Сахарный диабет 2 типа патогенез

Патогенез сахарного диабета

Сахарный диабет – это патологическое состояние, при котором развивается относительная или абсолютная инсулиновая недостаточность, приводящая к таким явлениям, как гипрегликемия и глюкозурия. Сопровождается заболевание выраженными нарушениями обменных процессов, и часто возникающим развитием осложнений. Для правильного лечения данной болезни важно понимание причин ее появления, а также механизмов развития. Поэтому, если поставлен такой диагноз, как сахарный диабет этиология патогенез клиника лечение связаны между собой.

Роль поджелудочной железы в обмене глюкозы

Этиология и патогенез сахарного диабета можно лучше понять, если рассмотреть особенности углеводного обмена в организме человека, и то, какую роль играют в нем активные вещества, выделяемые поджелудочной железой.

Панкреас, или поджелудочная железа, представляет собой орган, имеющий экзокринную и эндокринную активность. Такое название она получила благодаря тому, что располагается позади желудка. Через ПЖ проходит множество сосудов и нервов.

Эндокринная часть органа представлена островками Лангерганса, которые составляют у нормального человека от 1 до 3% всей ткани. Островки имеют несколько разновидностей клеток, из них альфа-клетки, продуцирующие глюкагон, и бета-клетки, производящие инсулин.

В 20-х годах прошлого века учеными был выделен инсулин, и это стало большим прорывом в лечении диабета, так как до этого такие пациенты просто погибали. Было выявлено, что активное вещество в виде инсулина под воздействием биохимических процессов возникает их своего предшественника – проинсулина, методом отщепления от него C-пептида. В кровь в итоге поступает одинаковое количество обоих веществ. Это послужило основой для лабораторного определения C-пептида как показателя способности продукции инсулина бета-клетками.

Не так давно ученые определили, что C-пептид также обладает определенной степенью активности и участвует в следующих процессах:

• Снижение гликолизированного гемоглобина.

• Стимуляция усвоения глюкозы мышечной тканью.

• Снижение инсулинорезистентности, и за счет этого усиление эффектов инсулина.

• Уменьшение степень вероятности развития нейропатии.

• Улучшает фильтрационную работу почек и укрепляет сетчатку глаза.

Для организма в норме необходимо выделение около 50 ЕД инсулина в сутки. Панкреас имеет при нормальном состоянии органа от 150 до 250 ЕД. Выделенный инсулин поступает в гепатоциты по системе воротной вены. Там он подвергается частичной инактивации при участии фермента инсулиназы. Оставшаяся активная часть вещества связывается с белками, и в определенном количестве остается в несвязанном виде. Пропорции связанного и свободного инсулина регулируются в зависимости от количества сахара в крови. Свободный инсулин в норме интенсивно образуется при гипергликемии.

Кроме печени, инсулин распадается в почках, жировой ткани, мышцах и в плаценте. Образование этого гормона в норме зависит от уровня глюкозы, например, при избытке сладкого в употребляемой пище вызывает усиленную работу инсулинпродуцирующих клеток. Снижение и увеличение инсулина в крови может вызываться и другими факторами и гормональными веществами, но основная регуляция зависит от поступления сахаров с пищей.

Как действует инсулин

При таком заболевании, как сахарный диабет этиология патогенез заключаются в определенных факторах, способствующих нарушению выработки инсулина, или отсутствие ответа периферических тканей на его действие.

На клетках некоторых тканей находятся особого вида рецепторы, через которые осуществляется перенос глюкозы. Инсулин присоединяется к ним и ускоряет процесс усвоения в 20-40 раз.

Этиология и патогенез сахарного диабета

Сахарный диабет, согласно классификации делится на 1 и 2 тип (инсулинозависимый и инсулиннезависимый). Выделяют также и прочие виды заболевания – гестационный (при беременности), некоторые специфические состояния, генетические дефекты, обусловливающие нарушение сахарного обмена. Отмечается отдельно диабет, развивающийся в результате прочих эндокринных патологий (тиреотоксикоз, синдром Кушинга и др.), заболевание в результате воздействия фармакологических и химических веществ, некоторые синдромы, которые могут сопровождаться сахарным диабетом (Дауна, Фридрейха и др).

Основными являются первые два типа заболевания, каждый из которых имеет свои особенности развития и причины возникновения.

Этиология сахарного диабета 1 типа

Инсулинозависимый сахарный диабет считается аутоиммунным заболеванием, при котором происходит поражение бета-клеток, находящихся в панкреас. Их основной функцией является продукция инсулина. При СД 1 типа происходит снижение или прекращение его выработки и развитие абсолютной инсулиновой недостаточности. Отмечается у лиц молодого возраста с быстрым развитием клинической симптоматики.

Развитие этого варианта заболевания связывают с наследственной предрасположенностью. Тем не менее, подтверждение этому проявляется только у третьей части больных. При этом выявляются антитела к глютаматдекарбоксилазе, бета-клеткам, или непосредственно к инсулину. И это является основным доказательством аутоиммунного процесса.

Высокая вероятность проявления болезни существует при наличии других аутоиммунных патологий, как связанных с эндокринными органами (болезнь Аддисона, аутоиммунный тиреоидит), так и прочих (болезнь Крона, ревматизм, витилиго).

Патогенез сахарного диабета 1 типа

При наличии предрасположенности к такому виду заболевания после появления ситуации, которая запускает процесс, происходит развитие СД 1 типа. Такими механизмами являются:

• вирусная, бактериальная или грибковая инфекция;

• стрессовая ситуация;

• нарушение режима и качества принимаемой пищи;

• интоксикация неинфекционного происхождения (в том числе при использовании некоторых лекарственных средств);

• облучение.

Под воздействием пускового механизма начинают интенсивно вырабатываться антитела, в начальной стадии выработка инсулина сохраняется в пределах нормы. При таком заболевании, как сахарный диабет 1 типа патогенез характеризуется началом массированного уничтожения бета-клеток вследсие агрессивного влияния собственных антител организма больного. Но даже в этом случае еще какое-то время уровень глюкозы в крови не меняется. Усиление аутоиммунной реакции обусловлено еще и тем, что при воздействии диабетогенных факторов происходит увеличение количества свободных радикалов. Они приводят усилению процесса поражения бета-клеток.

Клинические проявления, которые обусловливает патогенез основных симптомов сахарного диабета, начинают развиваться при условии гибели около 80-90% инсулинпродуцирующих клеток. Таким больным для предотвращения развития гипергликемии, кетоацидоза и смертельного исхода жизненно необходимым является введение инсулина.

Сахарный диабет 2 типа этиология

Инсулиннезависимая форма диабета определяется нарушениями метаболизма с развитием нечувствительности тканевых рецепторов к инсулину и изменению в той или иной степени работы бета-клеток. Выявляется преимущественно у людей среднего и старческого возраста, нарастание симптоматики происходит медленнее, чем при инсулинозависимом типе болезни.
Этиология сахарного диабета 2 типа заключается в том, что на фоне наследственной склонности к развитию и под влиянием нарушения приема пищи, переедания, повышения массы тела, стрессовой ситуации, а также в результате нарушения питания в утробе матери и в первый год после рождения развивается нарушение обмена глюкозы.

Патогенез сахарного диабета 2 типа

Современные данные говорят о том, что патогенез сахарного диабета второго типа заключается в повышении резистентности к действию инсулина в периферических тканях, что чаще всего бывает при ожирении по абдоминальному типу и нарушении работы клеток ПЖ, продуцирующих инсулин. При обнаружении такого заболевания, как сахарный диабет у детей патогенез и причины такого заболевании ничем не отличается от таковых у взрослых. Особенностью болезни в детском возрасте является то, что у них преимущественно развивается диабет 1 типа, и протекает гораздо тяжелее, чем у пациентов зрелых лет.

Резистентность к инсулину бывает печеночная и периферическая. При переходе на заместительную терапию происходит снижение продукции глюкозы в печени, но при этом такое лечение никоим образом не действует на чувствительность к инсулину со стороны периферических тканей.

Для улучшения состояния при такой форме диабета в начальной стадии бывает достаточным снижение веса, увеличение физической активности, соблюдение низкоуглеводной и низкокалорийной диеты. В дальнейшем применяются сахароснижающие препараты различного механизма действия, а при необходимости и инсулин.

В 21 веке заболеваемость сахарным диабетом приобрела характер эпидемии. Это связано в первую очередь с избытком на прилавках магазинов быстрых углеводов, нерациональным питанием и появлением лишних килограммов. В помощи эндокринологов нуждаются многие люди, которые порой даже не замечают первых симптомов сахарного диабета 2 типа. А своевременная диагностика и назначенное лечение в этом случае может помочь избежать осложнений.

Что такое сахарный диабет 2 типа?

Заболевание развивается чаще всего в возрасте 40-60 лет. По этой причине его называют диабетом пожилых людей. Однако стоит заметить, что в последние годы болезнь помолодела, уже не редкость встретить больных моложе 40 лет.

Сахарный диабет 2 типа обусловлен нарушением восприимчивости клеток организма к гормону инсулину, который вырабатывается «островками» поджелудочной железы. В медицинской терминологии это называется инсулинорезистентностью. Из-за этого инсулин не может должным образом доставлять в клетки основной источник энергии – глюкозу, поэтому концентрация сахара в крови увеличивается.

