Рак легкого мелкоклеточный

Мелкоклеточный рак легкого – форма рака легкого, характеризующаяся образованием злокачественной опухоли с быстрым развитием метастаз в организме.

В отличие от других форм этот вид раковых опухолей является наиболее худшим, возникает редко (в 20% всей численности патологии) и имеет весьма неблагоприятный прогноз.

Так, опухоль – это злокачественное перерождение эпителиальной ткани, которая провоцирует нарушение воздухообмена. Это провоцирует гипоксию и стремительное формирование метастаз. Мелкоклеточный рак легких определяется стремительным течением, в результате чего имеет высокие показатели летального исхода.

Этиология и причины развития

Представленная патология несет для жизни пациента опасность смерти, причем уже в течение первых 2-3 месяцев после диагностирования. Злокачественное преобразование эпителиальных тканей несет за собой быстрое и стремительное формирование и рост опухоли, которая может локализироваться как в самом органе, так и в системе бронхов.

К отличительным характеристикам мелкоклеточной формы относят быстрое метастазирование. Сначала метастазы поражают лимфатическую систему – лимфоузлы. Затем «выходят за пределы», затрагивая внутренние органы и даже спинной и головной мозг человека.

Метастазы

В зависимости от вида опухоли течение заболевания несколько отличается. Так, узелковый характер развития опухоли приводит к поражению легочных артерий, в результате чего их стенки значительно утолщаются. В процессе развития повышается уровень гормонов серотонина, кальцитонина, антидиуретика. Гормональная активность и является причиной образования метастаз.

Быстрое течение заболевания приводит к тому, что практически все больные страдают уже запущенными стадиями – это приводит к отсутствию должного эффекта от лечения.

Развитию смертельно опасной патологии способствует табакокурение, поэтому в большей степени среди заболевших выделяют мужчин в возрасте от 40 до 70 лет. За последние годы стала резко возрастать динамика заболевших мелкоклеточным раком легких среди женщин – это связано с ростом курящих женщин.

Мелкоклеточный рак легкого развивается вследствие следующих причин:

  • Табакокурение – основная причина видоизменения клеток легочной ткани;
  • Генетический фактор – при наличии родовых проблем с легкими следует быть аккуратным со своим здоровьем и не отягощать состояние курением;
  • Длительное поглощение канцерогенов, к которым относят мышьяк, хром и прочие составляющие – этот фактор следует из длительных работ на вредных производствах;
  • Туберкулез и прочие заболевания легких – важно вовремя лечить сформированные патологии;
  • Воздействие ионов – излучение ионами возможно при атомной катастрофе;
  • Плохая экология – загрязненность окружающей среды нередко включает в свой состав те же канцерогены и прочие вредные вещества.

Чтобы максимально уберечь себя от развития мелкоклеточного рака легких, следует обезопасить себя от вредных веществ и отказаться от курения.

Симптоматика и виды

К симптоматике МРЛ относят:

  • сильный сухой кашель;
  • постепенное изменение голоса;
  • нарушения при приеме пищи – больному тяжело глотать или употребление пищи вообще невозможно;
  • недомогания;
  • резкая и значительная потеря веса;
  • общая слабость;
  • боль в груди;
  • одышка;
  • ломота в суставах и боль в костях.

По мере прогрессирования патологии кашель становится приступообразным и постоянным. Постепенно при кашле начинает отделяться мокрота, в которой заметны прожилки крови. Последние стадии характеризуются увеличением температуры тела. Если опухоль поразила верхнюю полую вену, у больного отмечается нездоровый отек верхней части – лица и шеи. Метастазы зачастую поражают печень, что проявляется развитием желтушки.

Мелкоклеточный рак в зависимости от локализации опухоли подразделяется на следующие виды:

  1. Центральный – злокачественная опухоль при таком виде располагается в крупных и сегментарных бронхах.

    Ее тяжело диагностировать, поэтому представленный вид занимает лидирующие позиции по смертности.

  2. Периферический – воспаление диагностируется в ткани легкого.
  3. Верхушечный – также поражает ткань, но располагается в верхней части, затрагивая бронхиальные ответвления. Опухоль может прорасти в сосуды плечевого пояса и шеи.
  4. Полостной – онкологическая опухоль располагается непосредственно в полости легочного органа.

В зависимости от локализации опухоли злокачественного характера зависит ее увеличение и дальнейшее развитие. Так, периферический и верхушечный вид довольно быстро «обрастает» метастазами – это связано с контактом кровеносной системы.

Стадии

Как и любой рак, легочный рак мелкоклеточной формы подразделяется на 4 стадии. Они прямо указывают особенности и развитие патологии на данный момент течения заболевания:

  1. 1 стадия рака – опухоль только левого или правого легкого, ее размеры не более 3 см в диаметре. Метастаз на этот момент еще нет.
  2. 2 стадия характеризуется уже увеличенной опухолью до 6 см в диаметре. Увеличенные размеры частично блокируют бронхи, а это чревато развитием сильного приступообразного кашля. Опухоль частично врастает в плевру, в результате чего формируется ателектаз (спадание объема легкого). Зачастую патологию диагностируют именно на 2 стадии, поскольку больной обращается к врачу с жалобами на сильный кашель.

    Стадии рака

  3. 3 стадия – опухоль увеличивается до 7 см в диаметре, постепенно она переходит в другие органы. На 3 стадии диагностируется полный ателектаз легкого, что значительно затрудняет дыхание и провоцирует гипоксию. Отмечаются первые метастазы в лимфатической системе.
  4. 4 стадия мелкоклеточного рака легкого является крайне тяжелой, при которой жить остается не более полугода. Это определяется вследствие значительного распространения онкологических клеток – поражаются соседние и отдаленные органы. При поражении головного мозга больного беспокоят сильные головные боли.

