большая часть больных выявляется на ранних стадиях заболевания до развития значительных повреждений органов. При использовании вышеуказанных методов диагностики можно выявить гемохроматоз до развития основных симптомов.

В норме абсорбируется около 1 — 2 мг/день железа, поступающего с пищей, для поддержания 2 — 3 г общего железа, необходимого организму. Такое поглощение железа поддерживает гомеостаз при суточной потере железа, составляющей 1 — 2 мг/день. При ИБЕ-ассоциированном НГ поглощение железа возрастает от 1,5 до 2,5 мг/день за счет участия в процессе всасывания двенадцатиперстной кишки. Несмотря на различную кумуляцию железа при ИБЕ-ассоциированном НГ, появление симптомов заболевания возникает при общем количестве железа больше 20 г.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

Наиболее часто гемохроматоз с выраженными симптомами диагностируют у мужчин старше 40 лет. Характерны жалобы на слабость, вялость, боль в животе, боли в суставах и снижение либидо. Артропатии при ИБЕ-ассоциированном НГ симметричны и поражают сложные суставы. Специфично повреждение проксимальных суставов фаланг, пястно-фаланговых сочленений, запястье, колено и межпозвоночных суставов. Также к клиническим проявлениям заболевания относится гепатомегалия, цирроз, диабет и поражение кожи.

Однако при выявлении НГ с помощью диспансерного осмотра и семейного скрининга симптомов гораздо меньше . Наиболее частые жалобы при семейном скрининге — артралгии и снижение либидо. Наиболее частой клинической находкой является диабет.

ДИАГНОСТИКА НГ

На рис. 5 представлен алгоритм диагностики наследственного гемохроматоза. В процессе сбора анамнеза у пациента выясняются клинические признаки гемохроматоза. После их наличия проверяются биохимические маркеры повышения железа, насыщение трансферрина и ферритин в сыворотке. Предварительный диагноз гемохроматоза устанавливается при насыщении трансфер-рина больше 45% (или больше 35% в предкли-мактерическом периоде у женщин). Уровень трансферрина оценивается в двух последующих исследованиях, даже если уровень ферритина в сыворотке крови нормален. При исключении других причин повышения насыщения трансферрина (высокий уровень железа из-за печеночного цитолиза или низкого уровеня трансферритина из-за болезни печени) проводятся генетические исследования на мутацию C282Y и H63D гена ИБЕ. При генотипе C282Y / C282Y или C282Y / H63D подтверждают диагноз наследственного гемохроматоза. При других видах генотипа ИБЕ (C282Y / wt, H63D / wt и wt/ wt) и постоянно высоких уровнях ферритина в сыворотки крови могут иметь место более редкие мутации гена ИБЕ или дополнительная гетерозиготная мутация в другом связанном с железом гене. Такие исследования являются менее доступными и более дорогостоящими, чем основные исследования гена ИБЕ. Альтернативным подходом для диагноза гемохроматоза, который был известен еще до открытия гена ИБЕ, является биопсия печени.

В отсутствие других причин перегрузки железа в организме (например, переливание крови с повышенным содержанием железа) полученные данные биопсии паренхимального распределения железа с перипортальным градиентом и индексом железа в биоптате печени выше 1,9 (индекс вычисляется как концентрация железа в биоптате в мкмол/г печени, разделенная на возраст в годах) являются

С т ш о

т

о

обоснованием на подозрение диагноза наследственный гемохроматоз.

ИССЛЕДОВАНИЯ СЫВОРОТОЧНОГО ЖЕЛЕЗА

Для диагностики гемохроматоза должна быть настороженность при исследовании сывороточного железа, так как первыми признаками являются насыщаемость трансферрина и уровень ферритина. Предпочтительнее рассматривать сывороточное железо натощак, так как его уровень варьируется в течение дня при употреблении мяса и при выделении его с мочой. Насыщаемость трансферрина (НТ) рассчитывается путем деления уровня сывороточного железа на общую связывающую способность трансферрина. Триггером для определения мутации HFE обычно является НТ > 45%. Определение сывороточного ферритина также имеет значение, но одного этого анализа недостаточно, так как возможно повышение уровня ферритина при воспалительном процессе. НТ и уровень ферритина для диагностики гемохроматоза лучше определять вместе.