Чтобы компенсировать недостаток энергии, поджелудочная железа выделяет больше инсулина, чем обычно. При этом инсулинорезистентность никуда не исчезает. Если в этот момент вовремя не назначить лечение, то поджелудочная «истощается» и избыток инсулина превращается в недостаток. Уровень глюкозы в крови поднимается до 20 ммоль/л и выше (при норме 3,3-5,5 ммоль/л).

Высокий уровень сахара в крови может привести к жизнеугрожающему состоянию – гипергликемической коме!

Степени тяжести сахарного диабета

Существуют три степеней тяжести сахарного диабета:

  1. Легкая форма – чаще всего ее находят случайно, так как симптомов диабета больной не ощущает. Нет значительных колебаний сахара в крови, натощак уровень гликемии не превышает 8 ммоль/л. Основное лечение – диета с ограничением углеводов, особенно легкоусвояемых.
  2. Диабет средней степени тяжести. Появляются жалобы и симптомы заболевания. Осложнений либо нет, либо они не ухудшают работоспособность больного. Лечение заключается в приеме комбинированных препаратов, снижающих сахар. В некоторых случаях назначается инсулин до 40 ЕД в сутки.
  3. Тяжелое течение характеризуется высоким уровнем гликемии натощак. Всегда назначается комбинированное лечение: сахароснижающие препараты и инсулин (более 40 ЕД в сутки). При осмотре можно выявить различные сосудистые осложнения. Состояние иногда требует срочной реанимационной помощи.

По степени компенсации углеводного обмена существуют три фазы диабета:

  • Компенсация – во время лечения сахар держится в пределах нормы, полностью отсутствует в моче.
  • Субкомпенсация – глюкоза в крови не повышается более 13,9 ммоль/л, в моче не превышает 50 г в сутки.
  • Декомпенсация – гликемия от 14 ммоль/л и выше, в моче более 50 г в сутки, возможно развитие гипергликемической комы.

По МКБ 10 сахарный диабет 2 типа обозначается — Е11

Отдельно выделяют Преддиабет (нарушение толерантности к углеводам). Это стояние диагностируется с помощью медицинского исследования – глюкозотолерантного теста или анализа на гликированный гемоглобин.

Отличие от диабета 1 типа

Признаки

Сахарный диабет 1 типа

Сахарный диабет 2 типа

Распространенность 10-20% 80-90%
Сезонность Осенне-зимний и весенний период Не замечена
Возраст Взрослые до 40 лет и дети Взрослые после 40 лет
Пол Чаще мужчины Чаще женщины
Масса тела Понижена или нормальная Лишний вес в 90% случаев
Начало болезни Быстрое начало, часто развивается кетоацидоз. Незаметное и медленное.
Сосудистые осложнения Преимущественно поражение мелких сосудов Преобладает поражение крупных сосудов
Антитела к инсулину и бета клеткам Есть Нет
Чувствительность клеток к инсулину Сохранена Понижена
Лечение Инсулин Диета, сахароснижающие препараты, инсулин (в поздней стадии)

Причины появления диабета второго типа

Из-за чего возникает сахарный диабет 2-го типа ученым еще неизвестно, существуют предрасполагающие факторы, которые увеличивают риск развития заболевания:

  • Ожирение – основная причина появления инсулинорезистентности. Механизмы, которые указывали бы на связь ожирения и резистентности тканей к инсулину, пока не выяснены окончательно. Часть ученых говорят в пользу снижения численности рецепторов к инсулину у лиц с ожирением по сравнению с худыми.
  • Генетическая предрасположенность (наличие у родственников диабета) увеличивает вероятность развития заболевания в несколько раз.
  • Стресс, инфекционные заболевания могут спровоцировать развитие как диабета второго типа, так и первого.
  • У 80% женщин с поликистозом яичников была выявлена инсулинорезистентность и повышенный уровень инсулина. Зависимость выявлена, но патогенез развития заболевания в этом случае пока не выяснен.
  • Избыточное количество в крови гормона роста или глюкокортикостероидов может снижать чувствительность тканей к инсулину, вызывая заболевание.

Под воздействием различных вредных факторов могут возникнуть мутации инсулиновых рецепторов, которые не могут распознавать инсулин и пропускать глюкозу в клетки.

Также к факторам риска 2-го типа диабета относят людей в возрасте после 40 лет с высоким уровнем холестерина и триглицеридов, с наличием артериальной гипертензии.

Симптомы заболевания

  • Необъяснимый зуд кожных покровов и половых органов.
  • Полидипсия – постоянно мучает чувство жажды.
  • Полиурия – повышенная частота мочеиспусканий.
  • Повышенная утомляемость, сонливость, медлительность.
  • Частые кожные инфекции.
  • Сухость слизистых оболочек.
  • Долго незаживающие раны.
  • Нарушения чувствительности в виде онемения, покалывания конечностей.

Диагностика болезни

Исследования, которые подтверждают или опровергают наличие сахарного диабета 2 типа:

  • анализ крови на глюкозу;
  • HbA1c (определение гликированного гемоглобина);
  • анализ мочи на сахар и кетоновые тела;
  • глюкозотолерантный тест.

На ранних этапах сахарный диабет 2-го типа можно распознать недорогим способом при проведении теста на толерантность к глюкозе. Метод заключается в том, что забор крови осуществляют несколько раз. На голодный желудок медсестра осуществляет забор крови, после чего пациенту нужно выпить 75 г глюкозы. По исходу двух часов кровь берут вновь и смотрят уровень глюкозы. В норме он должен быть до 7,8 ммоль/л через два часа, а при сахарном диабете будет более 11 ммоль/л.

Также есть расширенные тесты, где кровь берут 4 раза через каждые полчаса. Они считаются более информативными при оценке уровня сахара в ответ на нагрузку глюкозой.

Сейчас существует много частных лабораторий, кровь на сахар в которых некоторые берут из вены, а некоторые из пальца. Довольно развита стала и экспресс-диагностика при помощи глюкометров или тест-полосок. Дело в том, что в венозной и капиллярной крови показатели сахара отличаются, а это имеет порой очень существенное значение.

  • При исследовании плазмы крови показатель уровня сахара будет на 10-15% выше, чем в венозной крови.
  • Глюкоза крови натощак из капиллярной крови примерно одинакова с концентрацией сахара крови из вены. В капиллярной крови после еды глюкозы больше на 1-1,1 ммоль/л, чем в венозной.

Осложнения

После постановки диагноза сахарный диабет 2 типа пациенту необходимо привыкать к постоянному контролю сахара крови, принимать регулярно сахароснижающие таблетки, а также соблюдать диету и отказаться от вредных пристрастий. Нужно понимать, что высокий сахар крови негативно влияет на сосуды, вызывая различные осложнения.

Если держать уровень сахара в пределах нормы, то риск появления осложнений значительно уменьшается.

Все осложнения диабета делятся на две большие группы: острые и хронические.

  • К острым осложнениям относятся коматозные состояния, причиной которых является резкая декомпенсация состояния больного. Это может произойти при передозировке инсулина, при нарушениях в питании и нерегулярном, бесконтрольном приеме назначенных препаратов. Состояние требует немедленной помощи специалистов с госпитализацией в стационар.
  • Хронические (поздние) осложнения развиваются постепенно в течение длительного времени.

Все хронические осложнения диабета 2 типа делятся на три группы:

  1. Микрососудистые – поражения на уровне мелких сосудов – капилляров, венул и артериол. Страдают сосуды сетчатки глаза (диабетическая ретинопатия), формируются аневризмы, которые могут в любой момент разорваться. В конечном итоге такие изменения могут привести к потере зрения. Сосуды почечных клубочков также претерпевают изменения, в результате которых формируется почечная недостаточность.
  2. Макрососудистые – поражение сосудов более крупного калибра. Прогрессирует ишемия миокарда и головного мозга, а также облитерирующие заболевания периферических сосудов. Эти состояния являются следствием атеросклеротического поражения сосудов, а наличие сахарного диабета увеличивает риск их возникновения в 3-4 раза. Риск ампутации конечностей у людей с декомпенсированым сахарным диабетом выше в 20 раз!;
  3. Диабетическая нейропатия. Происходит поражение центральной и/или периферической нервной системы. На нервное волокно оказывается постоянное воздействие гипергликемии, возникают определенные биохимические изменения, в результате которых нормальное проведение импульса по волокнам нарушается.

Лечение

В лечении сахарного диабета 2 типа наиболее важен комплексный подход. На ранних стадиях достаточно одной диеты для стабилизации уровня глюкозы, а на поздних стадиях один упущенный прием лекарств или инсулина может обернуться гипергликемической комой.

Диета и физические нагрузки

В первую очередь независимо от тяжести заболевания назначается диета. Полным людям необходимо снижать калорийность с учетом умственной и физической активности в течение дня.

Алкоголь употреблять запрещено, так как в комбинации с некоторыми препаратами может развиваться гипогликемия или лактатацидоз. Да и к тому же он содержит в себе много лишний калорий.