4 стадия определяется серьезным поражением и существенным развитием метастаз в организме человека. В основном здесь выделяют печень – возникает желтушка, кости – ломота в костях и прочие поражения.

Диагностика

При обнаружении у себя представленных выше симптомов следует немедленно обратиться к врачу, поскольку диагностика патологии на 3 или 4 стадии не приведет к эффективному лечению. К числу диагностических мероприятий относят следующие методы обследования:

  1. Флюорографическое обследование – на снимках отображается сформированная опухоль, можно определить ее размеры.
  2. Лабораторные исследования крови – при наличии воспалительного процесса и раковых клеток в организме анализ крови укажет повышенное СОЭ и снижение гемоглобина.
  3. Бронхоскопические процедуры – производится забор мокроты и отправляется на биохимический анализ в лабораторию, результаты укажут на наличие патогенных микроорганизмов или раковых клеток.
  4. Биопсия опухоли – помогает определить злокачественный или доброкачественный характер.
  5. Рентген – позволяет увидеть дальнейшие поражения, метастазы и прочий урон, нанесенный организму вследствие возрастания опухоли.
  6. КТ и МРТ, прочие инструментальные обследования – дают точную картину формирования опухоли, ее размеров, а также степень осложнений и поражений.

Пациенту важно пройти полное обследование для определения не только раковой опухоли, но и распространения раковых клеток по организму. Это дает возможность назначить курс лечения для поддержания работы и частичного восстановления органов с метастазами. Обследование может дать примерный прогноз на восстановление и эффективность лечения.

Лечение

Лечение мелкоклеточного рака легких происходит тремя способами, где выделяют:

  • Химиотерапию;
  • Медикаментозное лечение;
  • Хирургическое вмешательство.

В ходе лечения можно примерно дать прогноз на восстановление, продолжительность жизни больного.

Химиотерапия

Химиотерапия при мелкоклеточном раке легких – это основа всего лечения. Представленная процедура применяется на любых стадиях, а в особенности на 1,2 и 4 стадии. На начальных стадиях уничтожение раковых клеток частично гарантирует предотвращение формирования метастаз. На 4 стадии заболевания химиотерапия может несколько облегчить участь больного и продлить ему еще жизнь.

Химиотерапия при мелкоклеточном раке легкого проводится в качестве основного метода лечения или же в комплексе с дополнительным облучением. Проведя первый курс можно через 2-3 месяца определить прогноз продолжительности жизни.

Локализованный рак правого или левого легкого требует 2-4 курса химиотерапии. Для лечения используются препараты Этопозид, Циклофосфан, Цисплатин и прочие.

Медикаментозное лечение

Лечение лекарственными препаратами больше направлено на поддержание уже пораженных органов. Здесь назначаются противовоспалительные средства, антибиотики для предотвращения размножения инфекции. Если метастазы обнаружены в печени, назначается препарат для защиты и восстановления клеток – Эссенциале.

При наличии поражения клеток головного мозга используются препараты, насыщающие клетки кислородом – Глицин, из более серьезных Пантогам и прочие.

Как правило, лечение мелкоклеточного рака легких медикаментозно не приносит положительного результата. Даже если заболевание было обнаружено на ранней стадии, избавиться от раковых клеток можно только путем хирургического вмешательства.

Хирургическое вмешательство

Хирургическое вмешательство используется практически всегда – важно вовремя удалить злокачественную опухоль. При наличии 1 или 2 стадии прогноз на увеличение продолжительности жизни вполне благоприятный.

Для полноценного удаления раковых клеток используется комплексное лечение – удаление опухоли и химиотерапия. При благоприятном исходе больному можно продлить жизнь на 5-10 лет, а то и вовсе справиться с заболеванием.

Если же мелкоклеточный рак легких был обнаружен на 3-4 стадии с наличием обширного поражения внутренних органов организма, специалисты не всегда прибегают к хирургическому вмешательству – велик риск летального исхода еще во время операции.

Для начала больному назначается полноценный курс химиотерапии и лучевое лечение. Частичное устранение раковых клеток и уменьшение метастаз благоприятно влияет на принятие решения об операбельном лечении.

В клинику обратился мужчина 45 лет с жалобами на постоянный сухой кашель без других сопровождающих симптомов простудного заболевания. Пациенту было рекомендовано пройти обследование – сделать снимок флюорографии, сдать кровь на анализ. При рассмотрении полученных данных было обнаружена опухоль в полости легкого размерами в 2,5 см. Анализы крови косвенно указывали злокачественность обнаруженной опухоли. В дополнении были взяты мокрота на лабораторный анализ, а также биопсия самой опухоли.

Результаты показали, что у больного стремительно развивается мелкоклеточный рак легкого, поскольку при наличии кашля мужчина так и не бросил курить.

Больного отправили в стационар в отделение онкологии. Здесь провели курс химиотерапии, в дальнейшем приступили к удалению опухоли. Предотвратив формирование метастаз, специалисты продлили жизнь пациенту. Со дня операции прошло 6 лет, мужчина регулярно проходит обследование, бросил курить, принимает соответствующие лекарства для поддержания организма. Результаты анализов отрицают рецидив, но исключать его полностью нельзя, поскольку ремиссия ракового заболевания может продлиться до 10-15 лет.

Разумеется, при выявлении онкологической патологии больные больше интересуются, сколько живут в подобных случаях. В точности ответить невозможно, поскольку все зависит от обстоятельств, присущих моменту диагностирования заболевания.

При определении опухоли на начальных стадиях выживаемость составляет более 50% с частичной ремиссией и 70-90% с полной. Но если больной отказывается от химиотерапии, он сокращает себе жизнь – в среднем продолжительность оценивается как 10-12 недель при отсутствии своевременного лечения.