ГЕНЕТИЧЕСКОЕ ТЕСТИРОВАНИЕ

Генетическое тестирование мутации гена HFE следует назначать всем пациентам с повышением НТ и ферритина, так же как и близким родственникам больных с подтвержденным НГ. У членов семей больных гемохроматозом, у которых определено гомозиготное носительство гена C282Y, необходимо проведение регулярного наблюдения для своевременного обнаружения признаков увеличения железа в крови. Пациенты с гетерозиготным типом (C282Y/H63D) тоже должны быть тщательно обследованы для выявления повышения сывороточного железа, клинических данных, свидетельствующих о повреждении клеток печени, и им необходимо проведение биопсии печени для определения степени накопления железа в гепатоцитах.

БИОПСИЯ ПЕЧЕНИ

Биопсия печени в настоящее время не является решающей для постановки диагноза НГ. Однако ее результаты крайне важны при возникновении подозрения на наличие НГ, так как она дает возможность клинической оценки количества железа и серьезности повреждения гепатоцитов и долек, степени фиброза печени и наличия сопутствующих заболеваний печени, которые невозможно определить неинвазивными методами исследования.

Индекс накопления железа (ИНТ) в печени измеряется на свежем или обработанном парафином материале и составляет в норме 1,500 мкг/г. Исследователи утверждают, что у большинства пациентов с ЮБ-ассоциированным НГ не развивается фиброз печени до достижения ИНТ цифры 14,000 мкг/г сухого веса; сопутствующая алкогольная интоксикация является только потенцирующим фактором для развития фиброза у больных с накоплением железа в печени .

Несмотря на то что биопсия печени может предоставить весьма ценную информацию, она представляет собой инвазивный метод исследования с определенным риском осложнений. В результате этого с использованием современных методов стало возможным определение некоторых клинических и биохимических факторов для выявления цирроза у пациентов с НГБ-ассоциированным НГ для уменьшения необходимости проведения биопсии печени. Было отмечено, что для пациентов с гомозиготным типом С282У, уровнем ферритина меньше 1000 нг/мл, нормальными печеночными ферментами, моложе 40 лет нехарактерно развитие цирроза печени, так что в вышеуказанном случае проведение биопсии печени не нужно .

ЛЕЧЕНИЕ ГЕМОХРОМАТОЗА

Терапия гемохроматоза проста и эффективна. Венесекция (кровопускание, флеботомия) зарекомендовала себя как эффективная процедура, позволяющая удалить избыток железа без значительных побочных эффектов. Если начать лечение кровопусканием до развития цирроза, то вероятно снижение заболеваемости и смертности. Некоторые клинические симптомы гемохроматоза лучше поддаются лечению этим методом. Недомогание, усталость, боли в животе, пигментация кожи и необходимость инъекций инсулина при развитии диабета снижаются быстрее, чем артропатии и гипогонадизм. Учитывая это, можно отметить, что раннее выявление и начало лечения путем венесекции должно быть крайне эффективно.

Лечебное кровопускание (500 мл крови), позволяющее вывести 250 мг железа с каждой процедурой, должно проводиться еженедельно. У некоторых пациентов допустима венесекция 2 раза в неделю в отличие от пожилых пациенток, которым можно пускать только половину дозы раз в неделю. Для получения положительного эффекта необходимо проведение процедуры до достижения уровня сывороточного ферритина меньше 50 нг/мл и насыщаемости трансферрина 50%. Необходимо контролировать уровень гематокрита до каждой венесекции. По данным Американской ассоциации исследователей заболеваний печени, гематокрит не должен снижаться больше чем на 20% при каждой флеботомии. У каждого пациента без осложнений с каждой порцией крови уровень сывороточного ферритина падает на 30 нг/мл. Эта информация может быть использована как руководство для установления точного количества удаленного железа из мест его накопления. Очень важно помнить, что у некоторых пациентов с далеко зашедшим НГ существование около 30 г аккумулированного железа вероятно потребует нескольких лет проведения недельных или двухнедельных курсов венесекции. Эта методика не должна приводить к анемии у пациентов, ее задача — «вымыть» железо из мест его накопления.