Корректировать нужно и физическую активность. Малоподвижный образ негативно сказывается на массе тела – провоцирует диабет 2 типа и его осложнения. Нагрузку нужно давать постепенно, исходя из начального состояния. Оптимальной для старта является ходьба по полчаса 3 раза в день, а также плавание в меру своих возможностей. Со временем нагрузку плавно увеличивать. Кроме того, что занятия спортом ускоряют снижение веса, они понижают инсулинорезистентность клеток, не давая диабету прогрессировать.

Сахароснижающие препараты

При неэффективности диеты и физических нагрузок подбираются антидиабетические препараты, которых сейчас достаточно много. Они необходимы для поддержания нормального уровня сахара в крови. Некоторые препараты помимо своего основного действия благоприятно влияют на микроциркуляцию и систему гемостаза.

Перечень сахаронижающих препаратов:

  • бигуаниды (метформин);
  • производные сульфонилмочевины (гликлазид);
  • ингибиторы глюкозидазы;
  • глиниды (натеглинид);
  • ингибиторы белков SGLT2;
  • глифлозины;
  • тиазолидиндионы (пиоглитазон).

Инсулинотерапия

При декомпенсации диабета 2 типа и развитии осложнений назначается инсулинотерапия, так как выработка собственного гормона поджелудочной железы снижается с прогрессированием заболевания. Существуют специальные шприцы и шприц-ручки для введения инсулина, которые имеют достаточно тонкую иглу и понятную конструкцию. Относительно новым устройством является инсулиновая помпа, наличие которой помогает избежать многократных ежедневных инъекций.

Эффективные народные средства

Есть продукты и растения, способные повлиять на уровень сахара в крови, а также усилить выработку инсулина островками Лангерганса. Такие средства относятся к народным.

  • Корица имеет вещества в своем составе, которые благоприятно влияют на обмен веществ диабетика. Полезным будет пить чай с добавлением чайной ложки этой пряности.
  • Цикорий рекомендуют принимать для профилактики сахарного диабета второго типа. Содержит в себе множество минеральных веществ, эфирных масел, витамины С и В1. Он рекомендован гипертоникам, при сосудистых бляшках и различных инфекциях. На его основе приготавливают различные отвары и настои, он помогает организму бороться со стрессами, укрепляя нервную систему.
  • Черника. На основе этой ягоды существуют даже препараты для лечения диабета. Можно делать отвар из листьев черники: одну столовую ложку листьев залить водой и отправить на плиту. При кипении сразу снять с огня, а через два часа можно пить приготовленный напиток. Такой отвар можно употреблять три раза в сутки.
  • Грецкий орех – при его потреблении есть гипогликемический эффект за счет содержания цинка и марганца. Также в нем присутствуют кальций и витамин D.
  • Липовый чай. Он обладает гипогликемическим эффектом, оказывая к тому же общее оздоровительное действие на организм. Для приготовления такого напитка нужно залить две столовых ложки липы одним стаканом кипятка. Можно добавить туда цедру лимона. Пить такой напиток нужно ежедневно по три раза в день.

Не стоит забывать, что использование народных средств в качестве монотерапии эффективности не даст. Они являются поддерживающей и вспомогательной терапией в сочетании с антидиабетическими препаратами!

Правильное питание при диабете 2 типа

Основной целью коррекции питания больным сахарным диабетом является поддержание сахара крови на стабильном уровне. Недопустимы его резкие скачки, всегда нужно соблюдать график питания и ни в коем случае не пропускать очередной прием пищи.

Питание при 2 типе диабета направлено на ограничение углеводов в пище. Все углеводы различаются между собой по усвояемости, делятся на быстрые и медленные. Разница есть и в свойствах, калорийности продуктов. В первое время диабетикам очень сложно определить свой суточный объем углеводов. Для удобства специалисты выделили понятие хлебная единица, которая содержит в себе 10-12 граммов углеводов вне зависимости от продукта.

В среднем одна хлебная единица повышает уровень глюкозы на 2,8 ммоль/л, а для усвоения такого количества глюкозы необходимо 2 единицы инсулина. Исходя из съеденных хлебных единиц рассчитывается доза инсулина, необходимая для введения. 1 хлебной единице соответствует полстакана гречневой каши или одно небольшое яблоко.

За день человек должен съесть около 18-24 хлебных единиц, которые нужно распределить на все приемы пищи: примерно по 3-5 хлебных единиц на один прием. Более подробно об этом людям с диабетом рассказывают в специальных диабетических школах.

Профилактика

Профилактика многих заболеваний, в том числе и сахарного диабета 2-го типа, делится на:

  • первичную;
  • вторичную.

Первичная направлена на то, чтобы предотвратить развитие заболевания вообще, а вторичная позволит избежать возникновения осложнений при уже установленном диагнозе. Основной целью является стабилизация сахара крови на нормальных цифрах, устранение всех факторов риска, способных вызвать сахарный диабет 2 типа.

  1. Диета – рекомендована особенно лицам с повышенной массой тела. В рацион включается нежирное мясо и рыба, свежие овощи и фрукты с низким гликемическим индексом (ограничивается картофель, бананы и виноград). Не употреблять в пищу каждый день макаронные изделия, белый хлеб, крупы и сладости.
  2. Активный образ жизни. Главное – регулярность и посильность физических нагрузок. Для начала достаточно пеших прогулок или плавания.
  3. Устранение по возможности все очаги инфекции. Женщинам с поликистозом яичников регулярно наблюдаться у гинеколога.
  4. Избегать по возможности стрессовых ситуаций.

Для успешного лечения сахарного диабета обязательное условие – это воздействие на все составные части его патогенеза. Ученые много лет изучают причины и механизмы развития диабета и уже установлен ряд патофизиологических процессов и этиологических факторов, которые в результате ведут к гипергликемии.

Что «запускает» сахарный диабет

Сахарный диабет является гетерогенно патологией, при которой развивается комплекс метаболических нарушений. Основные характерные признаки диабета 2 типа – это инсулиновая резистентоность и неудовлетворительная функция бета-клеток разной степени выраженности.

Современные научные исследования доказали, что в развитии сахарного диабета берут участие множество факторов и значительную роль в развитии данного заболевания играют внешние, негенетические факторы.

В настоящее время доказано, что в патогенезе 2 типа диабета основную роль играют такие факторы:

  • наследственная предрасположенность – сахарный диабет у родителей, близких родственников;
  • неправильный образ жизни – вредные привычки, низкая степень физической активности, хроническая усталость, частые стрессы;
  • питание – высококалорийное и ведущие к ожирению;
  • инсулинорезистентность – нарушение метаболической реакции на инсулин;
  • нарушение продукции инсулина и повышенная выработка глюкозы печенью.

Роль отдельных этиологических факторов в патогенезе диабета

Патогенез сахарного диабета зависит от типа. При 2 типе диабета в него включаются наследственные и внешние факторы. В сущности, при диабете типа 2 генетические факторы имеют большее значение, чем при диабете типа 1. Это заключение основывается на исследовании близнецов.

Раньше считалось, что у однояйцевых (монозиготных) близнецов заболеваемость сахарным диабетом 2 типа около 90-100%.

Впрочем, с применением новых подходов и методов было доказано, конкордантность (совпадение по наличию заболевания) у монозиготных близнецов немного ниже, хотя и остается довольно высокой 70-90%. Это свидетельствует о значительном участии наследственности в предрасположенности к 2 типу диабета.

Генетическая склонность важна в процессе развития преддиабета (нарушения толерантности к глюкозе). Разовьется ли у человека дальше сахарный диабет, зависит от его образа жизни, питания и других внешних факторов.

Роль ожирения и гиподинамии

Частое переедание и малоподвижный образ жизни приводят к возникновению ожирения и еще больше усугубляют инсулинорезистентность. Это способствует реализации генов, ответственных за развитие диабета 2 типа.

Ожирение, особенно абдоминальное, играет особенную роль не только в патогенезе инсулинорезистентности и наступающих из-за нее метаболических расстройств, но и в патогенезе диабета 2 типа.

Это происходит, потому что у висцеральных адипоцитов, в отличие от адипоцитов подкожной жировой клетчатки, снижена чувствительность к антилиполитическому действию гормона инсулина и повышена чувствительность к липолитическому действию катехоламинов.

Это обстоятельство становится причиной активизации липолиза висцерального жирового слоя и поступлению сначала в кровоток портальной вены, а затем и в системное кровообращение, большого количества свободных жирных кислот. В противовес этому, клетки подкожной жирового слоя к замедляющему действию инсулина, это способствует реэстерификации свободных жирных кислот до триглицеридов.

Инсулинорезистентность скелетных мышц заключается в том, что они в состоянии покоя преимущественно утилизируют свободные жирные кислоты. Это препятствует миоцитам утилизировать глюкозу и ведет к повышению сахара в крови и компенсаторному повышению инсулина. Притом, жирные кислоты не дают инсулину связываться с гепатоцитами, и это на уровне печени усугубляет инсулинорезистентность и угнетает ингибирующие действие гормона на глюконеогенез в печени. Глюконеогенез приводит к постоянной повышенной выработке глюкозы в печени.