Важно регулярно проходить обследования и при возникновении неприятных симптомов обращаться к специалисту. Не стоит отказываться от назначенного лечения после диагностики мелкоклеточного рака легких – эта форма онкологической патологии развивается стремительно, где день промедления может стоить человеку жизни.

Мелкоклеточный рак легкого. Характеристика мелкоклеточного рака легкого.

Мелкоклеточный рак относится к катеюрии наиболее злокачественных опухолей. Для него характерны короткий анамнез, скрытое течение, быстрое развитие, раннее метастазирование и плохой прогноз 5 летняя выживаемость при этой форме рака легкого до недавнего времени не превышала 1%. В 70-х годах появились активные при этой форме рака легкого препараты (производные нитрозомочевины. адриаминин и др.), были разработаны новые схемы химиотерапии с использованием нескольких препаратов. Активная интенсивная химиотерапия в сочетании с лучевой терапией позволяет добиться выраженной регрессии опухоли у 80-96% больных, у 30—60% полной регрессии. Достижение полной регрессии привело к увеличению продолжительности жизни больных до 1-2 лет и даже выздоровлению некоторых из них. В настоящее время мелкоклеточный рак легкого рассматривают как «терапевтический» рак, при котором, как правило, проводят консервативное противоопухолевое лечение.

По данным литературы мелкоклеточный рак составляет в среднем 20-25% всех форм рака легкого. По материалам ВОНЦ АМН СССР, мелкоклеточный рак встретился у 18% больных, среди которых 92,5% составили мужчины и 7,5% женщины. Пик заболеваемости отмечается в возрасте 40-60 лет (72.5%), но одинаково часто поражаются люди молодого и пожилого возраста. Обычно поражаются крупные бронхи, поэтому преобладающее количество составляет центральный рак (94,2%). Раннее метастазирование в бронхолульмональные и медиастинальные лимфатические узлы дает картину «медиастинальной формы» рака легкого, при которой имеется увеличенный корень легкого без четкого узла в легочной ткани. Даже при узловатом характере роста отмечают перибронхиальное и периваскулярное распространение опухоли в виде утолщения и уплотнения стенок бронхов и сосудов.

Долгое время мелкоклеточный рак относили к анапластическим, недифференцированным опухолям, не имевшим структурно-функциональных признаков исходной ткани. Однако клинические наблюдения показали, что в ряде случаев мелкоклеточный рак сопровождается паранеопластическими синдромами отмечается повышенная секреция серотонина, адренокортикотропного и антидиуретического гормонов, кальцитонина, соматостатина и др. вплоть до синдрома Кушинга. Гормональная активность при мелкоклеточном раке, иногда с развитием карциноидного синдрома, в ряде случаев идентична той, которая наблюдается при некоторых карциноидах бронхов. Таким образом, было установлено клиническое сходство карциноидов и мелкоклеточного рака легкого. Углубленное изучение ультраструктуры мелкоклеточного рака с применением фотохимических и иммуногистохимических методов позволило выявить в ею клетках такие же, как и в карциноидах нейросекреторные гранулы.

При трансплантации ткани мелкоклеточного рака мышам клетки трансплантируемых опухолей по данным электронно микроскопического исследования сохраняют признаки характерные для зародышевых нервных клеток с нейросекреторными гранулами, с одной стороны, и для клеток бронхиального дерева с другой. Характерная особенность мелкоклеточного рака нейросекреторные с ранулы сохранялась при длительном пассировании в культуре ткани. Культивируемые клетки вызывали развитие опухолей у бестимусных мышей.

На основании ультраструктурного сходства пришли к выводу об общности гистогенеза карциноида и овсяноклеточного рака легкого. Считалось, что они развиваются из нейроэндокринных клеток и относятся к опухолям APUD системы. Позже в ряде работ было показано, что в мелкоклеточном раке, в том числе и в овсяноклеточном, наряду с нейросекреторными гранулами встречаются клетки с признаками плоскоклеточной и железистой дифференцировки. На основании ряда исследований установлено, что эндокринные клетки, а следовательно, и развивающиеся из них опухоли имеют энтодермальное происхождение, т е. возникают из недифференцированных полипотентных камбиальных клеток эпителия бронхов. Таким образом, в настоящее время существуют 2 теории происхождения мелкоклеточного рака: нейроэктодермальная из клеток неврального гребешка, т. е. из клеток АРUD-еистемы, и энтодермальная из плюрипотентных клеток базальных слоев эпителия бронхов. Последняя имеет больше сторонников. Если исходить из энтодермального происхождения мелкоклеточного рака, становится понятной различная направленность дифференцировки клеток. Об этом могут свидетельствовать следующие данные, полученные в последние годы при последовательных множественных пассажах в культуре ткани и на бестимусных мышах некоторые опухоли утрачивают свои морфологические характеристики и возникают цитологические и ультраструктурные изменения, характерные для немелкоклеточного рака легкого. Эти морфологические изменения совпадают по времени с редакцией выработки биохимических маркеров и потерей опухолью прежних биологических черт
Различают следующие варианты мелкоклеточного рака.

Овсяноклеточный рак состоит из мелких вытянутых овальных или округлых клеток, размеры которых приблизительно в 2 раза больше размеров лимфоцита. Ядра округлые, овальные или веретенообразные, о неравномерно распределенным в виде мелких гранул хроматином, гиперхромные, ядрышко не определяется Цитоплазма скудная, в виде узкого ободка или не выявляется совсем, что создает впечатление «голых ядер». Видны фигуры митозов. В зависимости от формы ядра выделяли овсяноклеточный и лимфоцитоподобный рак. Клетки опухоли растут пластами, тяжамн, иногда с образованием структур, напоминающих розетки и железы. Строма скудная, инфильтрация лимфоидными клетками, как правило, отсутствует. Имеются участки некроза.