Перед окончанием курса флеботомии необходимо изменить частоту проведения данной процедуры. У большинства пациентов одна порция крови должна браться каждые 2 — 4 месяца с соответствующим контролем количества железа по уровню сывороточного ферритина и насыщения трансферрина. Некоторым пациентам необходимо проведение венесекции гораздо чаще в отличие от других, которые нуждаются в более редких процедурах.

Обычно длительному проведению кровопусканий у пациентов со значительной кумуляцией железа препятствует возникающая анемия. Это редко встречается у больных НГ, гораздо чаще такая реакция возникает у пациентов с неэффективным эритропоэзом с вторичной кумуляцией железа. В данном случае терапия комплексообразователями может быть допустима как альтернативная. Терапия деферроксамином включает подкожное введение препарата, вызывающего выделение с мочой от 50 до 100 мг железа в день. Однако надо заметить, что проведение венесекции быстрее, легче и дешевле.

Необходимо отметить, что при применении лечения, снижающего уровень железа, цирроз печени сохраняется. Несмотря на венесекцию, гепатоцеллю-лярная карцинома (ГЦК) продолжает развиваться, что представляет определенную угрозу для пациентов с циррозом. На самом деле смертность от ГЦК составляет 30% от всех смертей от НГ. Стоит заметить, что в случае пересадки печени пациентам с недиа-гностированным и нелеченым НГ послеоперационная выживаемость ниже, чем таковая при других хронических заболеваниях печени, значительная

роль в этом принадлежит сердечной недостаточности и инфекционным осложнениям.

ПАЦИЕНТЫ С ЗАБОЛЕВАНИЯМИ ПЕЧЕНИ

Были проведены исследования частоты мутации гена ИГЕ и нарушения метаболизма железа в группах пациентов с порфирией (П), неалкогольным стеатогепатитом (НСГ), хроническим гепатитом С (ГС) и алкогольным поражением печени (АПП). В группе пациентов с П около половины пациентов имеют мутацию гена ИГЕ и достоверно известно, что это патология хорошо поддается лечению венесекцией. Вследствие этого всем пациентам с порфирией следует пройти исследование, выявляющее мутации ЫБЕ. В случаях АПП похоже, что мутация ЫБЕ не несет ответственности за вторичное повышение железа на небольшие цифры, что достаточно характерно для этой патологии. Также нет стойкого положительного эффекта от проведения кровопускания пациентам с АПП с нормальным или нарушенным метаболизмом железа. Было проведено около 12 исследований в группе пациентов с хроническим гепатитом С для выявления связи с ЫБЕ-мутацией и нарушением метаболизма железа. Практически все исследования показали более частую встречаемость мутации ЫБЕ у больных с гепатитом С, чем в контрольных группах; некоторые исследования демонстрируют связь между повышением

С т ш о

КЛАССИФИКАЦИЯ СОСТОЯНИЙ, СОПРОВОЖДАЮЩИХСЯ ПОВЫШЕНИЕМ НАКОПЛЕНИЯ ЖЕЛЕЗА КЛЕТКАМИ ПЕЧЕНИ

Группы Этиология Заболевания и состояния

Наследственный гемохро-матоз ЫБЕ-ассоциированный С282У/С282У С282У/ H63D Другие варианты мутаций ЫБЕ