Таким образом, создается порочный круг – рост уровня жирных кислот обуславливает еще большую инсулинорезистентность мышечной, жировой и печеночной ткани. Также ведет к запуску липолиза, гиперинсулинемии, а значит к повышению концентрации жирных кислот.

Низкая физическая активность больных диабетом 2 типа усугубляет уже имеющуюся инсульнорезистентность.

В состоянии покоя перенос веществ-транспортеров глюкозы (ГЛЮТ-4) в миоцитах резко снижен. Сокращение мышц при физической нагрузке увеличивает доставку глюкозы в миоциты, происходит это из-за возрастания транслокации ГЛЮТ-4 к мембране клетки.

Причины инсулинорезистентности

Инсулинорезистентность при сахарном диабете 2 типа – это состояние, при котором наблюдается недостаточный биологический ответ тканей на инсулин при его нормальной концентрации в крови. При исследовании генетических дефектов, которые обуславливают наличие инсулинорезистентности, было установлено, что в основном она возникает на фоне нормальной работы рецепторов инсулина.

Инсулинорезистентность связывают с дисфункцией инсулина на рецепторном, пререцепторном и пострецепторном уровнях. Рецепторная инсулинорезистентность связана с недостаточным числом рецепторов на мембране клетки, а так же изменением в их строении. Пререцепторная инсулинорезистентность обусловлена расстройством ранних этапов секреции инсулина и (или) с патологией превращения проинсулина в С-пептид и инсулин. Пострецепторная инсулинорезистентность включает в себя дефект активности трансдукторов, которые передают сигнал инсулина внутри клетки, а также тех, которые участвуют в синтезе белка, гликогена и в транспортировке глюкозы.

Самые важные последствия инсулинорезистентности – это гиперинсулинемия, гипергликемия и дислипопротеинемия. В нарушении производства инсулина гипергликемия играет ведущую роль и ведет к его постепенному относительному дефициту. У больных диабетом 2 типа компенсаторные возможности бета-клеток поджелудочной железы ограничены из-за генетической поломки глюкокиназы и транспортера глюкозы ГЛЮТ-2. Данные вещества ответственны за выработку инсулина на стимуляцию глюкозой.

Выработка инсулина у диабетиков с 2 типом заболевания

У больных диабетом 2 типа секреция инсулина, как правило, нарушена. А именно:

  • замедленна начальная фаза секреторного ответа на нагрузку глюкозой, введенной внутривенно;
  • снижен и отстрочен секреторный ответ на употребление смешанной пищи;
  • повышен уровень проинсулина и продуктов его переработки;
  • разлажен ритм колебаний секреции инсулина.

Среди возможных причин нарушения выработки инсулина можно назвать и первичные генетические дефекты бета-клеток, и вторично развивающиеся нарушения из-за липо — и глюкозотоксичности. Идут исследования направленные на выяснения других причин возникновения нарушения секреции инсулина.

При исследовании выработки инсулина у пациентов преддиабетом было установлено, что еще до повышения уровня сахара натощак и при нормальных показателях гликозилираваного гемоглобина, ритмика колебаний выработки инсулина уже нарушена. Это заключается в снижении способности бета-клеток поджелудочной железы отвечать пиковой секрецией инсулина на пиковые колебания концентрации глюкозы в крови на протяжении суток.

Более того, у больных с ожирением и инсулинорезистентностью в ответ на употребление одинакового количества глюкозы вырабатывается больше инсулина, чем у здоровых людей с нормальным весом и без инсулинорезистентности. Это значит, что у людей с преддиабетом секреция инсулина уже становится недостаточной и это важно для развития в будущем диабета 2 типа.

Ранние стадии нарушения секреции инсулина

Изменения секреции инсулина при преддиабете происходить из-за повышенной концентрации свободных жирных кислот. Это в свою очередь приводит к угнетению пируватдегидрогеназы, а значит к замедлению гликолиза. Ингибирование гликолиза приводит в бета-клетках к уменьшению образования АТФ, которое является основным пусковым механизмом секреции инсулина. Роль глюкозотоксичности в дефекте секреции инсулина у пациентов с преддиабетом (нарушения толерантности к глюкозе) исключается, так как гипергликемия еще не наблюдается.

Глюкозотоксичность – это совокупность бимолекулярных процессов, при которых длительная избыточная концентрация глюкозы в крови приводит к повреждению секреции инсулина и чувствительности тканей к нему. Это еще один замкнутый порочный круг в патогенезе 2 типа диабета. Можно сделать вывод, что гипергликемия не только главный симптом, но и фактор прогрессирования диабета 2 типа вследствие действия феномена глюкозотоксичности.

При продолжительной гипергликемии в ответ на нагрузку глюкозой наблюдается понижение секреции инсулина. В тоже время секреторный ответ на стимуляции аргинином долго остается наоборот усиленным. Все выше перечисленные неполадки выработки инсулина корректируются при поддержании нормальной концентрации сахара в крови. Это доказывает, что феномена глюкозотоксичности играет важную роль в патогенезе дефекта секреции инсулина при диабете 2 типа.

Также глюкозотоксичность приводит к уменьшению чувствительности тканей к инсулину. Таким образом, достижение и поддержание нормальных показателей глюкозы в крови будет способствовать увеличению чувствительности периферических тканей к гормону инсулину.

Патогенез основного симптома

Гипергликемия – это не только маркер диабета, но и важнейшее звено патогенеза диабета 2 типа.

Она нарушает секрецию инсулина бета-клетками поджелудочной железы и усвоение глюкозы тканями, что ставит цель корректировать нарушения углеводного обмена у больных сахарным диабетом 2 типа до показателей нормогликемии.

Повышение сахара натощак – это ранний симптом диабета 2 типа, который обусловлен повышенной продукцией сахара печенью. Выраженность нарушений секреции инсулина ночью прямо зависит от степени гипергликемии натощак.

Инсулинорезистентность гепатоцитов – это не первичная поломка, она появляется в результате влияния метаболических и гормональных нарушений, в том числе повышения продукции глюкагона. При хронической гипергликемии бета-клетки теряют способность отвечать на рост уровня глюкозы в крови снижением секреции глюкагона. Вследствие этого возрастает печеночный гликогенолиз и глюконеогенез. Это является одним из факторов относительного инсулин дефицита в портельной циркуляции крови.

Дополнительной причиной развития инсулинорезистентности на уровне печени считается ингибирующее действие жирных кислот на захват и интернализацию гепатоцитами инсулина. Избыточное поступление в печень свободных жирных кислот резко стимулирует глюконеогенез за увеличение в цикле Кребса продукции ацетил-СоА.

Притом, ацетил-СоА, в свою очередь, снижает активность фермента пируватдегидрогеназы. Результатом этого является избыточная секреция лактат в цикле Кори (лактат – один из главных продуктов для глюконеогенеза). Также жирные кислоты подавляют активность фермента гликогенсинтазы

Роль в патогенезе сахарного диабета 2 типа амилина и лептина

Последнее время веществам амилину и лептину отводится значительная роль в механизме развития диабета 2 типа. Роль амилина была установлена только 15 лет назад. Амилин – это островковый амилоидный полипептид, который размещается в секреторных гранулах бета клеток и в норме вырабатывается вместе с инсулином в соотношении приблизительно 1:100. Содержание данного вещества повышенно у пациентов с инсулинорезестентностью и нарушением толерантности к углеводам (преддиабет).

При сахарном диабете 2 типа амилин накапливается в островках Лангерганса в виде амилоида. Он участвует в регуляции обмена углеводов, корректируя скорость всасывания глюкозы из кишечника, и тормозя выработку инсулина в ответ на раздражение глюкозой.

В последние 10 лет изучается роль лептина в патологии обмена жиров и развития диабета 2 типа. Лептин – это полипептид, который вырабатывается клетками белой жировой ткани и действует ядра гипоталамуса. А именно на вентро-латеральные ядра, отвечающие за пищевое поведение.

Секреция лептина снижается вовремя голодание и возрастает при ожирении, другими словами она регулируется самой жировой тканью. Плюсовой энергетический баланс сопрягается с повышением продукции лептина и инсулина. Последние ведут взаимодействие с гипоталамическими центрами, скорее всего, через секрецию гипоталамического нейропептида Y.

Голодание приводит к уменьшению количества жировой ткани и снижению концентрации лептина и инсулина, что стимулирует секрецию гипоталамусом гипоталамического нейропептида Y. Данный нейропептид контролирует пищевое поведение, а именно вызывает сильный аппетит, прибавку веса, накопление жировых отложений, торможение симпатической нервной системы.

И относительная и абсолютная недостаточность лептина ведет к повышению секреции нейропептида Y, а значит к развитию ожирения. При абсолютной недостаточности лептина его экзогенной введение параллельно с уменьшение аппетита и веса снижает содержание мРНК, которая кодирует нейропептида Y. Экзогенное введение лептина при его относительной недостаточности (в результате мутации гена, который кодирует его рецептор) никак не влияет на вес.

Можно сделать предположение, что абсолютный или относительный дефицит лептина приводит к утрате ингибируюшего контроля над секрецией гипоталамического нейропептида Y. Это сопровождается вегетативными и нейроэндокринными патологиями, которые берут участие в развитии ожирения.