Рак из клеток промежуточного типа отличается большими размерами клеток (в 3 раза крупнее лимфоцита) округлой, вытянутой или полигональной формы. Ядра их округлые или овальные с более четкой структурой, в некоторых определяется ядрышко. Часты фигуры митозов. Цитоплазма то скудная то более обильная, иногда хорошо выражена в виде широкого ободка. Клетки полиморфнее, чем при овсяноклеточном раке. Если в раке из промежуточных клеток имеются участки овсяноклеточного рака, то опухоль расценивается как овсяноклеточный рак. В раке из промежуточных клеток могут встречаться крупные клетки с хорошо выраженной цитоплазмой и округлыми с четкой структурой ядрами, характерен для недифференцированного крупноклеточного рака. В этих случаях следует говорить о раке из промежуточных клеток.
Комбинированный овсяноклеточный рак — сочетание овсяноклеточного рака с плоскоклеточным и/или аденокарциномой; встречается редко.

Мелкоклеточный рак следует дифференцировать от карциноида. Провести дифференциальный диагноз карциноида с овсяноклеточным раком довольно трудно, однако следует учитывать структуру опухоли, наличие при раке митозов и некрозов, слабовыраженной стромы, опухолевых клеток в сосудах. Реакция Гримелиуса может быть положительной в обеих опухолях.

Рак из промежуточных клеток может отличаться от карциноида структурой, более крупными размерами и полиморфизмом клеток и ядер, наличием митозов и некрозов. Дифференциация от низкодифференцированного плоскоклеточного рака трудна — следует искать характерные для плоскоклеточного рака признаки стратификации, межклеточные мостики и наличие кератогиалина. Дифференциальный диагноз с низкодифференцированной аденокарциномой базируется на свойственных последней структуре ядра, размерах клеток, наличии внутриклеточного муцина. Наиболее достоверные результаты дает электронно-микроскопическое исследование, при котором обнаруживают ультраструктурные признаки, характерные для плоскоклеточиого рака (десмосомы, тонофибриллы), для аденокарциномы (микроворсинки, гранулы слизи или белкового секрета или пластинчатые осмиофильные тельца).

Тщательное изучение ультраструктуры мелкоклеточных раков показало, что эта группа опухолей весьма неоднородна. В опухоли имеются клетки, не обладающие признаками тканеспецифической дифференцировкн — недифференцированные клетки. Наряду с этим обнаруживают клетки с признаками специфической дифференцировки — эндокринной (разное количество нейроэндокринных гранул с преобладанием гранул, состоящих из темной электронно-плотной сердцевины и светлого ободка), железистой (в цитоплазме обнаруживались гранулы, содержащие слизь или белок, или те и другие, а также осмиофильные пластинчатые тельца, характерные только для пневмоцитов II типа), плоскоклеточной (наличие десмосом, пучков тонофнбрилл).

На основании электронно-микроскопического исследования мелкоклеточный рак можно разделить на 2 группы 1-я — опухоли, состоящие из клеток без ультраструктурных признаков тканеспецифической дифференцировки — недифференцированные; и 2-я — опухоли, в которых наряду с недифференцированными имеются клетки с ультраструктурными тканеспецифическими признаками. Эти признаки могут быть представлены в различных вариантах в зависимости от типа дифференцированных клеток. Соотношение клеток с направленной дифференцировкой и без нее значительно варьирует как в пределах одной опухоли, так и в разных опухолях. В одной опухоли могут быть клетки с признаками разной дифференцировки. Несмотря на важное значение в диагностике мелкоклеточного рака электронно-микроскопического метода исследования, последний имеет весьма ограниченное применение. Как указано в гистологической классификации опухолей легких ВОЗ (1981), гистологическая диагностика мелкоклеточного рака, так же как и других форм опухолей, должна осуществляться на светооптическом уровне.

Имеет ли практическое значение выделение подтипов мелкоклеточного рака? В настоящее время большинство исследователей считают, что для лечения заболевания и его прогноза гистологический подтип не имеет значения Мелкоклеточный рак характеризуется быстрым и распространенным метастазированием наиболее часто поражаются внутригрудные лимфатические узлы (90—100%), печень (14—50%), надпочечники (14—53%), «ости (28— 45%), головной мозг (14—22%).

Интенсивное комбинированное лечение (лучевая терапия н химиотерапия) вызывает выраженный терапевтический патоморфоз, который заключается в некрозе опухолевых клеток с разрастаниями вокруг них грануляционной ткани, инкапсуляцией с последующей организацией некротических масс и/или их обызвествлением. По мере созревания грануляционная ткань превращается в гиалинизированную соединительную ткань, в которой встречаются очаговые скопления лимфоидных клеток, рассеянные лимфоидные и плазматические клетки, макрофаги, отложения угольного пигмента. Наряду с этим среди гиалинизированной соединительной ткани можно обнаружить небольшие скопления неизмененных или с явлениями терапевтического патоморфоза опухолевых клеток (полиморфизм клеток и ядер, «лекарственные формы» — уродливые опухолевые клетки с большими гиперхромными ядрами, макрофаги). При выраженном патоморфозе первичной опухоли метастазы сохраняют свое строение. На основании анализа материала вскрытий можно говорить о более низкой (по сравнению с первичной опухолью) чувствительности органных метастазов к воздействию противоопухолевых препаратов (что соответствует и клиническим наблюдениям).

— Также рекомендуем «Аденокарцинома легкого. Особенности аденокарциномы легкого.»