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

Не связанный с мутацией ЫБЕ

Гемохроматоз подростков (ЫБЕ 2) Мутация гена, отвечающего за рецептор трансферри-на-2 (ЫБЕ 3) Мутация гена, отвечающего за ферропортин 1 (ЫБЕ 4)

Приобретенное увеличение накопления железа клетками печени (анемии, сопровождающиеся увеличением железа крови) Талассемия Сидеробластная анемия Хроническая гемолитическая анемия Апластическая анемия Недостаточность пируваткиназы

Вторичный гемохроматоз Увеличение железа при парентеральном введении Трансфузии эритроцитарной массы Инъекции декстранов железа Многократный гемодиализ

Хронические заболевания печени Порфирия Гепатит С Гепатит В Алкогольное поражение печени Стеатоз

1-Л

«О

Рис. 1. Нормальный обмен железа в организме человека. Адаптировано из

Рис. 2. Многофакторная структура патогенеза HFE гомозиготного гемохроматоза. Адаптировано из

•о

Рис. 3. Модель обмена железа на основе гепсидина. Адаптировано из

С т ш о

Рис. 4. Ключевые белки при обмене железа. Адаптировано из

Рис. 5. Диагностика наследственного гемохроматоза. Адаптировано из

железа и мутацией HFE, такую же, как между развитием фиброза при тяжелых заболеваниях печени: циррозах и трансформации в гепатоцелюллярную карциному, требующих пересадки печени. В настоящее время рекомендовано проведение теста на мутацию HFE, если у пациента с хроническим гепатитом С выявлено нарушение обмена железа.

Частота обнаружения HbsAg у больных НГ более чем в 2 раза превышает таковую у здоровых лиц контрольной группы, проживающих в Италии. Существует утверждение, что перенасыщение железом способствует развитию хронической вирусной инфекции, возможно, вследствие блокады иммунной реактивности организма на фоне перегрузки железом.

НГ И АЛКОГОЛЬ

Клинические наблюдение показывают, что больные НГ почему-то употребляют больше алкоголя, чем здоровые лица. Известно, что алкоголь стимулирует всасывание железа из кишечника. Правда, концентрация железа в печени у лиц, злоупотребляющих алкоголем, никогда не бывает столь высокой, как у пациентов с НГ.

Страдающему НГ лучше отказаться от дополнительного поступления железа из пищи. Следует воздержаться от употребления некоторых продуктов и напитков, содержащих железо, например, гречневой каши, приготовленных потрохов животных и птиц, яблок, гранат, красных вин сорта бордо.

о

со

«О

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Синдром перегрузки железом — первичное и вторичное увеличение железа крови — это патология, возникающая на фоне нарушения эритропоэза, заболеваний печени, которые являются основными факторами, предрасполагающими к накоплению железа в клетках печени, а также накопления железа при парентеральном введении. Синдром перегрузки часто выявляется в современной клинической

практике. Качество диагностики улучшилось благодаря использованию генетического тестирования. В последние несколько лет было обнаружено, что пенетрантность у гомозиготных носителей гена С282Y составляет около 50%. Так как лечение нарушения обмена железа достаточно хорошо поддается терапии, имеет смысл использовать флеботомию как основной тип лечения, а также назначение хе-латоров железа один раз в день натощак за 30 минут до приема пищи в одно и то же время.

ЛИТЕРАТУРА

2. Майер К. П. Гепатит и последствия гепатита: Практическое

руководство; пер. с нем./под ред. А. А. Шептулина. — М.: ГЭОТАР-

Мед, 2000. — 432 с.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

3. Полунина Т. Е., Маев И. В., Полунина Е. В. Гепатология для практического врача/под ред. И. В. Маева. — М.: Авторская Академия, 2009. — 350 с.

7. Bacon B. R., Sadiq S.A. Hereditary hemochromatosis: presentation and diagnosis in the 1990s // Am. J. Gastroenterol. — 1997. — Vol.

92. — P. 784 — 789.