Патогенез диабета 2 типа очень сложный процесс. В нем главную роль играет инсулинорезистентность, нарушение продукции инсулина и хроническая повышенная секреция глюкозы печенью. При подборе лечения для достижения компенсации диабета 2 типа и профилактики осложнений это следует учитывать.

Сахарный диабет типа 2 (патогенез и лечение)

Опубликовано в журнале:
CONSILIUM-MEDICUM «» Том 2/N 5/2000

И.Ю. Демидова, И.В. Глинкина, А.Н. Перфилова
Кафедра эндокринологии (зав. — акад. РАМН, проф. И.И. Дедов) ММА им. И.М. Сеченова

Сахарный диабет (СД) типа 2 был и остается важнейшей медико-социальной проблемой нашего времени, что обусловлено его широкой распространенностью, а также преждевременной инвалидизацией и смертью больных, страдающих данным заболеванием.

Хорошо известно, что преждевременная инвалидизация и смертность больных СД типа 2 в первую очередь связана с его макроваскулярными осложнениями, а именно с теми или иными проявлениями атеросклероза (ИБС, острый инфаркт миокарда, инсульт, гангрена нижних конечностей и пр.).

Многочисленные исследования выявили прямую зависимость между степенью компенсации углеводного обмена, сроками возникновения и темпами прогрессирования макро- и микроваскулярных осложнений СД типа 2. В связи с этим достижение компенсации углеводного обмена является важнейшим звеном в комплексе мероприятий, направленных на предотвращение развития или замедление темпов прогрессирования поздних осложнений данного заболевания.

СД типа 2 — гетерогенное заболевание. Обязательным условием его успешной терапии является воздействие на все известные звенья патогенеза данного заболевания.

Патогенез

В настоящее время ключевыми звеньями патогенеза СД типа 2 считают инсулинорезистентность (ИР), нарушение секреции инсулина, повышение продукции глюкозы печенью, а также наследственную предрасположенность и особенности образа жизни и питания, ведущие к ожирению.

Роль наследственности в развитии СД типа 2 не вызывает сомнения. Многолетние исследования показали, что у монозиготных близнецов конкордантность для СД типа 2 приближается к 100%. Гиподинамия и избыточное питание приводят к развитию ожирения, усугубляя тем самым генетически детерминированную ИР и способствуя реализации генетических дефектов, которые непосредственно ответственны за развитие СД типа 2.

Ожирение, особенно висцеральное (центральное, андроидное, абдоминальное), играет важную роль как в патогенезе ИР и связанных с ней метаболических расстройств, так и СД типа 2. Это обусловлено особенностями висцеральных адипоцитов, которые характеризуются сниженной чувствительностью к антилиполитическому действию инсулина и повышенной чувствительностью к липолитическому действию катехоламинов. В связи с этим в висцеральной жировой ткани активизируется процесс липолиза, что в свою очередь приводит к поступлению большого количества свободных жирных кислот (СЖК) в портальную циркуляцию, а затем — в системный кровоток. В печени СЖК препятствуют связыванию инсулина с гепатоцитами, что, с одной стороны, способствует системной гиперинсулинемии, а с другой — усугубляет ИР гепатоцитов и подавляет ингибирующий эффект гормона на печеночный глюконеогенез (ГНГ) и гликогенолиз. Последнее обстоятельство обусловливает повышенную продукцию глюкозы печенью. Высокая концентрация СЖК в периферическом кровотоке усугубляет ИР скелетных мышц и препятствует утилизации глюкозы миоцитами, что приводит к гипергликемии и компенсаторной гиперинсулинемии. Таким образом, формируется порочный круг: увеличение концентрации СЖК ведет к еще большей ИР на уровне жировой, мышечной и печеночной ткани, гиперинсулинемии, активации липолиза и еще большему нарастанию концентрации СЖК. Гиподинамия также усугубляет имеющуюся ИР, так как транслокация транспортеров глюкозы (ГЛЮТ-4) в мышечной ткани в состоянии покоя резко снижена.

Инсулинорезистентность, обычно имеющая место при СД типа 2, представляет собой состояние, характеризующееся недостаточным биологическим ответом клеток на инсулин при его достаточной концентрации в крови. В настоящее время ИР в большей степени связывают с нарушением действия инсулина на пострецепторном уровне, в частности со значительным снижением мембранной концентрации специфических транспортеров глюкозы (ГЛЮТ-4, ГЛЮТ-2, ГЛЮТ-1).

Одними из важнейших последствий ИР являются дислипопротеинемия, гиперинсулинемия, артериальная гипертензия и гипергликемия, которые в настоящее время рассматриваются как главные факторы риска развития атеросклероза.

Нарушение секреции инсулина у больных СД типа 2 обычно выявляется уже к моменту манифестации заболевания. Так, у больных снижена первая фаза секреции инсулина при внутривенной нагрузке глюкозой, отсрочен секреторный ответ на прием смешанной пищи, повышена концентрация проинсулина и продуктов его метаболизма, нарушена ритмика колебаний секреции инсулина. Возможно, что на раннем этапе нарушения толерантности к глюкозе ведущая роль в изменении секреции инсулина принадлежит повышению концентрации СЖК (феномен липотоксичности). В дальнейшем усугубление нарушения секреции инсулина и развитие с течением времени его относительного дефицита происходит под воздействием гипергликемии (феномен глюкозотоксичности). К тому же компенсаторные возможности b-клеток у лиц с ИР нередко ограничены в связи с генетическим дефектом глюкокиназы и/или транспортера глюкозы ГЛЮТ-2, ответственных за секрецию инсулина в ответ на стимуляцию глюкозой. Следовательно, достижение и поддержание нормогликемии будет не только замедлять темпы развития поздних осложнений СД типа 2, но и в некоторой степени препятствовать нарушению секреции инсулина.

Хроническая повышенная продукция глюкозы печенью является ранним звеном в патогенезе СД типа 2, приводящим, в частности, к гипергликемии натощак. Избыточный приток свободных жирных кислот (СЖК) в печень при липолизе висцерального жира стимулирует ГНГ за счет увеличения продукции ацетил-СоА, подавления активности гликогенсинтазы, а также избыточного образования лактата. Кроме того, избыток СЖК ингибируют захват и интернализацию инсулина гепатоцитами, что усугубляет ИР гепатоцитов со всеми вытекающими последствиями.

Таким образом, суммируя изложенное, в настоящее время патогенез СД типа 2 можно представить в виде схемы (рис. 1).

Лечение

Подбор адекватной комплексной терапии и достижение компенсации заболевания у больных СД типа 2 представляет значительные трудности. Вероятнее всего это обусловлено значительной гетерогенностью СД типа 2, что затрудняет подбор оптимального с патогенетической точки зрения лечения в каждом конкретном случае.

Для достижения компенсации СД типа 2 назначенная терапия должна максимально воздействовать на все известные звенья патогенеза данного заболевания.

Прежде всего больные должны быть обучены принципам терапии СД типа 2, соблюдать низкокалорийную диету, по возможности расширять физическую нагрузку и иметь средства самоконтроля для гибкой коррекции сахароснижающих средств.

Однако в большинстве случаев, несмотря на строгое соблюдение диеты, для обеспечения компенсации заболевания, требуется назначение медикаментозной сахароснижающей терапии.

В настоящее время в лечении больных СД типа 2 используются ингибиторы a-глюкозидаз, метформин, средства, стимулирующие секрецию инсулина (производные сульфонилмочевины, производные бензойной кислоты), инсулин.

Ингибиторы a-глюкозидаз представляют собой псевдотетрасахариды (акарбоза) и псевдомоносахариды (миглитол). Механизм действия данных препаратов заключается в следующем: конкурируя с моно- и дисахаридами за места связывания на пищеварительных ферментах, они замедляют процессы последовательного расщепления и всасывания углеводов по всему тонкому кишечнику, что приводит к снижению уровня постпрандиальной гипергликемии и облегчает достижение компенсации углеводного обмена. В виде монотерапии ингибиторы a-глюкозидаз наиболее эффективны при нормальной гликемии натощак и незначительной посталиментарной гипергликемии, а также в комбинации с другими сахароснижающими препаратами. Основным побочным эффектом ингибиторов a-глюкозидаз являются метеоризм и диарея, в связи с чем они противопоказаны пациентам с язвенным колитом и грыжами различной локализации.

Производные сульфонилмочевины (ПСМ) являются обязательным звеном в комплексной терапии СД типа 2, так как с течением времени нарушение секреции инсулина b-клетками и его относительный дефицит наблюдается практически у всех больных СД типа 2.