Оглавление темы «Опухоли гортани. Рак легкого.»:
1. Аденома гортани. Гемангиома гортани.
2. Нейрофиброма и неврилеммома гортани. Хондрома гортани.
3. Эндоларингеальный рак гортани. Эпиларингеальный рак гортани.
4. Бородавчатый рак гортани. Веретеноклеточный рак гортани.
5. Опухолеподобные поражения гортани. Псевдоэпителиоматозная гиперплазия гортани.
6. Папиллома трахеи. Аденома трахеи и бронхов.
7. Рак легкого. Плоскоклеточный рак легкого.
8. Мелкоклеточный рак легкого. Характеристика мелкоклеточного рака легкого.
9. Аденокарцинома легкого. Особенности аденокарциномы легкого.
10. Аденокарцинома легкого. Железисто-плоскоклеточный рак легкого.

©Коллектив авторов, 2017 УДК 616.-006.699

DOI 10.21886/2219-8075-2017-8-4-6-13

Мелкоклеточный рак лёгкого

Н.Г. Бахмутский, В.А. Порханов, В.Н. Бодня, Р.П. Ширяев

Кубанский государственный медицинский университет, Краснодар, Россия

Рак лёгкого — одно из самых распространённых злокачественных новообразований в мире. В настоящее время отечественных публикаций, рассматривающих вопросы классификации, клиники, диагностики, лечения мелкоклеточного рака, одной из форм рака лёгкого, крайне мало. Представленный обзор литературы посвящён мелкоклеточному раку лёгкого, опухоли, имеющей агрессивное клиническое течение и неблагоприятный прогноз. В обзоре рассмотрены вопросы эпидемиологии, клинической и морфологической классификации мелкоклеточного рака лёгкого, рекомендуется наиболее приемлемая клиническая классификация, которая подразделяет опухоль на две формы (локальную, или ограниченную, и распространённую). В работе уделяется внимание стандартным вариантам лечения локальной и распространённой форм мелкоклеточного рака лёгкого. В лечении локальной формы подтверждена основная роль химиотерапии с лучевой терапией, комбинированной химиотерапии, хирургического лечения с последующей химиотерапией или химиолучевым лечением. Для лечения распространённой формы указаны такие варианты лечения, как комбинированная химиотерапия и лучевая терапия. Отмечены успехи и недостатки в лечении этой опухоли полихимиотерапией, лучевой терапией и комбинированной терапией, а также указывается на разработку новых схем и комбинаций лечения с большей эффективностью и меньшей токсичностью для больных. Отдельно рассмотрены вопросы терапии рецидивов мелкоклеточного рака лёгкого, отмечена основная роль в лечении химиотерапии и паллиативного лечения. Показано значение облучения головного мозга в плане снижения рецидивирования и увеличения продолжительности жизни при этой патологии.

Ключевые слова: обзор, рак лёгкого, мелкоклеточный рак лёгкого, химиотерапия, лучевая терапия.

Контактное лицо: Бахмутский Николай Георгиевич, bachnik@mail.ru.

Small-cell lung cancer

N.G. Bakhmutsky, V.A. Porkhanov, V.N. Bodnya, R.P. Schiryayev

Kuban State Medical University, Krasnodar, Russia

Corresponding author: Nicolay G. Bakhmutsky, bachnik@mail.ru.

В России рак лёгкого (РЛ) в структуре злокачественных новообразований мужского населения составляет 17,6%, женского — 3,7% со средним возрастом больных 62,0 года. В 2014 г. в России зарегистрировано 57685 случаев РЛ, 49730 больных умерли от этого заболевания. В США в 2015 г. вновь выявлено 221200 случаев РЛ, 158040 человек умерли от этого заболевания .

РЛ делится на две основные гистологические формы — немелкоклеточный (НМРЛ) и мелкоклеточный (МРЛ). За последние несколько десятилетий среди подтипов РЛ превалировал МРЛ, составляя 20%, но в настоящее время этот процесс снизился, возможно, из-за уменьшения числа курильщиков и распространения сигарет с низким содержанием смол. В настоящее время эта доля составляет 10-15% .

Для МРЛ было предложено несколько систем стади-рования . Наиболее часто среди МРЛ выделяют локальную или ограниченную и распространённую формы. При локальной форме опухоль распространяется на один гемиторакс или ограничивается одним легким, регионарными медиастинальными лимфоузлами и ипсилатераль-ными надключичными лимфоузлами. Такое распространение и объём являются приемлемыми для проведения лучевой терапии. Пациенты с наличием гидроторакса, массивной лёгочной опухоли с поражением контрлатеральных надключичных лимфоузлов исключаются из локальных форм болезни. Распространённая форма МРЛ выходит за пределы надключичных областей и имеет широкое распространение. У пациентов с отдалёнными метастазами (М1) всегда выставляется распространённая форма заболевания. ТЫМ-классификация определяет локальную форму как форму с Т1-2, исключая Т3-4 из-за множественных узлов в лёгких, что не вписывается в допустимый объём облучения при любом значении N и М0. Это соответствует 1-111В стадиям. Распространённая форма по TNM — это IV стадия с отдалёнными метастазами (М1), включая плевральный выпот . Установление стадии для МРЛ является важным для выделения группы больных, у которых распространение опухоли ограничено только лёгкими, и группы пациентов, имеющих отдаленные метастазы. Также определение стадии позволяет оценить прогноз и определить тактику лечения, особенно когда облучение грудной клетки или хирургическое иссечение опухоли будет добавлено к химиотерапии для пациентов с локальной формой. Если подтверждается распространённая форма, дальнейшее обследование должно быть индивидуализировано в зависимости от признаков и симптомов, характеризующих каждого пациента.