10. Fleming R. E., Bacon B. R. Orchestration of iron homeostasis. N. Engl. J. Med. 2005. — Vol. 352. — P. 1741 — 1744.

12. Harrison S. A., Bacon B. R. Herditary hemochromatosis: update for 2003 // J. Hepatol. — 2003. — Vol. 38. — S14-23.

14. Pietrangelo A. Hereditary Hemochromatosis — A new look at an old disease // New England J. Med. — 2004. — Vol. 350. — P. 2383 — 2397.

15. Powell L. W., Subramaniam N., Yapp T. R. Haemochromatosis in the new millennium // J. Hepatol. — 1999. — Vol. 32, Suppl. 1. — P.

Общее определение болезней, связанных с повышенным накоплением железа в печени, включает следующие критерии: 1) цирроз и фиброз печени с первоначальным преимущественным накоплением

железа в паренхиматозных клетках, а также с наличием его в звездчатых ретикулоэндотелиоцитах; 2) отложение железа в других органах, включая поджелудочную железу, сердце, гипофиз; 3) повышенное поглощение железа, что ведет к его адсорбции и накоплению.

Клиническое понятие сидерозов (болезни накопления железа) включает идиопатический (наследственный) гемохроматоз и синдром гемохроматоза вследствие влияния различных этиологических факторов: анемий, алкогольного цирроза, повышенного поступления железа в организм, а также гемосидерозы при массивных трансфузиях, хроническом гемодиализе,

Ряд исследователей относят к этой группе такие ранние стадии заболевания, когда имеется отложение железа в паренхиматозных клетках печени, но отсутствуют признаки цирроза и фиброза, особенно если эти пациенты принадлежат к семьям с наследственным нарушением обмена железа. Выделение и лечение больных на этой стадии может иметь решающее значение для предупреждения осложнений гемохроматоза. Имеются убедительные доказательства того, что отложение железа в гепатоцитах токсично, в то время как повышенное отложение железа в зрелых ретикулоэндотелиоцитах вполне доброкачественно.

Несмотря на то что имеются некоторые отклонения от приведенного определения, классификация сидерозов, основанная на принципе преимущественного накопления железа в паренхиматозных или зрелых ретикулоэндотелиальных клетках, является общепризнанной.

Термин гемосидероз используется для описания состояний с преимущественным накоплением железа в клетках ретикулоэндо-телиальной системы (система фагоцитирующих макрофагов). Гемосидерозы протекают без документированных случаев цирроза; в дальнейшем мы будем рассматривать только нарушения с преимущественным отложением железа в паренхиматозных клетках — гемохроматозы.

Гемохроматоз отличается от гемосидероза тем, что, во-первых, железосодержащий пигмент накапливается в основном в паренхиматозных клетках, а во-вторых, накопление пигмента ведет к поражению тканей и органов.

С клинических позиций нам представляется наиболее важным подчеркнуть необходимость выделения идиопатического гемохроматоза как самостоятельной нозологической единицы и гемохроматоза как синдрома накопления железа при ряде заболеваний.

Основные показатели обмена железа. Содержание железа в организме взрослого человека составляет 4—5 г, более половины этого количества находится в гемоглобине и 15% — в скелетных мышцах как железо, не включенное в гем; 35% железа депонировано в печени, селезенке, костном мозге. Печень является основным органом — депо, содержащим в норме до 500 мг железа. Различные ферменты (каталаза, цитохромы) содержат минимальное количество железа.

Депонирующим железо белком служит ферритин, транспортирующим — трансферрин. При нормальном обмене откладывающееся в гепатоцитах в форме ферритина железо в реакции Перлса не выявляется.