ПСМ второй генерации

Международное название Суточная доза, мг Кратность приемов Содержание препарата в 1 таблетке, мг
Глибенкамид 15-20 2 5
1,75 и 3,75
Глипизид 2,5-20 1-3 5
Гликвидон 160-180 1-3 30
Гликлазид 80-320 1-2 80
Глимепирид 1-8 1 1,2,3,4,6

Механизм действия ПСМ связан со способностью последних стимулировать секрецию эндогенного инсулина, особенно в присутствии глюкозы. Препараты данной группы обладают способностью связываться со специфическими рецепторами на поверхности мембран b-клеток. Указанное связывание приводит к закрытию АТФ-зависимых калиевых каналов и деполяризации мембран b-клеток, что в свою очередь способствует открытию кальциевых каналов и быстрому поступлению кальция внутрь этих клеток. Данный процесс приводит к дегрануляции и секреции инсулина, в связи с чем его концентрация в крови и печени возрастает. Это способствует утилизации глюкозы гепатоцитами и периферическими клетками и снижению уровня гликемии.

В настоящее время в терапии больных СД типа 2 в основном применяются ПСМ второй генерации. По сравнению с ПСМ первой генерации они оказывают в 50-100 раз более выраженный сахароснижающий эффект, что позволяет использовать их в малых дозах.

Начинать терапию ПСМ второй генерации следует с минимальных доз, постепенно увеличивая дозу по мере необходимости. В каждом конкретном случае дозу препарата следует подбирать индивидуально, помня о высоком риске гипогликемических состояний у лиц пожилого и старческого возраста.

Глибенкламид обладает выраженным сахароснижающим эффектом, в связи с чем назначение его на ранних стадиях заболевания может привести к гипогликемическим состояниям. Микронизированные формы глибенкламида (1,75 и 3,5 мг) обладают высокой биодоступностью и низким риском развития гипогликемических состояний.

Глипизид также оказывает достаточно выраженный сахароснижающий эффект. При этом данный препарат представляет минимальную опасность в плане гипогликемических реакций. Указанное преимущество глипизида обусловлено отсутствием кумулятивного эффекта, поскольку образующиеся при его инактивации в печени метаболиты не обладают гипогликемизирующим действием. В настоящее время применяется новая пролонгированная ГИТС форма глипизида — глибенез ретард (глюкотрол XL) (GITS — гастроинтестинальная терапевтическая форма), которая обеспечивает оптимальное содержание препарата в крови при однократном приеме.

Гликвидон является сахароснижающим препаратом, назначение которого возможно у лиц с заболеваниями почек. Около 95% полученной дозы препарата выводится через желудочно-кишечный тракт и лишь 5% — через почки. Многоцентровое изучение действия гликвидона на функцию печени доказало возможность его безопасного применения у лиц с нарушением ее функции.

Гликлазид помимо сахароснижающего эффекта оказывает положительное влияние на микроциркуляцию, систему гемостаза, некоторые гематологические показатели и реологические свойства крови, что является крайне актуальным для больных СД типа 2. Перечисленные эффекты гликлазида обусловлены его способностью снижать степень агрегации тромбоцитов, увеличивая индекс их относительной дезагрегации, и вязкость крови.

Глимепирид — новый ПСМ, в отличие от всех вышеперечисленных препаратов, связывается с другим рецептором на мембране b-клетки. Указанное качество препарата проявляется в виде особенности его фармакокинетики и фармакодинамики. Так, при однократном применении глимепирида поддерживается его постоянная концентрация в крови, необходимая для обеспечения сахароснижающего эффекта в течение 24 ч. Особенности ассоциации глимепирида с рецептором способствуют быстрому наступлению сахароснижающего действия, а диссоциация с тем же рецептором — практически исключает риск гипогликемических состояний.

Побочные эффекты при применении ПСМ, как правило, наблюдаются в исключительных случаях и проявляются диспепсическими расстройствами, ощущениями металлического вкуса во рту, аллергическими реакциями, лейко- и тромбоцитопенией, агранулоцитозом. Перечисленные нежелательные последствия применения этих препаратов требуют снижения дозы или их полной отмены и практически не наблюдаются при использовании ПСМ второй генерации.

Противопоказанием для назначения ПСМ являются СД типа 1 и все его острые осложнения, беременность и лактация, почечная и печеночная недостаточность, присоединение острого инфекционного заболевания, обширные или полостные операции, прогрессирующее снижение массы тела больного при неудовлетворительных показателях состояния углеводного обмена, острые макроваскулярные осложнения (инфаркт миокарда, инсульт, гангрена).

Бигуаниды начали применяться в лечении больных СД типа 2 в те же годы, что и ПСМ. Однако в связи с частыми случаями возникновения лактацидоза при приеме фенформина и буформина производные гуанидина практически были исключены из терапии больных СД типа 2. Единственным препаратом, разрешенным к применению во многих странах, оставался метформин.

Анализ результатов лечения больных СД типа 2 в последнее десятилетие во всем мире показал, что назначение одних лишь ПСМ, как правило, недостаточно для достижения компенсации СД типа 2. Учитывая данное обстоятельство, в терапии больных СД типа 2 в последние годы вновь стал широко применяться метформин. Данному обстоятельству во многом способствовало приобретение новых знаний о механизме действия данного препарата. В частности, исследования последних лет показали, что риск летального повышения в крови уровня молочной кислоты на фоне длительного лечения метформином составляет всего лишь 0,084 случая на 1000 больных в год, что в десятки раз ниже риска развития тяжелых гипогликемических состояний при терапии ПСМ или инсулином. Соблюдение противопоказаний к назначению метформина исключает риск развития указанного побочного эффекта.

Механизм действия метформина коренным образом отличается от такового ПСМ, в связи с чем может успешно применяться как в виде монотерапии СД типа 2, так и в комбинации с последними и инсулином. Антигипергликемический эффект метформина прежде всего связан со снижением продукции глюкозы печенью. Описанное действие метформина обусловлено его способностью подавлять ГНГ, блокируя ферменты данного процесса в печени, а также продукцию СЖК и окисление жиров. Важным звеном в механизме действия метформина является его способность снижать имеющуюся при СД типа 2 ИР. Данный эффект препарата обусловлен способностью метформина активировать тирозинкиназу инсулинового рецептора и транслокацию ГЛЮТ-4 и ГЛЮТ-1 в мышечных клетках, стимулируя тем самым утилизацию глюкозы мышцами. Кроме того, метформин усиливает анаэробный гликолиз в тонком кишечнике, что замедляет процесс поступления глюкозы в кровь после приема пищи и снижает уровень постпрандиальной гипергликемии. Помимо перечисленного действия метформина на углеводный обмен следует подчеркнуть его положительное влияние на метаболизм липидов, что чрезвычайно важно при СД типа 2. Доказано положительное влияние метформина и на фибринолитические свойства крови за счет подавления ингибитора активатора плазминогена-1, уровень которого значительно повышен при СД типа 2.

Показаниями к применению метформина являются невозможность достижения компенсации заболевания у лиц с СД типа 2 (в первую очередь с ожирением) на фоне диетотерапии. Комбинация метформина и ПСМ способствует достижению лучших результатов лечения СД типа 2. Улучшение контроля СД при сочетании метформина и ПСМ обусловлено разнообразным типом воздействия этих лекарственных препаратов на патогенетические звенья СД типа 2. Назначение метформина больным СД типа 2, получающим инсулинотерапию, препятствует увеличению массы тела.

Начальная суточная доза метформина обычно составляет 500 мг. При необходимости через неделю от начала терапии при условии отсутствия побочных эффектов доза препарата может быть увеличена. Максимальная суточная доза метформина составляет 3000 мг. Принимают препарат вместе с едой.

Среди побочных эффектов действия метформина следует отметить лактацидоз, диарею и другие диспепсические явления, металлический вкус во рту, редко тошноту и анорексию, которые обычно быстро исчезают при снижении дозы. Упорная диарея является показанием для отмены метформина.

При длительном приеме метформина в больших дозах следует помнить о возможности снижения всасывания в желудочно-кишечном тракте витаминов В12 и фолиевой кислоты, а при необходимости в индивидуальном порядке решать вопрос о дополнительном назначении перечисленных витаминов.

Учитывая способность метформина усиливать анаэробный гликолиз в тонком кишечнике в сочетании с подавлением ГНГ в печени, следует контролировать содержание лактата в крови не реже 2 раз в году. При появлении жалоб со стороны больного на мышечные боли следует немедленно исследовать уровень лактата, а при возрастании содержания в крови последнего или креатинина лечение метформином следует прекратить.

Противопоказаниями к назначению метформина являются нарушение функции почек (снижение клиренса креатинина ниже 50 мл/мин или повышение креатинина в крови выше 1,5 ммоль/л), поскольку препарат практически не метаболизируется в организме и экскретируется почками в неизмененном виде, а также гипоксические состояния любой природы (недостаточность кровообращения, дыхательная недостаточность, анемия, инфекции), злоупотребление алкоголем, беременность, лактация и указание на наличие лактацидоза в анамнезе.

В случае невозможности достижения компенсации СД на фоне приема пероральных сахароснижающих препаратов (ПССП) рекомендуется перевод больных на комбинированную терапию ПСМ и/или метформином и инсулином, либо на монотерапию инсулином. По длительности применения и виду инсулинотерапию можно классифицировать следующим образом.

Временная краткосрочная инсулинотерапия обычно назначается при стрессовых ситуациях (ОИМ, ОНМК, операции, травмы, инфекции, воспалительные процессы и пр.) в связи с резким повышением потребности в инсулине в эти периоды. При выздоровлении и сохранении собственной секреции инсулина больной вновь переводится на обычную для него сахароснижающую терапию.