Перед началом лечения пациента с МРЛ опытный патологоанатом должен пересмотреть для уточнения диагноза его биопсийный материал. Современная морфологическая классификация МРЛ включает следующие подтипы: мелкоклеточный рак, смешанный мелкоклеточный рак (то есть сочетание мелкоклеточного рака с плоскоклеточным и/или железистым). МРЛ, образующийся из нейроэндокринных клеточных форм, включает низкодифференцированный типичный карциноид, уме-реннодифференцированный атипичный карциноид и высокодифференцированные нейроэндокринные опухо-

ли, включающие крупноклеточную нейроэндокринную карциному. МРЛ представляет пролиферацию мелких клеток со следующими морфологическими особенностями: скудной цитоплазмой, чёткими границами клеток, мелкогранулированным хроматином («соль и перец»), отсутствием или труднозаметными клеточными ядрышками, высокой митотической активностью. Смешанный мелкоклеточный рак включает смесь мелких, крупных клеток или любой другой немелкоклеточный компонент. Почти весь МРЛ является иммунореактивным по кератину, тиреоидному транскрипционному фактору I и эпи-дермальному мембранному антигену. Нейроэндокринная и нервная дифференцировка выражается в экспрессии допадекарбоксилазы, кальцитонина, нейронспецифиче-ской энолазы, хромогранина А, СБ 56, гастрин-рилизинг пептида и инсулиноподобного фактора роста I .

Процедуры, используемые для определения наличия МРЛ, включают анамнез заболевания, физикальные и лабораторные методы диагностики, обзорную рентгенограмму органов грудной клетки, компьютерную контрастную томограмму, биопсию .

Независимо от стадии, прогноз для пациентов с МРЛ является чаще неудовлетворительным. Без лечения МРЛ имеет агрессивное клиническое течение с медианой выживаемости от 2 до 4 месяцев. Несмотря на улучшение в диагностике и лечении МРЛ, достигнутое за последние 25 лет, только у 10% больных с этой патологией отмечается безрецидивный период в течение 2 лет с момента начала терапии. Общая 5-летняя выживаемость составляет от 5% до 10% .

Важным прогностическим фактором для МРЛ является стадия заболевания. Пациенты с локальной формой имеют лучший прогноз, чем пациенты с распространённой формой. При локальной форме МРЛ, если используются современные схемы лечения, медиана выживаемости составляет от 16 до 24 месяцев, а 5-летняя выживаемость — 14%, .

Долгосрочная выживаемость больных с локальной формой МРЛ выше при комбинированном лечении. Увеличение выживаемости было зарегистрировано среди пациентов после радикальной операции либо после полихимиотерапии. Но всё же химиотерапия в сочетании с лучевой терапией (ЛТ) в настоящее время считается стандартом лечения для МРЛ. Добавление ЛТ увеличивает показатель абсолютного выживания на 5% по сравнению с применением только химиотерапии. Оптимальные сроки ЛТ по отношению к химиотерапии были оценены в нескольких исследованиях, доказывающих, что прогноз улучшается при раннем проведении ЛТ .

У пациентов с распространенной формой МРЛ медиана выживаемости составляет от 6 до 12 месяцев при использовании современных методов лечения, но долгосрочная выживаемость, без признаков заболевания, встречается при этой форме крайне редко .

Профилактическое облучение головного мозга предотвращает метастазирование в центральную нервную систему и может улучшить выживаемость у пациентов, которые хорошо реагировали на химиолучевое лечение . Лучевая терапия, направленная непосредственно на первичный очаг и лимфоколлекторы грудной клетки, может также улучшить результаты лечения .

Обзор вариантов лечения МРЛ

Химиотерапия увеличивает выживаемость пациентов, как с локализованной формой, так и с распространённой формой МРЛ, но данная терапия возможна не у всех больных. Поскольку у пациентов с МРЛ имеется тенденция к развитию отдаленных метастазов, местные формы лечения, такие как хирургическое вмешательство или лучевая терапия, редко улучшают выживаемость. С введением современных режимов химиотерапии в лечебные программы, выживаемость у больных с МРЛ увеличивается в 4-5 раз, по сравнению с пациентами, которые не получали химиотерапию .

Сочетание платины и этопозида является наиболее широко используемым и эффективным стандартным режимом химиотерапии. Не привело к улучшению выживаемости ни применение неплатиновых комбинаций хи-миопрепаратов, ни увеличение интенсивности введения препарата или увеличение дозы или изменение способа введения .

МРЛ является высоко радиочувствительным, и облучение первичной опухоли, корня лёгкого и средостения улучшает выживаемость пациентов с локальной и распространённой формами . Профилактическое облучение головного мозга предотвращает возможное мета-стазирование в центральную нервную систему (ЦНС) и может улучшить долгосрочную выживаемость пациентов с хорошим ответом на химиолучевую терапию , а также может временно облегчить состояние больных с метастатическим поражением головного мозга.

Лечение локальной формы МРЛ

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

Стандартными вариантами лечения пациентов с локальной формой МРЛ являются химиотерапия с лучевой терапией, комбинированная химиотерапия, хирургическое лечение с последующей химиотерапией или химио-лучевым лечением, профилактическое облучение головного мозга.

Сочетание химиотерапии (этопозид и цисплатин) с лучевой терапией является наиболее широко используемым вариантом для лечения пациентов с локальной формой МРЛ . Результаты некоторых проспективных рандомизированных исследований свидетельствуют о том, что комбинированная терапия увеличивает выживаемость на 5% за трёхлетний период, по сравнению с химиотерапией. Медиана выживаемости при этом увеличивается с 18 до 24 месяцев, а двухлетняя выживаемость — с 40% до 50%, с менее чем 3% смертностью, связанной с лечением .

Оптимальная продолжительность химиотерапии для пациентов с локальной формой МРЛ четко не определена, но выживаемость не улучшается после того, как продолжительность приема препаратов увеличивается от 3 до 6 месяцев. Имеющиеся доказательства рандомизированных изучений показывают, что поддерживающая химиотерапия не увеличивает выживаемость для пациентов с локальной формой МРЛ .