Здоровый человек теряет около 1 мг железа в сутки, а женщины во время менструаций — еще 15—20 мг в месяц. Наибольшие потери железа (около 70%) происходят через желудочно-кишечный тракт, остальное железо теряется с мочой и через кожу. Нормальная диета содержит 10—11 мг железа, из них лишь 1—2 мг усваивается; при железодефицитной анемии поглощение железа повышается до 3 мг/сут. Больные с гемохроматозом продолжают адсорбировать повышенные порции железа. Избыточное отложение железа в тканях, прежде всего в паренхиматозных и звездчатых ретикулоэндо-телиоцитах печени, происходит в форме пигмента гемосидерина. Гемосидерин — пигмент коричнево-желтоватого цвета, зернистого строения, в норме в ткани печени он не определяется. При микроскопическом исследовании гемосидерин выявляют реакцией Перлса в гепатоцитах перипортальных зон печеночных долек. Местом внутриклеточной локализации гемосидерина являются лизосомы. Все повреждения печени, вызванные повышенным содержанием железа, получили общее название сидерозы.

10.2.1. Идиопатический (наследственный) гемохроматоз

Идиопатический гемохроматоз (сидерофилия, первичный гемохроматоз, наследственная болезнь накопления железа), прежние названия болезни — бронзовый диабет, пигментный цирроз.

Идиопатический гемохроматоз — наследственно обусловленная болезнь нарушения обмена веществ с высоким поглощением железа в кишечнике и первичным отложением его в гепатоцитах. Повышенное депонирование железа в гепатоцитах ведет к фиброзу, нарушению архитектоники печени вплоть до цирроза. В других органах, особенно эндокринных железах, сердце, коже, слизистых оболочках, поджелудочной железе, также обнаруживаются морфологические и функциональные изменения, связанные с отложением железа.

Основным звеном патогенеза является, по-видимому, генетический дефект ферментных систем, регулирующих всасывание железа в кишечнике при нормальном поступлении его с пищей.

Заболевание передается по аутосомно-рецессивному типу. Установлена четкая связь между идиопатическим гемохроматозом, врожденным ферментным дефектом, приводящим к накоплению железа во внутренних органах, и антигенами гистосовместимости HLA, особенно A3, В14, в Великобритании и Австралии — также с HLA-B7. Факт наличия двух гаплотипов HLA у пробанда свидетельствует о высокой степени риска у сибсов, но не у потомства. Для более точного определения риска у родственников важно одновременно исследовать уровень сывороточного ферритина и антигенов гистосовместимости. Ген, контролирующий содержание железа в орга-

низме, расположен в 6-и хромосоме. Генотипмческое изучение ряда антигенов гистосовмсстимости системы HLA, контролируемой 6-й парой хромосом, полностью подтвердило рецессивный тип наследования.

Частота. В Великобритании и Скандинавских странах идиопа-тический гемохроматоз выявляется очень редко, в странах Средней Европы — значительно чаще и составляет 0,01—0,07%. В США частота колеблется от 0,001 до 0,1% от общего населения.

Мужчины болеют примерно в 10 раз чаще, чем женщины, обычно в возрасте 40—60 лет, женщины — в большинстве случаев после менопаузы,

Морфологические изменения. Кожа и внутренние органы имеют ржаво-бурый или шоколадный цвет. Особенно сильно пигментирована печень. При светооптическом исследовании гепатоциты, особенно перигюртальные, переполнены гемосидерином, который дает положительную реакцию Псрлса на железо. Гемосидерин выявляется и в звездчатых ретикулоэндотслиоцитах, но в значительно меньших количествах, чем в гепатоцитах.

Активность окислительно-восстановительных ферментов установлена преимущественно в молодых регенерирующих клетках, свободных от пигментов. В клетках, загруженных пигментами, их активность выражена слабо или отсутствует (рис. 30). Постепенно количество пигмента в гепатоцитах увеличивается, возникают их некрозы, присоединяется фиброз ткани печени. Гемосидерин появляется в эпителиальных клетках желчных протоков и канальцев, в соединительной ткани.

Фиброзные прослойки рассекают паренхиму на небольшие фрагменты, в некоторых местах видны ложные дольки. В исходе процесса развивается картина преимущественно микроно-дулярного цирроза, который может переходить в макронодулярный. Характерной особенностью цирроза при гемохроматозе являются широкие перегородки из зрелой соединительой ткани, окружающие ложные дольки.