Повседневная сахароснижающая терапия в подавляющем большинстве случаев в этот период отменяется. Назначается инсулин короткого действия под контролем гликемии и пролонгированный инсулин перед сном. Количество инъекций инсулина зависит от уровня гликемии и состояния больного.

Временная долгосрочная инсулинотерапия назначается в следующих ситуациях:

  • Для ликвидации состояния глюкозотоксичности до восстановления функции b-клеток.
  • Наличие временных противопоказаний к приему ПССП (гепатит, беременность и пр.)
  • Длительные воспалительные процессы (синдром диабетической стопы, обострение хронических заболеваний).

При наличии противопоказаний к приему ПССП повседневную сахароснижающую терапию отменяют, при отсутствии таковых ее можно сохранить. При наличии противопоказаний к приему ПССП перед завтраком и перед сном назначают пролонгированный инсулин. В случае постпрандиальной гипергликемии при данном лечении перед едой назначают инсулин короткого действия. При отсутствии противопоказаний к приему ПССП получаемые сахароснижающие препараты не отменяют, а перед сном и при необходимости перед завтраком назначают пролонгированный инсулин. По ликвидации глюкозотоксичности или выздоровлении больного переводят на обычную сахароснижающую терапию.

Постоянная инсулинотерапия назначается в следующих случаях:

  • при истощении b-клеток и снижении как базальной, так и стимулированной секреции собственного инсулина (С-пептид базальный < 0,2 нмоль/л, С-пептид стимулированный < 0,6 нмоль/л);
  • при наличии противопоказаний к применению ПССП (заболевания печени, почек, крови, индивидуальная непереносимость ПССП);
  • при наличии противопоказаний или неэффективности метформина для нормализации гликемии натощак.

Повседневную сахароснижающую терапию отменяют. Назначают комбинацию инсулина короткого действия перед основными приемами пищи и пролонгированного инсулина перед сном и перед завтраком. При наличии противопоказаний или неэффективности метформина для нормализации гликемии натощак назначают комбинированную терапию в виде ПСМ днем и пролонгированного инсулина перед сном.

Показаниями к моноинсулинотерапии при СД типа 2 являются:

  • дефицит инсулина, подтвержденный клинически и лабораторно;
  • абсолютные противопоказания к применению ПССП (заболевания почек, печени, крови, беременность, лактация).

Моноинсулинотерапия при СД типа 2 может назначаться как в виде традиционной, так и в виде интенсифицированной инсулинотерапии.

Интенсифицированную ИТ можно назначать лишь больным с сохраненным интеллектом, прекрасно обученным принципам терапии СД, тактике поведения при неотложных состояниях, самоконтролю и в обязательном порядке имеющим средства для его осуществления. Учитывая, что интенсифицированная ИТ может увеличивать риск гипогликемических состояний, особенно опасных при наличии сердечно-сосудистых заболеваний, данный вид инсулинотерапии не рекомендуется лицам, перенесшим острый инфаркт миокарда, острое нарушение мозгового кровообращения, а также лицам с нестабильной стенокардией. Обычно таким больным назначают пролонгированный инсулин дважды в сутки, а дозу короткого инсулина устанавливают индивидуально в зависимости от планируемого к приему с пищей количества углеводов и уровня препрандиальной гликемии.

Современные критерии компенсации СД типа 2, предложенные European NIDDM Policy Group (1993), предполагают гликемию натощак ниже 6,1 ммоль/л, а через 2 ч после приема пищи — ниже 8,1 ммоль/л, гликированный гемоглобин HbA1С ниже 6,5%, аглюкозурию, акетонурию, нормолипидемию, АД ниже 140/90 мм рт. ст., индекс массы тела ниже 25.

Достижение компенсации СД типа 2 осуществляется в несколько этапов. На первом этапе лечения ликвидируется декомпенсация заболевания (гликемия натощак ниже 7,8 , а после еды ниже 10,0 ммоль/л). Доказано, что, с одной стороны, указанная гликемия уже снижает проявление глюкозотоксичности и способствует нормализации секреции инсулина, а с другой — при таком уровне гликемии натощак практически полностью исключается риск развития гипогликемических эпизодов, особенно в самое опасное ночное время.

Следующим важным этапом лечения больных являлось решение вопроса об индивидуальных критериях компенсации заболевания у каждого конкретного пациента.

Известно, что одним из критериев компенсации СД типа 2 является гликемия натощак ниже 6,1 ммоль/л. В то же время широко распространено мнение, что у лиц пожилого возраста критерии компенсации могут быть менее жесткими, учитывая опасность возникновения плохо распознаваемых ими гипогликемий. Однако не вызывает сомнения тот факт, что декомпенсация СД у лиц старческого возраста активизирует катаболические процессы, предрасполагает к развитию острых и ускоряет прогрессирование поздних осложнений СД. Десятилетнее наблюдение за пожилыми больными, страдающими СД типа 2, показало, что при декомпенсации заболевания частота инсультов и сердечно-сосудистых заболеваний резко возрастает, независимо от длительности заболевания (M.Uusitupa и соавт., 1993). При этом смертность от описанных причин прогрессивно увеличивается при возрастании HbA1С с 8,7% до 9,1% (J.Kuusisto, L.Mykkanen, K.Pyorala и соавт., 1994).

Анализ литературных данных и собственный опыт в достижении компенсации заболевания у больных СД типа 2 позволяет нам утверждать следующее: с нашей точки зрения, независимо от возраста больного, приоритетными позициями при выборе критериев компенсации в каждом конкретном случае являются сохранный интеллект пациента, наличие у него личных средств самоконтроля, ежедневный контроль гликемии и высокий уровень знаний, позволяющий больному принимать правильное решение на основании полученных им при самоконтроле данных. В том случае, если больной соответствует перечисленным критериям и, кроме того, в анамнезе у него отсутствуют данные о нестабильной стенокардии, перенесенном остром нарушении мозгового кровообращения или инфаркте миокарда, следует постепенно переходить к следующей цели терапии — достижению уровня гликемии натощак ниже 6,1 ммоль/л.

Формин (метформин) — Досье препарата

Содержание……………………………………………..………………….…2

Глава 1.

Сахарный диабет 1 типа….…………………………….………………….…3

Сравнение с СД2 типа.………………………………………………………..3

Патофизиология…………..………………………….…………………….…4

Нейропатии…………………………….………………………………………5

Ангиопатии………………………………………………………………….…5

Нефропатии……………………………………………………………………6

Двойной сахарный диабет………………………………………………..…..6

Глава 2.

Сахарный диабет 2 типа………………………………………………………7

Патофизиология…………………………………………………………….…7

Литература…………………………………………………………………….10

Глава 1.

Сахарный диабет 1 типа.

Сахарный диабет (СД) 1 типа является мультисистемным заболеванием как с биохимическими так и с анатомическими (структурными) последствиями. Это хроническое заболевание углеводного, жирового, и белкового обмена, вызванное недостатком инсулина, который возникает от стойкой и прогрессирующей неспособности поджелудочной железы вырабатывать инсулин из-за аутоиммунного разрушения бета-клеток.

СД 1 типа может возникнуть в любом возрасте. Наиболее распространен среди несовершеннолетних, но также может развиваться и у взрослых, особенно в возрасте 30-40 лет.

Сравнение СД1 типа и СД2 типа.

В отличие от людей с СД 2-го типа, лица с СД 1 типа, как правило, не страдают ожирением и, как правило, у них начало заболевания связано с развитием диабетического кетоацидоза (ДКА). Отличительной чертой больных СД 1 типа заключается в том, что если отменить инъекции инсулина — это вызовет кетоз и, в конечном счете, разовьется кетоацидоз. Таким образом, эти больные постоянно зависят от экзогенного инсулина.

Лечение.

Лечение СД 1 типа требует пожизненной терапии инсулином. Мультидисциплинарный подход врача, медсестры и диетолога, а также регулярные консультации специалистов, необходимы для контроля гликемии, а также для ограничения развитие разрушительных осложнений и управления такими осложнениями, когда они развиваются.

Патофизиология СД1 типа.

Сахарный диабет (СД) 1 типа является кульминацией лимфоцитарной инфильтрации и деструкции инсулин-секретирующих бета-клеток островков Лангерганса в поджелудочной железе. Из-за разрушения бета-клеток их масса снижается, секреция инсулина уменьшается до тех пор, пока имеющийся инсулин больше не является достаточным для поддержания нормального уровня глюкозы в крови. После того как 80-90% бета-клеток разрушены, развивается гипергликемия и диагноз «сахарный диабет» может быть поставлен. Пациенты нуждаются в экзогенном инсулине, чтобы исправить возникшую катаболическую катастрофу, предотвратить кетоз, снизить гипергликемию, и нормализовать жировой и белковый обмен.

В настоящее время, аутоиммунная природа заболевания считается основным фактором в патофизиологии СД 1 типа. У генетически восприимчивых людей, вирусные инфекции могут стимулировать выработку антител против вирусных белков, которые вызывают аутоиммунные реакции против антигенно подобных молекул бета-клеток.

Примерно 85% пациентов с СД 1 типа имеют, циркулирующие антитела к островковым клеткам, и у большинства также обнаруживаются антитела к инсулину до получения инсулиновой терапии. Наиболее часто встречаются антитела, направленные против декарбоксилазы глутаминовой кислоты (GAD), фермента, который находится в бета-клетках поджелудочной железы.

Распространенность СД 1 типа увеличивается у пациентов с другими аутоиммунными заболеваниями, такими как болезнь Грейвса, тиреоидит Хашимото, и болезнь Аддисона. Pilia и др обнаружили высокую распространенность антител (IA2) и анти-GAD антител у пациентов с аутоиммунным тиреоидитом.

В исследованиях Philippe и др. использовалась компьютерная томография (КТ), результаты теста со стимуляцией глюкагоном, и измерение эластазы-1 в кале для подтверждения снижение объема секреции поджелудочной железы у лиц с СД. Эти результаты, которые в равной степени присутствуют при СД 1 и 2-го типов, могут также объяснить, связанную экзокринную дисфункцию, которая появляется при СД.

Полиморфизм генов человеческого лейкоцитарного антигена (HLA) II класса главного комплекса гистосовместимости, которые кодируют DR и DQ считаются основными генетическими детерминантами СД 1 типа. Около 95% пациентов с СД 1 типа имеют либо HLA-DR3 или HLA-DR4. Гетерозиготы этих гаплотипов имеют значительно больший риск для развития СД, чем гомозиготы. HLA-DQs рассматриваются также как специфический маркер восприимчивости СД 1 типа. В то же время некоторые гаплотипы (например, HLA-DR2) вызывают сильную защиту против развития СД 1 типа.

Сенсорная и вегетативная нейропатии.

Сенсорная и вегетативная нейропатии у людей с диабетом вызваны аксональной дегенерацией и сегментарной демиелинизацией. Многие факторы влияют на это, в том числе накопление сорбита в периферических чувствительных нервах из-за устойчивой гипергликемии. Моторная нейропатия и черепная-мононейропатия развиваються в результате сосудистых заболеваний кровеносных сосудах, питающих нервы.

Ангиопатия.

С помощью видео капилляроскопии, Barchetta обнаружил высокую распространенность капиллярных изменений у пациентов с сахарным диабетом, особенно тех у кого есть повреждения сетчатки.

Это отражает общность поражения микрососудистого русла у пациентов обоих типов сахарного диабета.

Микрососудистые заболевания вызывают множественные патологические осложнения у людей с диабетом. Гиалиновый атеросклероз, характерный рисунок из утолщения стенки мелких артериол и капилляров, является широко распространенным осложнением и отвечает за ишемические изменения в почках, сетчатке глаза, головного мозга и периферических нервов.

Атеросклероз главных почечных артерий и их интраренальных ветвей вызывает хроническую ишемию нефрона. Это является существенным компонентом множественных почечных поражений при сахарном диабете.

Дефицит витамина D является важным независимым прогностическим фактором развития коронарной кальцификации у пациентов с СД 1 типа. Joergensen и др установили, что дефицит витамина D при диабете 1 типа может спрогнозировать все причины смертности, но не развития микрососудистых осложнений.

Нефропатия.

В почках характерно утолщении стенки мелких артериол и капилляров, что приводит к диабетической нефропатии, которая характеризуется протеинурией, гиалинозом клубочков (Kimmelstiel-Wilson), и хронической почечной недостаточностью. Обостряется экспрессия цитокинов, таких как трансформирующий ростовой фактор бета 1 (TGF-beta1), он является частью патофизиологии гломерулосклероза, который начинается на ранних стадиях диабетической нефропатии.

Генетические факторы влияют на развитие диабетической нефропатии.

Двойной диабет.

В районах, где показатели СД 2-го типа и ожирение являются высокими, лица с СД 1 типа могут подвергаться генетическим и экологическим факторам, которые приводят к проявлению особенностей СД 2 типа, таких как снижение чувствительности к инсулину. Это состояние называется двойной диабет.

В исследовании, которое включало 207 пациентов с СД 1 типа, Epstein и др использовали расчетную скорость утилизации глюкозы (eGDR) для оценки резистентности к инсулину и обнаружил, что eGDR была значительно ниже (и, таким образом, инсулинорезистентность была выше) у черных больных (5.66 мг/кг/мин), чем у испаноязычных пациентов (6.70 мг/кг/мин) или белых пациентов (7.20 мг/кг/мин). Кроме того, низкий уровень GDR был связан с повышенным риском сосудистых осложнений диабета (например, сердечно-сосудистых заболеваний, диабетической ретинопатии, или тяжелых хронических заболеваний почек).

Глава 2.

Сахарный диабет 2 типа.

Сахарный диабет 2-го типа (инсулиннезависимый диабет) — метаболическое заболевание, характеризующееся хронической гипергликемией, развивающейся в результате нарушения взаимодействия инсулина с клетками тканей.

Патофизиология.

При сахарном диабете 2-го типа установлен ряд патофизиологических нарушений, которые в конечном итоге приводят к гипергликемии — среди них основными являются периферическая инсулинорезистентность, нарушенная продукция глюкозы печенью и нарушенная секреция инсулина. На ранней стадии развития заболевания толерантность к глюкозе остается нормальной, т. к. характерная для этого типа диабета инсулинорезистентность преодолевается за счет повышения секреции инсулина. Однако при нарастании инсулинорезистентности компенсация уменьшается вследствие невозможности дальнейшего увеличения продукции инсулина бета-клеткам и, что сопровождается возникновением гипергликемии после еды (углеводной нагрузки). На более поздних стадиях развития заболевания секреция инсулина снижается и гипергликемия возникает не только после еды, но и натощак.

Инсулинорезистентность может прослеживаться на пререцепторном, рецепторном и пострецепторном уровнях. Пререцепторная инсулинорезистентность может быть обусловлена нарушениями превращения проинсулина в инсулин и С-пептид и/или нарушением ранней фазы секреции инсулина. Рецепторная инсулинорезистентность, как полагают, связана с уменьшением числа рецепторов на поверхности клетки и структурными их изменениями. Пострецепторные дефекты включают изменения активности трансдукторов, участвующих в передаче инсулинового сигнала внутри клетки, принимающих участие в синтезе белка, митогенезе. синтезе гликогена и в транспорте глюкозы.

Среди пострецепторных нарушений большое значение придается генетическому полиморфизму различных трансдукторов, ответственных за передачу инсулинового сигнала внутри клетки, в частности.

субстратных белков IRS-1 и фермента фосфоинозитол-3-киназы, передающей сигнал и вызывающей перемещение белка — носителя глюкозы GLUT-4 к клеточной мембране. В мышечной ткани обнаружены изменения активности инсулинзависимой гликогенсинтетазы и полиморфизм гена гликогенсинтетазы (хромосома 19).

Инсулинорезистентность развивается не только в скелетных мышцах, но и в других тканях, в частности, в печени. У здоровых людей печень поддерживает определенный уровень гликемии за счет гликогенолиза и глюконеогенеза из аминокислот, лактата, глицерина, жирных кислот. Инсулин способствует образованию гликогена и подавляет глюконеогенез. При сахарном диабете 2-го типа инсулинорезистентность печеночных клеток проявляется недостаточным подавлением глюконеогенеза инсулином, вследствие чего возникает повышение уровня сахара крови натощак, а также нарушением синтеза гликогена и повышением уровня глюкозы после еды.

Нарушения секреции инсулина при сахарном диабете 2-го типа на ранних стадиях заболевания могут быть обусловлены понижением чувствительности бета-клеток к стимулирующему действию глюкозы. Секреция инсулина в ответ на углеводную нагрузку при этом заболевании развивается позже и уровень инсулина не соответствует уровню гликемии, так что усвоение глюкозы уменьшено по сравнению со здоровыми людьми на 30—60%.

На более поздних стадиях сахарного диабета 2-го типа продукция инсулина прогрессивно уменьшается. Причина подобного уменьшения точно не установлена. Считается, что хроническая гипергликемия и избыточное содержание свободных жирных кислот могут оказывать повреждающее действие на бета-клетки. Таким образом, инсулинорезистентность тканей, принимающих участие в распределении и усвоении глюкозы, а также нарушения чувствительности бета-клеток к стимулирующему действию глюкозы с соответствующими нарушениями секреции инсулина приводят к развитию гипергликемии при сахарном диабете 2-го типа. Персистирующая гипергликемия сама по себе способна приводить к дистрофии и гибели бета-клеток, при этом секреция эндогенного инсулина снижается, что вызывает дальнейшее ухудшение утилизации глюкозы тканями и увеличение гипергликемии. Несмотря на достаточно большое количество выявленных дефектов действия инсулина на периферии, к настоящему времени невозможно назвать, какие именно гены непосредственно связаны с развитием сахарного диабета 2-го типа; можно говорить только о полигенном характере наследования заболевания. По-видимому, существует два типа генетических дефектов, во-первых, вызывающих развитие инсулинорезистентности, а во-вторых, приводящих к пониженной секреторной активности бета-клеток или понижению их чувствительности к гипергликемии.

Литература.