Нет доказательств и в улучшении результатов лечения при раннем выполнении облучения первичной опухоли, корня лёгкого и средостения, а нужно начинать

процедуры лучевой терапии после первого или второго цикла введения химиопрепаратов . Продолжительность времени от начала до завершения облучения при локальной стадии МРЛ может также влиять на общую выживаемость. Завершение терапии менее, чем за 30 дней, ассоциируется с улучшением пятилетней выживаемости . Не доказано преимущества двухразового ежедневного облучения перед одноразовым, а также одноразовых фракций в более высоких дозах для выживаемости больных .

Пациентов, имеющих противопоказания к проведению лучевой терапии, можно лечить только с применением химиотерапии. Лечение больных с синдромом верхней полой вены начинают с комбинированных схем химиотерапии, лучевой терапии или с помощью этих двух методов совместно, в зависимости от тяжести состояния пациентов.

Роль хирургии в лечении больных с МРЛ является недоказанной. Встречаются редкие случаи благоприятных результатов хирургического лечения у небольшого числа пациентов с локальной формой и незначительным распространением заболевания. Эти больные чаще всего имеют небольшие опухоли в лёгком с единичными метастатическими внутригрудными ипсилатеральными лимфатическими узлами. Поэтому для них имеется возможность в выполнении хирургической резекции лёгкого с последующей адъювантной химиотерапией . Пациенты, у которых после операции был установлен диагноз МРЛ, обычно получают адъювантную химиотерапию с проведением или без проведения лучевой терапии. Не отмечено увеличения выживаемости у пациентов, которые получали химиорадиотерапию с дальнейшим хирургическим иссечением опухоли. Учитывая отсутствие данных рандомизированных исследований, роль хирургии в лечении отдельных пациентов с МРЛ должна быть рассмотрена как с точки зрения улучшения результатов лечения, так и с рисками от хирургического вмешательства. Рандомизированное исследование, включающее наблюдения за 328 пациентами с МРЛ и оценивающее роль хирургии в дополнение к химиорадиотерапии, не выявило увеличения выживаемости от добавления резекции лёгкого .

Пациенты, у которых была отмечена полная ремиссия, могут быть рассмотрены как кандидаты для проведения облучения головного мозга. Больные с достигнутым контролем МРЛ после лечения в 60% случаев имеют риск метастатического поражения центральной нервной системы в пределах от 2 до 3 лет после начала терапии. Риск развития таких метастазов может быть уменьшен более, чем на 50%, при проведении облучения головного мозга. Ретроспективные исследования показали, что пациенты с хорошей выживаемостью (> 2 лет от начала лечения) имеют высокую вероятность поражения центральной нервной системы. Проспективные исследования выявили, что пациенты, проходившие облучение головного мозга, не имели значительных неврологических и психических нарушений, в отличие от пациентов, у которых облучение не проводилось. Достоверно доказано, что облучение головного мозга не способствует снижению интеллектуальной функции .

Лечение распространённой формы МРЛ

Стандартные варианты лечения у пациентов с распространённой формой МРЛ включают комбинированную химиотерапию и лучевую терапию.

Химиотерапия больным с распространённой формой МРЛ обычно выполняется двумя препаратами — препаратом платины и этопозидом в дозах с умеренным токсическим эффектом (как и при локальной форме МРЛ). Применение цисплатина связано со значительными токсическими проявлениями и требует инфузии электролитов, введение которых может быть проблематичным у пациентов с сердечнососудистыми заболеваниями. Кар-боплатин активен в отношении МРЛ, его доза регулируется в зависимости от функции почек и ассоциируется с меньшими негематологическими токсическими эффектами. Разные дозы и варианты введения этих препаратов у пациентов с распространённой формой МРЛ имеют общий уровень ответа от 50% до 80%, а полный ответ—- от 0% до 30% . Метастазы в головной мозг так же реагируют на химиотерапию, как и метастазы в другие органы.

Мета-анализ 19 исследований указал на существенное преимущество в выживаемости пациентов, получавших химиотерапию на основе препаратов платины, по сравнению с пациентами, не получавшими такие препараты . Схемы использования иринотекана и ци-сплатина или иринотекана с этопозидом обеспечивали эквивалентную клиническую пользу с различной степенью токсичности . Не показано превосходства перорального применения топотекана в комбинации с цисплатином над схемой, включающей цисплатин и этопозид . Применение паклитаксела в комбинации с этопозидом и цисплатиной не привело к изменению выживаемости .

Оптимальная продолжительность химиотерапии чётко не определена, но явного улучшения в течении заболевания не происходит, если длительность приёма препаратов превышает 6 месяцев. Роль увеличения дозы у больных с МРЛ остаётся неясной. В некоторых клинических исследованиях изучали использование колони-естимулирующих факторов для поддержки пациентов с увеличенной дозой химиопрепаратов при лечении МРЛ, . Эти исследования дали противоречивые результаты.

Большинство пациентов с распространённой стадией МРЛ имеют низкий функциональный статус во время установления диагноза, в сравнении с пациентами с локальной стадией МРЛ. Такие больные имеют худший прогноз и переносят агрессивную химиотерапию или комбинированную терапию плохо. Для них предлагается использовать интравенозную и оральную монохимиотерапию, низкие дозы препаратов с режимом приёма один раз в две недели . Проспективные рандомизированные исследования показали, что пациенты с плохим прогнозом, которые лечатся обычными режимами химиотерапии, живут дольше, чем те, которые получают монотерапию, режимы со сниженными или сокращёнными дозами. Схемы стандартной химиотерапии для обычной популяции могут быть применены и к пожилым пациентам с хорошим общим состоянием (функциональный

статус 0-1, нормальное функционирование органов и отсутствие коморбидности). Нет доказательств в ответе, безрецидивной выживаемости или общей выживаемости у пожилых пациентов в сравнении с молодыми .

Пациенты с распространённой формой МРЛ, леченные химиотерапией с хорошим ответом на лечение, могут быть рекомендованы для проведения лучевой терапии. В рандомизированном исследовании 498 пациентов, у которых наблюдался хороший ответ после получения 4-6 циклов химиотерапии, сравнивали в группах с лучевой терапией в дозе 30 Gy за 10 фракций и без неё. Всем больным проводили облучение головного мозга. Общая выживаемость в двух группах статистически не отличалась. Однако двухлетняя выживаемость составила 13% в группе с облучением и только 3% в группе без облучения. Лучевая терапия привела к увеличению процента безрецидивной шестимесячной выживаемости в группе, где пациентам проводили облучение. Лучевая терапия переносилась больными хорошо .

Пациентов с распространённой формой МРЛ, получивших химиотерапию с достижением хорошего ответа, можно рассматривать в качестве претендентов на проведение облучения головного мозга. Рандомизированное исследование 286 пациентов, которым провели 4-6 циклов химиотерапии с эффектом с последующим облучением головного мозга, сравнивали с группой больных, которым облучение не проводилось. Кумулятивный риск метастазов в головной мозг в течение 1 года составил 14,6% в группе с облучением головного мозга, 40,4% — в группе без облучения .

Лечение рецидивов МРЛ

Стандартные схемы лечения у пациентов с рецидивами МРЛ включают химиотерапию и паллиативную терапию. С выявлением рецидива многие пациенты с МРЛ являются потенциальными кандидатами для дальнейшей терапии.

Было показано, что химиотерапия второй линии приводит к регрессии опухоли, но ремиссия бывает кратковременной при медиане выживаемости, редко превышающей 12 месяцев, а обычно — меньше, чем 6 месяцев. Ответ на первую линию химиотерапии говорит о возможном ответе и на вторую линию химиотерапии .

Топотекан является стандартом химиотерапии при рецидиве МРЛ. Пациенты с чувствительными опухолями могут достигать ответа на ряд препаратов, включая топо-текан, иринотекан, таксаны, винорельбин, паклитаксел и гемцитабин . Скорость откликов на комбинацию препаратов обычно выше, чем при использовании одного, однако во многих исследованиях не отмечено разницы в эффекте лечения у пациентов с чувствительными и резистентными к терапии опухолями .

Пациенты с рецидивами в центральную нервную систему часто могут получить временное облегчение симптомов при дополнительном проведении химиотерапии и/или лучевой терапии. Ретроспективный анализ показал, что 43% больных, получавших дополнительную химиотерапию при метастазировании в головной мозг, ответили на вторую линию химиотерапии. Некоторые пациенты с внутренними эндобронхиальными пораже-

ниями или внешней компрессией, вызванной опухолью, достигли успешного паллиативного эффекта при помощи эндобронхиальной лазерной терапии (только для эндобронхиальных опухолей) и/или брахитерапии. Для облегчения симптомов и улучшения легочной функции у пациентов с обструкцией дыхательных путей опухолевыми массами могут быть безопасно использованы рас-

ширяемые металлические стенты, которые вводятся под местной анестезией при помощи бронхоскопа .

Работа была поддержана грантом РФФИ (договор №16-04-01146).

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

ЛИТЕРАТУРА

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

6. Lung. In: Edge S.B., Byrd D.R., Compton C.C. et al., eds. AJCC Cancer Staging Manual. 7th ed. New York, NY: Springer. -2010. — P. 253-70.

12. Бычков М.Б. Мелкоклеточный рак лёгкого // Практическая онкология. — 2005. — Том 6, №4. — С. 213-219.

1. Zlokachestvennye novoobrazovanija v Rossii v 2014 godu (Zabolevaemost’ i smertnost’). Moscow, 2016. (In Russ.)

6. Lung. In: Edge SB, Byrd DR, Compton CC, et al., eds. AJCC Cancer Staging Manual. 7th ed. New York, NY: Springer; 2010.

14. Slotman BJ, van Tinteren H, Praag JO, Knegjens JL, El Sharouni SY, Hatton M, et al. Use of thoracic radiotherapy for

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

2006. — P. 1057-63.

27. Okamoto H, Watanabe K, Kunikane H, Yokoyama A, Kudoh S, Asakawa T, et al. Randomised phase III trial of carboplatin

extensive disease small-cell lung cancer: JCOG 9702 // Br. J. Cancer. — 2007. — Vol. 97 (2). — P. 162-9.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

2010. — Vol. 5 (6). — P. 867-73.

2011. — Vol. 6 (2). — P. 406-8.

Информация об авторах

Бахмутский Николай Георгиевич — д.м.н., профессор, кафедра онкологии с курсом торакальной хирургии, Кубанский государственный медицинский университет, Краснодар, Россия. e-mail: bachnik@mail.ru

Порханов Владимир Алексеевич — д.м.н., профессор, академик РАН; заведующий кафедрой, кафедра онкологии с курсом торакальной хирургии, Кубанский государственный медицинский университет, Краснодар, Россия Бодня Вадим Николаевич — д.м.н., кафедра онкологии с курсом торакальной хирургии, доцент кафедры; Кубанский государственный медицинский университет, Краснодар, Россия

Ширяев Ростислав Павлович — ассистент, кафедра онкологии с курсом торакальной хирургии, Кубанский государственный медицинский университет, Краснодар, Россия

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

Information about the author

Nicolay G. Bakhmutsky — Kuban State Medical University, Krasnodar, Russia. e-mail: bachnik@mail.ru