Поджелудочная железа особенно сильно изменяется при гемохроматозе. Помимо значительного отложения пигмента, в ней обнаруживаются межуточное воспаление и фиброзные изменения, наступает атрофия лангергансовых островков. Изменения в селезенке схожи с выявляемыми при других формах цирроза.

Отложение пигмента наблюдается в селезенке, миокарде, гипофизе, надпочечниках, щитовидной железе, околощитовидных железах, яичниках, синовиальной ткани суставов, коже. В коже пигмент выявляется в кожных макрофагах, фибробластах, увеличивается количество меланина.

Клиническая картина. Начало болезни постепенное; характерные симптомы появляются лишь спустя 1—3 года. В начальной стадии в течение ряда лет преобладают жалобы на выраженную слабость, утомляемость, похудание, снижение половой функции у мужчин. Часто отмечаются боли в правом подреберье, суставах в связи с хондрокальцинозом крупных суставов, сухость и атрофические изменения кожи, атрофия яичек.

В развернутой стадии болезни гемохроматоз проявляется классической триадой: пигментацией кожи и слизистых оболочек, циррозом печени и диабетом.

Пигментация кожи и слизистых оболочек —один из самых частых и ранних симптомов гемохроматоза; по данным разных авторов, он встречается у 52—94% больных. Выраженность пигментации зависит от давности заболевания. Бронзовый или дымчатый колорит кожи больше заметен на открытых частях тела (лицо, шея, руки), на ранее пигментированных местах, в подмышечных впадинах, на гениталиях.

Цирроз печени наблюдается почти у всех больных гемохро-матозом. Консистенция печени плотная, поверхность гладкая, в ряде случаев болезненная при пальпации. Спленомегалия выявляется у 25—50% больных. Внепеченочные знаки встречаются редко. При функциональном исследовании обнаруживаются положительные осадочные пробы и диспротеинемия без заметного цитолиза и холестаза. Выраженные симптомы портальной гипертензии, асцит, печеночно-кле-точная недостаточность развиваются в терминальной стадии.

Диабет — очень частый симптом гемохроматоза. Он наблюдается у 80% больных и проявляется жаждой, чувством голода, полиурией, гипергликемией и глюкозурией. Сахарный диабет часто инсулинзависимый, иногда отмечается инсулинорезистентность. Диабет редко осложняется ацидозом и комой.

Другие эндокринные расстройства. Признаки гипофункции гипофиза, надпочечников, щитовидной железы обнару-

живаются у :/з больных. Гипогенитализм проявляется снижением потенции, атрофией яичек, исчезновением волос на туловище, феминизацией, а у женщин — аменореей и бесплодием. Гипокортицизм вызывает резкую слабость, гипотонию, уменьшение выделения 17-кетостероидов и 17-оксикортикостероидов с мочой.

Кардиомиопатия сопровождается увеличением сердца, нарушениями ритма, постепенным развитием сердечной недостаточности, резистентной к лечению гликозидами.

Описаны также сочетания гемохроматоза с артропатией (25— 50%), хондрокальцинозом (25—30%), остеопорозом с кальциурией, нервно-психическими расстройствами, туберкулезом, поздней кожной порфирией.

В клинической картине идиопатического гемохроматоза обычно преобладают симптомы поражения печени, значительно реже ярче выражены симптомы сахарного диабета или поражения сердца.

Диагностика гемохроматоза основывается на множественных органных поражениях, случаях заболевания у нескольких членов одной семьи, повышенном содержании железа в сыворотке крови. Диагноз становится очевидным в развернутой стадии болезни при сочетании цирроза и двух или более из перечисленных синдромов (сахарный диабет, кардиомиопатия, гипогонадизм и типичная кожная пигментация). В начальной стадии заболевания характерные клинические симптомы могут отсутствовать, диагностическими критериями служат лабораторные данные и исследование биоптата печени.

Лабораторными критериями гемохроматоза являются показатели обмена железа: характерна гиперферремия, повышение насыщения железом транспортного белка трансферрина более чем до 50% (норма 16—45%), резкое повышение содержания ферритина (депонирующее железо белка) в сыворотке крови.

Используются тест на экскрецию железа с мочой, десфераловая проба. Выделение железа с мочой в норме не превышает 1,5 мг/сут, у нелеченых больных гемохроматозом после внутримышечного введения 0,5 г десферала (дефероксамин) оно возрастает до 10 мг. Проба заменяет определение содержания железа в крови. Однако проба с десфералом может давать ложноотрицательные результаты при дефиците аскорбиновой кислоты.

Для диагноза гемохроматоза важно выявление в биоптате печени обильного отложения железа, дающего положительную реакцию Перлса.

Следует подчеркнуть, что гистологическая картина не позволяет четко отграничить идиопатический гемохроматоз от заболеваний, протекающих с сидерозом печени при анемиях, алкогольном циррозе и др. Это разграничение можно проводить только на основании количественного определения железа в ткани печени.

Дифференциальная диагностика идиопатического гемохроматоза от заболеваний, связанных с повышенным поступлением больших количеств железа, анемий обычно нетрудна,

Алкогольные циррозы печени могут иметь симптоматику, сходную с таковой при идиопатическом гемохроматозе (пигментация

кожи, диабет, импотенция, выпадение волен:). Повышенное отло жение железа в печени обнаруживатеся более чем у 50% алкого ликов, но только у 7% — в значительном количестве. Эти же трудности возникают при изучении показателей кинетики железа Дифференциальная диагностика проводится на основании данных спсктрофотомстрии. Содержание железа в биоптатс печени пр* алкогольном циррозе с синдромом гемохроматоза ниже 1,5% о: сухой массы печени.

Прогноз. Течение болезни длительное, особенно у пожилых лю дей: своевременно начатая терапия продлевает жизнь на нсскольк десятилетий. Выживаемость в течение 5 лет у леченых пациенте. с гемохроматозом в 2 /2—3 раза выше, чем у нелеченых. Наиболее-часто смерть наступает вследствие печеночной недостаточности; цир роз печени может вызвать пищеводно-желудочные кровотечения Частота развития первичного рака печени с прогрессирующей кахексией составляет 6—42%. Ввиду этого важен контроль за содер жанием а-фетопротеина, УЗИ печени. Другие причины летальных исходов — сердечная недостаточность, резистентная к лечению пли-козидами, диабетическая кома, интеркурреитные заболевания.

Лечение: диета, богатая белками, без продуктов, содержащие железо.

Показаны частые кровопускания и флеботомии, способствующие удалению железа из организма. Кровопускания проводят 1 раз v неделю по 500 мл под контролем самочувствия больного, картины красной крови, показателей обмена железа и (желательно) повтор ных биопсий печени. Кровопускания повторяются с недельными интервалами до развития умеренной анемии. Далее интервалы по степенно увеличиваются до 3 мес, продолжая лечение до исчезни вения избыточного депонирования железа в печени.

Таким образом можно добиться удаления из организма от 10 пь 13 г железа в первый год и до 25 г в течение 2 лет лечения ее? значительным улучшением клинической симптоматики, Удаление железа из организма приводит к улучшению самочувствия, умень шению (исчезновению) пигментации, размеров печени и у ряда больных — к снижению потребности в инсулине.

При идиопатическом и вторичном гемохроматозе применяется дефероксамин (десферал). Препарат назначают в 10% растворе по 10 мл внутримышечно или внутривенно капелы-ю. Длительности курса 20—40 дней. Препарат образует комплексное соединение с железом. Одновременно проводят лечение цирроза, диабета, сер дечной недостаточности. Санаторно-курортное лечение противоно казано.

Читать далее: