Плейотропный эффект, что это?

Что такое плейотропия? (с примерами)

плейотропия это генетическое явление, при котором экспрессия гена влияет на индивидуума на фенотипическое проявление других неродственных признаков. Этимологически, плейотропия означает «больше изменений» или «много эффектов», то есть больше эффектов, чем ожидалось от экспрессии одного гена. Он также известен как полифения (многие фенотипы), но это мало используемый термин.

Одним из феноменов наследования, которое смущало генетиков больше в детстве этой науки, было то, что мутации затрагивали более одного персонажа..

Сначала считалось, что каждый персонаж контролируется одним геном. Тогда мы поняли, что проявление персонажа может потребовать участия более одного гена.

Однако самым удивительным является то, что один ген может влиять на проявление более чем одного наследуемого признака, что, по сути, определяет плейотропию..

В общем, когда демонстрируется плейотропия, более уместно сказать, что ответственный ген оказывает плейотропное действие на ген это pleiotrópico.

Хотя не все соблюдают это соглашение, важно подчеркнуть, что ген с плейотропным эффектом кодирует определенный признак, а не плейотропию. per se.

В противном случае «нормальность» была бы не чем иным, как плейотропным проявлением эффекта действия дикого аллеля определенного гена на других. Тем не менее, это генетически неправильно.

индекс

  • 1 История
  • 2 Примеры генов с плейотропными эффектами
    • 2.1 — рудиментарный ген у дрозофилы
    • 2.2 -Пигментация и глухота у кошек
    • 2.3 — вьющиеся пернатые цыплята
    • 2,4 -В людях
    • 2.5 — Фенилкетонурия
    • 2.6 — Другие метаболические пути
    • 2.7 — Патологии
    • 2.8 — Регуляторы транскрипции
  • 3 Плейотропия и эпигенетика
  • 4 Плейотропия и старение
  • 5 Плейотропия и видообразование
  • 6 Плейотропия и адаптация
  • 7 ссылок

история

Термин плейотропия впервые был использован немецким генетиком по имени Людвиг Плейт в 1910 году. Плейт использовал этот термин для объяснения появления нескольких различных фенотипических признаков, которые всегда встречаются вместе и могут показаться коррелированными. По его словам, это явление, когда оно происходит, связано с единицей плейотропного наследования.

Другой немец, Ганс Грунеберг, разделил плейотропию на «подлинную» и «ложную». Первый характеризовался появлением двух разных первичных продуктов из одного места.

Второе, по словам этого автора, касалось одного основного продукта, который использовался по-разному. Сегодня значение плейотропии у Грюнеберга было отброшено, а ложная плейотропия просто рассматривается как плейотропия..

Еще одно разделение концепции плейотропии было сделано Эрнстом Хадорном, который указал, что существует два типа плейотропии: мозаичная и реляционная. Первое происходит, когда ген кодирует информацию, которая затрагивает два разных фенотипических признака.

Реляционная плейотропия, с другой стороны, возникает, когда ген определяет начало различных взаимосвязанных событий, которые будут влиять на множество независимых признаков..

Kacser и Burns, с другой стороны, указали, что любое изменение в любой части генома затрагивает все признаки в различной степени, прямо или косвенно. Эта идея известна как универсальная плейотропия.

Примеры генов с плейотропными эффектами

Плейотропия, будучи феноменом, который описывает некоторые последствия взаимодействия продуктов генов, является универсальной.

Вирусы, как и все организмы клеточной природы, обладают генами, продукты которых важны для проявления других признаков. Эти гены, чьи дикие аллели и мутанты обладают плейотропным действием, имеют разную природу.

-Остаток гена в дрозофила

в дрозофила (плодовая муха), рудиментарный ген определяет уровень развития крыльев. Когда этот ген унаследован от обоих родителей, потомок мухи будет иметь рудиментарные крылья и не сможет летать.

Тем не менее, они не будут единственными эффектами рудиментарного гена. Этот ген является плейотропным, и его присутствие также приводит к уменьшению числа яйцеклеток в яичниках мухи. Это также изменяет количество и расположение щетинок в грудной клетке и сокращает время жизни..

-Пигментация и глухота у кошек

Ген, который кодирует информацию о пигментации у кошек, является плейотропным геном. Из-за этого довольно высокий процент кошек с белым мехом и голубыми глазами также глух.

Даже белые кошки с одним синим и одним желтым глазом глухи только от уха, который находится на той же стороне головы, что и синий глаз..

-Цыплята с завитыми перьями

У цыплят доминирующий ген производит эффект скрученных перьев. Этот ген показал, что он обладает плейотропным эффектом, поскольку проявляет другие фенотипические эффекты: увеличение скорости обмена веществ, повышение температуры тела, большее потребление пищи..

Кроме того, цыплята с этим геном задерживают половую зрелость и снижают фертильность..

-У людей

Синдром Марфана

Среди симптомов этого синдрома: необычно большой размер тела, прогрессирующие сердечные расстройства, вывих хрусталика глаза, легочные расстройства.

Все эти симптомы напрямую связаны с мутацией одного гена. Этот ген, называемый FBN1, является плейотропным, поскольку его функция заключается в кодировании гликопротеина, который используется в соединительных тканях из разных частей тела..

Синдром Холта-Орама

Пациенты с этим синдромом имеют аномалии костей запястья и других костей передних конечностей. Кроме того, около 3 из 4 пациентов с этим синдромом имеют проблемы с сердцем.

Неймегенский синдром

Он характеризуется тем, что те, кто страдает от этого, имеют микроцефалию, иммунодефицит, нарушения развития и склонность к раку лимфатической системы и лейкемии..

-фенилкетонурия

Хорошо известен случай плейотропного эффекта, вызванного мутантными аллелями, ответственными за фенилкетонурию..

Фенилкетонурия, заболевание метаболической природы, происходит из-за мутации одного гена, который кодирует фермент фенилаланин гидроксилазу. Неактивный мутантный фермент не способен разлагать аминокислоту фенилаланин; когда это накапливается, организм становится опьяненным.

Следовательно, эффект, наблюдаемый у людей, несущих две копии мутированного гена, является множественным (плейотропным).

Причиной заболевания или синдрома является отсутствие метаболической активности, которая по-разному вызывает кожную сыпь, неврологические нарушения, микроцефалию, чистую кожу и голубые глаза (из-за отсутствия образования меланина) и т. Д..

Ни один из генов, участвующих в измененном проявлении этих других персонажей, не является мутированным.

-Другие метаболические пути

Это очень распространенный случай, когда несколько ферментов совместно используют или используют один и тот же кофактор для активности. Этот кофактор является конечным продуктом согласованного действия нескольких других белков, которые участвуют в этом пути биосинтеза.

Если мутация генерируется в любом из генов, которые кодируют белки в этом пути, кофактор не будет произведен. Эти мутации будут иметь плейотропный эффект, так как ни один из белков, которые зависят от кофактора, не будет активным, хотя их собственные гены совершенно функциональны.

молибден

Например, как у прокариот, так и у эукариот молибден необходим для функционирования определенных ферментов..

Молибден, чтобы быть биологически полезным, должен быть превращен в комплекс с другой органической молекулой, продуктом действия нескольких ферментов в сложном метаболическом пути.

Как только этот кофактор образует комплекс с молибденом, он будет использоваться всеми молибдопротеинами для осуществления каждого из них по-своему..

Плейотропный эффект при мутации, препятствующей синтезу молибдокофактора, будет проявляться не только в отсутствии этого, но и в потере ферментативной активности всех молибдоферментов индивидуума, несущего мутацию..

-laminopathies

Ядерная пластинка представляет собой сложную сетку внутри ядра, динамически прикрепленную к его внутренней мембране. Ядерный щит регулирует архитектуру ядра, разделение между эухроматином и гетерохроматином, генетическую экспрессию, а также репликацию ДНК, среди прочего.

Ламина ядра состоит из нескольких белков, известных под общим названием ламинины. Поскольку это структурные белки, с которыми взаимодействует множество других, любая мутация, которая влияет на их гены, будет иметь плейотропный эффект..

Плейотропные эффекты мутаций в генах ламинина будут проявляться в виде заболеваний, которые называются ламинопатиями..

То есть ламинопатия является плейотропным проявлением, возникающим в результате мутаций в генах ламинина. Клинические проявления ламинопатии включают, но не ограничиваются ими, прогерию, мышечную дистрофию Эмери-Дрейфуса и множество других заболеваний..

-Регуляторы транскрипции

Другими генами, мутации которых вызывают множество различных плейотропных эффектов, являются те, которые кодируют регуляторы транскрипции..

Это белки, которые контролируют экспрессию генов определенным образом; Есть и другие, которые являются общими регуляторами транскрипции. В любом случае отсутствие этих продуктов определяет, что другие гены не транскрибируются (то есть не экспрессируются).

Мутация, которая определяет отсутствие или нарушение работы общего или специфического регулятора транскрипции, будет иметь плейотропные эффекты в организме, поскольку ни один ген под его контролем не будет экспрессироваться.

Плейотропия и эпигенетика

Открытие механизмов изменения в экспрессии генов, которые не зависят от изменений нуклеотидной последовательности генов (эпигенетика), обогатило наше видение плейотропии.

Одним из наиболее изученных аспектов эпигенетики является действие эндогенных микроРНК. Это продукт транскрипции генов под названием Mir.

Транскрипция гена Mir приводит к РНК, которая после обработки действует в цитоплазме как небольшая инактивирующая РНК.

Эти РНК называются малыми молчащими РНК, потому что они обладают способностью комплементарна РНК белого мессенджера. Чтобы присоединиться к ним, мессенджер деградировал, а персонаж не выражен.

В некоторых случаях эта маленькая молекула может связываться с более чем одним различным посланником, вызывая, конечно, плейотропный эффект.

Плейотропия и старение

Объяснение естественных причин старения может заключаться в эффекте плейотропных генов. Согласно гипотезе Дж. Уильямса, старение является следствием того, что он назвал антагонистической плейотропией..

Если есть гены, продукты которых оказывают антагонистическое действие на разных этапах жизни организма, то эти гены могут способствовать старению.

Если благотворные эффекты проявляются до размножения, а пагубные последствия после него, то им будет благоприятствовать естественный отбор. Но в противном случае естественный отбор будет работать против этих генов.

Таким образом, если гены действительно плейотропны, старение будет неизбежным, поскольку естественный отбор всегда будет действовать в пользу генов, способствующих размножению.

Плейотропия и видообразование

Симпатрическое видообразование — это вид видообразования, который происходит без географических барьеров между популяциями. Этот вид видообразования, по-видимому, поддерживается плейотропными мутациями..

Разработанные Кондрашовым математические имитационные модели показывают, что репродуктивная изоляция между симпатрическими популяциями может происходить из-за появления экологически важных количественных признаков при разрушительном отборе..

Эти же модели показывают, что эти признаки должны быть связаны с плейотропными генами. Если изменения обусловлены несколькими генами, а не плейотропным, рекомбинация генов во время размножения предотвратит видообразование. Плейотропия позволит избежать разрушительных последствий рекомбинации.

Плейотропия и адаптация

Земля постоянно меняется. Организмы должны постоянно меняться, чтобы приспособиться к новым условиям. Эти изменения приводят к тому, что известно как эволюция.

Многие авторы утверждают, что эволюция приводит к увеличению сложности организмов. Эта сложность может быть морфологического типа, когда конкретный персонаж может развиваться независимо от другого в определенных условиях окружающей среды..

Однако по мере усложнения организмов их способность реагировать на изменения становится все медленнее. Это то, что называется «эволюционная стоимость сложности».

Математические модели утверждают, что адаптации из-за изменений в плейотропных генах эволюционно будут дешевле, чем из-за изменений в символах, кодируемых отдельными генами.

ссылки

Значение статинов в практике лечения ишемической болезни сердца

Распространенность стенокардии в значительной степени зависит от возраста и пола. У лиц в возрасте 45–54 лет стенокардия напряжения наблюдается у 2–5% мужчин и 0,5–1% женщин, у лиц 65–74 лет – среди 11–20% мужчин и 10–14% женщин. У 20% пациентов приступы стенокардии предшествовали развитию инфаркта миокарда (ИМ), постинфарктная стенокардия наблюдается у 50% больных. В России почти 10 млн трудоспособного населения страдают ИБС, более трети из них имеют СС.
Смертность от ИБС у лиц в возрасте до 65 лет за последнее 20–летие снизилась на 50%, что следует связать с более активной тактикой лечения острого ИМ (применение тромболизиса, ранней реваскуляризации), однако общая смертность от ИБС осталась неизменной. Это происходит в связи с увеличением группы лиц старшего возраста, где смертность закономерно возрастает, несмотря на применение современных лекарственных препаратов. Смертность от ИБС у мужчин в возрасте до 65 лет в 3 раза выше, нежели у женщин, после 65 лет смертность у представителей обоих полов выравнивается, а после 80 лет становится в 2 раза выше у женщин, чем у мужчин. Существенно, что в популяции только 40–50% больных стенокардией знают о своем заболевании .
Основной причиной развития ИБС является атеросклероз коронарных артерий. Значительно реже приступы стенокардии возникают при неизмененных коронарных артериях. Риск развития атеросклероза существенно увеличивается при наличии таких факторов риска, как мужской пол, пожилой возраст, дислипидемия, артериальная гипертония (АГ), сахарный диабет (СД), табакокурение, избыточная масса тела, низкая физическая активность, злоупотребление алкоголем. В масштабных эпидемиологических исследованиях было показано, что между повышенным содержанием в плазме крови холестерина (ОХС), холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП) и риском развития атеросклероза (в том числе и коронарных артерий) существует четкая положительная связь, тогда как с холестерином липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП) эта связь носит обратный характер, т.е. уровень ЛПВП можно рассматривать как протективный фактор. В практической работе для выбора тактики гиполипидемической терапии достаточно определения в крови концентраций ОХС, ХС ЛПВП, ХС ЛПНП и триглицеридов (ТГ). Даже при незначительных изменениях в липидном спектре крови у больных стенокардией следует проводить липидоснижающую терапию.
Согласно данным Совета экспертов и методическим рекомендациям ВНОК, опубликованным в 2004 г., верхняя граница нормального ХС в сыворотке крови в российской популяции составляет 6,2 ммоль/л. Эта величина была получена в результате проведенных популяционных исследований (1973–1976 гг.) в рамках программы липидных клиник. Однако, как сказано в IV пересмотре Российских рекомендаций по диагностике и коррекции нарушений липидного обмена , с позиций профилактики атеросклероза и его осложнений (в частности, стабильной ИБС) желательно, чтобы уровень ОХС в сыворотке крови был <4,5 ммоль/л; ТГ – <1,7 ммоль/л, ХС ЛПНП – <2,5 ммоль/л, а ХС ЛПВП – >1,0 ммоль/л у мужчин и >1,2 ммоль/л у женщин. Снижение уровня ОХС способствует уменьшению риска коронарных осложнений на 2%.
Мета–анализ 37 клинических исследований показал, что снижение уровня холестерина при гиполипидемической терапии достоверно ассоциируется с сокращением смертности от ИБС . Поэтому важнейшим аспектом медикаментозной терапии у больных стабильной ИБС является применение лекарственных средств, снижающих уровень липидов в крови.
Существующие в настоящее время гиполипидемические препараты можно разделить на статины, секвестранты желчных кислот, никотиновую кислоту, фибраты и ингибиторы абсорбции холестерина. Все названные препараты снижают концентрацию ХС ЛПНП. Из всех указанных препаратов статины обладают относительно малым числом побочных эффектов и в настоящее время часто используются в качестве препаратов первой линии.
Как известно, механизм действия статинов обусловлен ингибицией ГМК–КоА–редуктазы, фермента, определяющего скорость синтеза холестерина на раннем этапе превращения гидроксиметил–глютарил коэнзима–А в мевалоновую кислоту. В результате развивающегося относительного дефицита внутриклеточного холестерина печеночная клетка увеличивает число апоВ–Е–ре­цепторов на своей мембране. Эти рецепторы связывают ХС ЛПНП и снижают его концентрацию в крови . Итогом этих процессов является снижение в крови содержания ОХС, ЛПНП, ТГ, в то же время повышается содержание антиатерогенных ЛПВП. Препа­ра­ты эффективно снижают ОХС и ХС ЛПНП, обычно увеличивая содержание ХС ЛПВП. В одном из важных исследований (Scandinavin Simvastatin Survival Study (4S)) отмечено достоверное снижение общей смертности и количества коронарных осложнений в результате приема статинов .
Среди статинов, появившихся в разные годы, наибольшей активностью отличается розувастатин
(Мер­те­нил®, «Гедеон Рихтер») являющийся синтетическим статином III генерации. Выраженный ХС–снижающий эффект розувастатина связан с продолжительным периодом его полувыведения (19 ч), что позволяет длительно блокировать активность ключевого фермента биосинтеза ХС. Мертенил – один из немногих статинов, под влиянием которого активизируется синтез основного белка ЛПВП – аполипопротеина (апо)АI: его содержание повышается при применении различных доз розувастатина на 5–15%. В Российской Федерации розувастатин зарегистрирован в 2004 г. для применения у пациентов с гиперхолестеринемией (тип IIa) или смешанной гиперхолестеринемией (тип IIb), а также с семейной гомозиготной гиперхолестеринемией. Вы­пус­каются таблетки Мертенила по 5, 10, 20 и 40 мг. Ре­комендуемая суточная доза для стартовой терапии – 10 мг в сочетании с приемом пищи или изолированно. Для пациентов пожилого возраста или с почечной недостаточностью рекомендуемая стартовая терапия составляет 5 мг/сут. У пациентов с патологией почек возможно увеличение суточной дозы до 10 мг/сут.
Терапевтический эффект розувастатина появляется в течение 1–й нед. после начала терапии, через 2 нед. лечения эффект достигает 90%. Максимальное действие препарата регистрируется обычно к 4–й нед. и поддерживается при постоянном приеме. В ряде сравнительных исследований розувастатин превосходил другие статины по своей гиполипидемической активности. Так, в 6–недельном открытом рандомизированном исследовании STELLAR (Statin Therapies for Elevated Lipid Levels compared Across doses to Rosu­va­sta­tin) изучалась гиполипидемическая эффективность розувастатина в дозах 10, 20, 40 или 80 мг/сут. по сравнению с эффективностью аторвастатина 10, 20, 40 или 80 мг/сут., симвастатина 10, 20, 40 или 80 мг/сут. и правастатина 10, 20 или 40 мг/сут. у пациентов с гиперхолестеринемией . Розувастатин в дозе 40 мг снижал уровень ХС ЛПНП на 55%, аторвастатин в дозе 80 мг – на 50%, симвастатин в дозе 40 мг – на 47% и правастатин в дозе 40 мг – на 29%. В среднем снижение ХС ЛПНП при приеме розувастатина составляло 52–63% для доз 10–40 мг соответственно. В дозе 40 мг розувастатин снижал содержание ТГ на 34% и повышал уровень ХС ЛПВП на 10%, т.е. превосходил по этим показателям все другие статины.
При изучении эффективности снижения холестерина с использованием розувастатина (MERCURI – Measu­ring Effective Reductions in Cholesterol Using Rosuvastatin Therapy) в двух (MERCURI I и MERCURI II) сравнительных открытых рандомизированных 16–недельных исследованиях с перекрестным дизайном у пациентов высокого риска было показано преимущество розувастатина в дозе 10–20 мг/сут. по сравнению с эквивалентными дозами аторвастатина, симвастатина и правастатина в достижении целевого уровня ХС ЛПНП . В исследовании ASTEROID в течение 24 мес. наблюдались 349 больных с ИБС, получавших розувастатин в дозе 40 мг/сут. Было достигнуто снижение в плазме концентрации ХС ЛПНП на 53,2% до 60,8 мг/дл, что сопровождалось достоверной регрессией объема атеросклеротических бляшек (в среднем на 6,8%) и увеличением просвета коронарных артерий в стенозированных участках. Отмечалось увеличение концентрации в плазме ХС ЛПВП на 14,7%.
Розувастатин может использоваться и при первичной профилактике. В длительном рандомизированном двойном слепом плацебо контролированном крупном клиническом исследовании JUPITER (Justification for the Use of Statins in Primary Prevention: an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin) участвовало 17 802 пациента (мужчины 50 лет и старше, женщины 60 лет и старше) без явного сердечно–сосудистого или воспалительного заболевания . Исследование проводилось для изучения гипотезы: может ли применение розувастатина в дозе 20 мг 1 раз/сут. приводить к снижению риска ИМ, инсульта и других крупных сердечно–сосудистых событий у пациентов с низким или нормальным уровнем ХС ЛПНП (менее 130 мг/дл или 3,36 ммоль/л) и повышенным сердечно–сосудистым риском, связанным с высоким уровнем С–реактивного белка (2,0 мг/л или выше). Как известно, С–реактивный белок рассматривается как маркер воспаления и ассоциируется с возможностью повышать риск атеросклеротических сердечно–сосудистых осложнений (ССО). Большинство пациентов имели еще один фактор риска, включая АГ, низкий уровень ХС ЛПВП, метаболический синдром, семейный анамнез ранней ИБС или курение.
Результаты исследования у пациентов, принимавших розувастатин, показали:
• комбинированный риск ИМ, инсульта или сердечно–сосудистой смерти снизился почти в 2 раза (47%, р<0,00001);
• риск ИМ уменьшился более чем в 2 раза (54%, р=0,0002);
• риск инсульта стал ниже практически в 2 раза (48%, р=0,002);
• общая смертность значительно снизилась (на 20%, р=0,02).
Эти результаты сопровождались достоверным снижением уровня ХC ЛПНП в среднем на 50% (р<0,0001) c достижением среднего уровня ХС ЛПНП 1,42 ммоль/л (55 мг/дл). На 37% снизился уровень С–реактивного белка. Частота нежелательных побочных эффектов в сравниваемых группах достоверно не различалась, за исключением новых случаев СД, которые достоверно чаще наблюдались у получавших розувастатин (3,0% против 2,4%; р=0,01). Предполагалось, что исследование продлится 5 лет, однако оно было досрочно приостановлено после того, как исследователи обнаружили значительные различия в частоте исходов между сравниваемыми группами больных в пользу розувастатина. Таким образом, исследование JUPITER показало, что у практически здоровых мужчин и женщин без гиперлипидемии, но с повышенными концентрациями высокочувствительного С–реактивного белка длительная терапия розувастатином в дозе 20 мг/сут. значительно снижает риск развития ССЗ.
Сочетание статинов с антигипертензивными препаратами повышает активность последних. В связи с этим возникает вопрос: могут ли статины сами по себе оказывать гипотензивное действие? Известно, что лица с нормальным АД и гиперхолестеринемией в ответ на ментальный стресс отвечают избыточным повышением АД . В экспериментальной работе в опытах на крысах со спонтанной гипертензией (но нормальным липидным профилем) назначение статинов приводило к снижению АД с 204±6 до 184±5 мм рт. ст., что сопровождалось улучшением эндотелиальной функции и снижением вазоконстрикции, индуцируемой ангиотензи­ном II, уменьшением экспрессии рецепторов АТ1 в стенке аорты на 50%. Активность клеточной NO–синтетазы увеличивалась на 209±46% по сравнению с контролем.
В исследовании Brisighela Heart Study 1356 больных с гиперхолестеринемией рандомизировали и лечили в течение 5 лет либо диетой с низким содержанием жиров, либо холестирамином, либо гемфебразилом или статином. Отмечено, что особенно большим было снижение АД в группе больных, получавших правастатин (13%), в то время как у пациентов, принимавших препараты, отличные от статинов, АД снизилось лишь на 10%.
Эффект снижения АД у больных, получающих статины, не является стойким. Milionis H.J. в своем обзоре, посвященном анализу антигипертензивного действия статинов, отметил, что влияние статинов на АД варьировало от нейтрального до благоприятного (снижение САД = 8–13 мм рт. ст., ДАД = 5–7,8 мм рт. ст.). Как указывает Ю.М. Лопатин , еще в 1999 г. при исследовании небольшой группы пациентов с АГ и гиперхолестеринемией было отмечено достоверное усиление антигипертензивного действия эналаприла и лизиноприла при их сочетании со статинами . Кроме того, полагают, что статины усиливают антигипертензивный эффект иАПФ антагонистов кальция (АК), но не атенолола и диуретиков .
В исследовании ASCOT–LLA прием аторвастатина в суточной дозе 10 мг у больных АГ обеспечил снижение частоты всех коронарных событий на 21%, фатальных и нефатальных инсультов – на 27%, случаев развития стабильной формы стенокардии – на 41%. В исследовании «ЭЛАСТИКА» убедительно показана эффективность комбинации статинов и лизиноприла (Диротон) у больных с АГ и нарушениями липидного обмена.
Антигипертензивный эффект статинов связывают с их плейотропным действием, которое традиционно рассматривается как влияние статина на эндотелий в виде нормализации его функции – восстановлении барьерной функции, увеличении синтеза оксида азота (мощной вазодилатирующей субстанции). Кроме того, плейо­троп­ное действие статинов включает антитромботический эффект (снижение агрегации форменных элементов крови, повышение активности фибринолиза), антипролиферативный эффект (в отношении гладких мышечных волокон сосудов), противоспалительное и антиаритмическое действие, регресс гипертрофии левого желудочка и ряд других . Снижение АД гипотетически связывают с дополнительным эффектом статинов в виде уменьшения изопреноидных промежуточных продуктов холестерина.
Таким образом, назначение статинов оказывает весьма благоприятное действие у лиц с АГ, сочетающейся с гиперлипидемией (при продолжающейся антигипертензивной терапии) или же без липидных нарушений (но с высоким риском ССО). В Европейских рекомендациях по лечению АГ (2007) по этому поводу безапелляционно сказано: «Гиполипидемические средства показаны всем больным АГ, страдающим сердечно–сосудистыми заболеваниями или сахарным диабетом 2–го типа, с целью снижения сывороточных уровней общего холестерина и холестерина ЛПНП до <4,5 ммоль/л (175 мг%) и <2,5 ммоль/л (100 мг%) соответственно».
Возникает вопрос: следует ли назначать статины больным с АГ, если у них не повышен сывороточный уровень ОХС и ХС ЛПНП? В Европейских рекомендациях сказано следующее: «У больных АГ без явных признаков сердечно–сосудистых заболеваний, но с высоким сердечно–сосудистым риском (вероятность развития неблагоприятных исходов в течение 10 лет ≥20%) также возможно лечение статинами, даже если у них отсутствует повышение сывороточных уровней общего холестерина и холестерина ЛПНП». Таким образом, у пациентов с высоким риском предполагается рутинное назначение статинов независимо от исходного показателя липидного спектра, так как в такой ситуации статины улучшают прогноз, предотвращают ИМ и инсульт. Естественно, что и в этих случаях следует назначать эффективные статины (розувастатин).
По сравнению с США, развитыми странами Европы и Азии в РФ частота назначения статинов невелика не только у больных с высоким риском ССО, но и с ИБС и другими заболеваниями, обусловленными атеросклерозом. Это связано с:
• плохой приверженностью к терапии (отсутствием разъяснительной работы со стороны врача и неосведомленностью пациентов о пользе и целесообразности липидоснижающей терапии);
• стремлением к курсовому лечению больных статинами, что принципиально неверно, так как такая терапия должна проводиться постоянно;
• назначением низких, зачастую малоэффективных доз препарата, что связано с опасением врачей (в большинстве случаев необоснованным) получить побочные эффекты.
Согласно рекомендациям ВНОК, целевые уровни липидов для пациентов с ИБС следующие: общий ХС – <4,5 ммоль/л, ХС ЛПНП – <2,5 ммоль/л, холестерин ЛПВП для мужчин – 1 ммоль/л, для женщин – 1,2 ммоль/л.
В России, по данным С.А. Шальновой. и соавт. , статины в течение 3 лет принимает менее 6% больных (из числа тех, кому они были назначены), причем зачастую в недостаточной дозировке, т.к. только 1/3 пациентов с ИБС, получающих статины, достигают целевого уровня ХС ЛПНП. При лечении гиперлипидемий следует назначать оптимальную, эффективную дозу статина, которая позволит не только добиться целевых значений ХС ЛПНП, но и в значительной мере предупредить развитие ССО, включая смертельные исходы. При выборе дозы статина врачу следует руководствоваться простым правилом: чем выше для пациента исходный риск ССО, тем более интенсивной должна быть липидоснижающая терапия с обязательным достижением целевого уровня ХС ЛПНП, который должен составлять для больных с очень высоким риском <2,0 ммоль/л, а для больных с высоким риском – <2,5 мм.
К наиболее частым побочным эффектам (≥2%) применения статинов относятся миалгия, запоры, астения, повышение уровня печеночных ферментов (АСТ, АЛТ, γ–ГТ). Его трехкратное повышение не представляет существенной опасности, тем не менее рекомендуется выполнить тесты до начала лечения, а затем повторять их каждые полгода. На практике серьезное нарушение функции печени в сравнении с плацебо встречается довольно редко .
Возможно возникновение миалгий, объективно определяемой миопатии, диагноз которой устанавливается при 10–кратном превышении нормальной активности КФК плазмы. Пациента следует предупреждать о возможности возникновения болей в мышцах и мышечной слабости. Фатальные случаи редки – у 0–0,12 пациента из 1 млн . Следовательно, все вышеперечисленное не должно препятствовать назначению статинов (при наличии показаний).
Таким образом, своевременное применение статинов существенно снижает вероятность неблагоприятных сердечно–сосудистых событий, хотя этот эффект достаточно отсрочен. Вероятно, ожидание быстрого эффекта и является одной из причин редкого назначения статинов (в том числе и при ИБС). С другой стороны, преувеличенный страх врачей (и пациентов) перед появлением возможных нежелательных эффектов (повышения уровня АСТ, АЛТ и КФК) также сдерживает назначение статинов (в том числе и в полной дозе). Однако своевременный контроль позволяет устранить возникающие опасения.
Литература
1. Оганов Р.Г, Лепахин В.К., Фитилев С.Б. и соавт. Особенности диагностики и терапии стабильной стенокардии в Российской Федерации (международное исследование АТР – Angina Treatment Pattern) // Кардиология. 2003. № 5. С. 9–15.
2. Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза. Российские рекомендации (IV пересмотр) // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2009. № 8 (6). Приложение 3.
3. Поздняков Ю.М., Волков В.С. Стенокардия. Диагностика и лечение. М.: Анахарсис, ПиАР–Медиа Групп, 2008.
4. Marchioli R. Beneficial effects of statins // Lancet. 1996. Vol. 348. Р. 1582.
5. Scandinavian Simvastatin Study Group. Randomised Trial of Cholesterol Lowering in 4444 Petientswith Coronary Heart Disease: the Scanduinavian Simvastatin Survival Study (4S) // Lancet. 1994. Vol. 344. Р. 1383–1389.
6. Jones P.H., Davidson M.H., Stein E.A. et al. Comparison of the efficacy and safety of rosuvastatin versus atorvastatin, simvastatin, and pravastatin across doses (STELLAR Trial) // Am J Cardiol. 2003. Vol. 92. Р. 152–160.
7. Schuster H., Barter P., Stender S. et al. MERCURI I Study Group. Effects of switching statins on achievement of lipid goals: Measuring Effective Reductions in Cholesterol Using Rozuvastatin Therapy (MERCURY I) study // Am Heart J. 2004. Vol. 147. Р. 705–712;
in Cholesterol Using Rosuvastatin therapy (MERCURY II) // Am Heart J. 2006. Vol. 151. Р. 975.e1–e9.
8. Nissen S.E. et al. ASTEROID Investigators. Effect of very high–intensity statin therapy on regression of coronary atherosclerosis: the ASTEROID trial // JAMA. 2006. Vol. 295. Р. 1556–1565.
9. Ridker P.M. et al. For the JUPITER Study Group. Rosuvastаtin to Prevent Vascular Events in Men and Women With Elevated C–Reactive Protein // N Engl J Med. 2008. Vol. 359. Р. 2195–2207.
10. Ridker P.M. et al. Jupiter Trial Study Group. Reduction C–reactive Proteinand Ldkl Cholesterol and Cardiovascular Event Rates Afteriniation of Rosuvaststin: A Prosoectivestudy of the JUPITER trial // Lancet. 2009. Vol. 373. Р. 1175–1182.
11. Sung B.H., Izzo J.L., Wilson M.F. Effect of Cholesterol Reductionon on Bp Response to Mental Stress in Patients With High Cholesterol // Am J Hypertens. 1997. Vol. 10. Р. 592–599.
12. Wassman S., Laufs U., Baumer A.T. et al. HMG–CoA Reductase Inhibitors Improve Endothelial Dysfunction in Normocholesterolemic Hypertension Via Reduced Production of Reactive Oxygen Species // Hypertension. 2001. Vol. 37. Р.1450–1457.
13. Borghi C., Dormi A., Veronesi М. et al. Association With Different Lipid–Lowering Treatment Strategies and Blood Pressure Control in the Brisighella Heart Study // Am Heart J. 2004. Vol. 148. Р. 285–292.
14. Milionis H.J., Libiropouljus E.N., Elisaf M.S., Mikhailidis D.P. Analysis of Antihypertensive Effect of Statins. Curr Hypertens Rep. 2007. Vol. 9. Р. 175–183.
15. Лопатин Ю.М. Гиполипидемическая и антитромбоцитарная терапия у больных артериальной гипертонией. Руководство по артериальной гипертонии. М.: Media Medica, 2005. С. 690–701.
16. Sposito A.C., Mancur A.P., Coelbo O.R. et al. Additional Reduction in Blood Pressure After Cholesterol–Loweringtreatmentby Statins in Hypercholesterolemic Patientsusingangiotensin–Convertingenzymeinhibitors // Am J Cardiol. 1999. Vol. 83. Р. 1497–1499.
17. Borgi C., Dormi A.,VeronesiМ. et al. Use of Lipid Lowering Drugs and Blood Pressure Control in Patients With Arterial Hypertension // Clin Hypertens. 2002. Vol. IV (IV). Р. 1–9.
18. Агеев Ф.Т., Плисюк А.Г., Кулев Б.Д. и соавт. Эффективность и безопасность комбинированной терапии лизиноприлом и симвастатином – результаты исследования «ЭЛАСТИКА» // Российский кардиологический журнал. 2009. № 1 (75).
19. Ершова А.К. О применении статинов у больных с артериальной гипертонией // РМЖ. 2010. № 22. С. 1–6.
20. Шальнова С.А., Деев А.Д., Оганов Р.Г. Факторы, влияющие на смертность от сердечно–сосудистых заболеваний // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2005. № 4 (1). С. 4–9.
21. Heart Protection Study CollaboratiuveGroup. MRC/BHF Heart Protection Studying Cholesterol Lowering Withsimwvastatin in 20536 High–Riskoindividuals: A Randomized Placebo–Controlled Trial // Lancet. 2002. Vol. 360. Р. 7–22.
22. Staffa I.A. et al. Cerivastatin and Reports of Fatal Rhabdomyolysis // N Engl J Med. Vol. 202. Р. 539–540.

  • Авторы
  • Резюме
  • Файлы
  • Ключевые слова
  • Литература

Фесенко Э.В. 1 Прощаев К.И. 2 Поляков В.И. 3 1 МБУЗ «ГБ № 2», Белгород 2 НИУ «БелГУ» 3 Институт биорегуляции и геронтологии СЗО РАМН Санкт-Петербург Статины, целенаправленно созданные для гиполипидемического лечения, далеко шагнули за пределы своего первоначального назначения благодаря наличию у них большого числа плейотропных эффектов. Понятие «плейотропности» предполагает: влияние препарата на несколько мишеней, запускающее различные биохимические процессы в организме. Помимо липид-снижающих эффектов статины обладают рядом плейотропных эффектов, таких как влияние на эндотелиальную функцию посредством увеличения выработки оксида азота (NO), противовоспалительный эффект, который осуществляется посредством уменьшения статинами выработки провоспалительных цитокинов и С-реактивного белка, антиишемический и антиоксидантный эффекты. Статины стабилизируют атеросклеротическую бляшку с помощью увеличения содержания в ней коллагена и ингибирования металллопротеиназ. Также, терапия статинами влияет на гипертрофию миокарда, фиброз, систему гемостаза. Плейотропные эффекты статинотерапии включают и иммуносупрессивное дейтвие, предупреждение развитие остеопороза посредством увеличения выработки костеобразующего белка фактора 2 роста пролиферации и созревания остеобластов. Таким образом, плейотропные эффекты статинотерапии открывают преимущества перед другими липид-снижающими препаратами, поскольку они доступны и могут быть использованы не только в терапии сердечно-сосудистой патологии, но и при других заболеваниях. 104 KB полиморбидность статины плейотропный эффект 1. Атрощенко Е.С. Плейотропные эффекты статинов: новый аспект действия ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы // Медицинские новости. — 2004. — № 3.- С. 59-66. 2. Булдакова Н.Г. Роль статинов в лечении и профилактике сердечно-сосудистых заболеваний // Русский медицинский журнал. Кардиология. — 2008. — № 21. .- С.1449-1452. 3. Задионченко В.С., Шехян Г.Г., Алымов А.А. Место статинов в терапии больных ишемической болезнью сердца // Русский медицинский журнал. Кардиология. Эндокринология. — 2004. — № 9. .- С. 36-42. 4. Никитина Н.М., Ребров А.П. Место статинов в комплексной терапии больных ревматоидным артритом // Consilium Medicum. — 2009. — № 4. .- С. 76-86. 5. Kausik K. Ray, Christopher P. Cannon. The Potential Relevance of the Multiple Lipid-Independent (Pleiotropic) Effects of Statins in the Management of Acute Coronary Syndromes. // Journal of the American College of Cardiology. — 2005. — Vol. 46.- P. 1425-1433 6. Ridker P.M., Rifai N., Stampfer M.J., Hennekens C.H. Plasma concentration of Interleukin-6 and the Risk of Future Myocardial Infarction Among Apparently Healthy Men. // Circulation. — 2000. — Vol. 101. — № 15. — 1767-1772. 7. Sager P.T., Melani L., Lipka L. Effect of coadministration of Ezetimibe and Simvastatin on High-Sensivity C-Reactive Protein // Am J. Cardiol. — 2003. — Vol. 92. — № 12. — 1414-1418. 8. Schonebeck U., eVaro N., Libby P. Soluble CD40L and cardiovascular risk in women. // Circulation. — 2001. -V. 104. — 2266-2268. 9. Vishal Tandon, G Bano, V Khajuria, A Parihar, S Gupta. Pleiotropic effects of statins// Indian Journal of Pharmacology.- 2005. — Vol. 37. — № 2. — P.77-85. 10. Wahre T., Yundestat A., Smith C., et al. Increased Expression of Interleukin-1 in Coronary Artery Disease With Downregulatory Effects of HMG-CoA Reductase Inhibitors. // Circulation. — 2004. — Vol 109. — № 16. — 1966-1972. Введение. Понятие «плейотропности» предполагает влияние препарата на несколько мишеней, запускающее различные биохимические процессы в организме; дивергенцию биохимических и патофизиологических процессов, исходящих от основной (единственной) мишени.

Далее представлены основные плейотропные эффекты статинов, известные к настоящему времени, которые можно рассматривать как потенциально «наиболее важные» при изучении полиморбидности.

Целью нашего исследования явилось изучение плейотропных эффектов статинотерапии и их роль в преодолении проблемы полиморбидности, а также разработка классификации плейотропных эффектов статинов.

Материал и методы: анализ периодической литературы за последние 5 лет, интернет-ресурсы.

Результаты и обсуждение

Влияние статинов на функциональное состояние эндотелия

В последние годы продемонстрировано положительное действие статинов на функцию эндотелия и жесткость артерий. Статины восстанавливают способность эндотелия к вазодилатации вследствие увеличения выработки эндотелием NO (оксид азота) через механизм усиления экспрессии NO-синтетазы. Этот эффект развивается вследствие как липиднормализующего действия статинов, так и независимо от него. Так, посредством активации протеинкиназы В (серин/треонин киназы Акt) непосредственно в эндотелиальных клетках фосфорилирование eNOS (эндотелиальная синтаза NO) вызывает повышение продукции NO при назначении симвастатина. Итогом ингибиции избытка одного из основных блокаторов активации eNOS путем образования гетерокомплекса с этим энзимом — кавеолина-1 является стимуляция продукции NO, что достигается при использовании статинов в очень малых концентрациях (0,01 нмоль), т.е. много меньших, чем необходимо для продукции NO (10 нмоль). Таким образом, это действие аторвастатина можно расценивать как липиднезависимое, иными словами — как проявление плейотропного эффекта.

Одним из главных вазоконстрикторов, синтезируемых непосредственно в эндотелии, является пептид эндотелина-1 (ЕТ-1), содержание которого повышено не только при выраженном атеросклерозе, но и на его ранних стадиях, а также при наличии дисфункции коронарных артерий.

Влияние статинов на факторы воспаления

У больных атеросклерозом происходят определенные клеточные и гуморальные сдвиги. Увеличивается активность цитокинов, белков острой фазы, ростовых факторов, молекул адгезии. Установлено, что основным фактором, инициирующим синтез С-реактивного белка (СРБ) гепатоцитами, являются цитокины, прежде всего интерлейкин-6 (ИЛ-6). Поскольку СРБ, интерлейкины и молекулы адгезии относятся к маркерам воспаления, то снижение их уровня может расцениваться как положительный эффект. Механизм снижения СРБ под влиянием статинов активно изучается в настоящее время. Статины способствуют ослаблению экспрессии семейства интерлейкинов ИЛ-1, обладающих провоспалительной направленностью действия, снижают уровень растворимого протеина (sCD40L), связанного с фактором некроза опухолей TNF-L. Высокий уровень sCD40L ассоциируется с повышенной частотой рецидива сердечно-сосудистых осложнений. Известны также антивоспалительные эффекты статинов, например их влияние на активацию лейкоцитов и снижение уровня СРБ. Показано, что провоспалительный цитокин фактор некроза опухоли, ухудшающий функцию эндотелия, может быть ингибирован в макрофагах при терапии статинами.

Антиишемическое действие статинов

Существуют данные в пользу антиишемического действия статинов. Примером защитного, антиишемического действия статинов является тот факт, что назначение высоких доз аторвастатина (80 мг/сут) в пределах временного интервала 24-96 ч после эпизода ОКС снижало риск возникновения таких сердечно-сосудистых событий («конечных точек»), как смерть, нефатальный острый инфаркт миокарда (ОИМ), внезапная смерть, количество повторяющихся эпизодов острого коронарного синдрома (ОКС), на 16%, что послужило основанием для кооперативных масштабных проектов AZ (Aggrastat-tо-zocor), PAEIT (Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy) и PACST (Pravastatin in Acute Coronary Syndromes Trial).

Более того, в экспериментальных моделях на животных (in vivo) в подавляющем числе наблюдений перечисленные выше эффекты были получены при использовании таких низких доз статинов, которые не могут повлиять на уровни липидов или не в состоянии вызвать существенной ингибиции ГМГ-КoA (3-гидрокси-3-метилглутарил-CoA) редуктазы. Оценивая этот «разочаровывающий» факт с позиции кардиолога-практика, можно отметить, что именно он свидетельствует о потенциальной возможности статинов вызывать разнообразные плейотропные эффекты, перспектива использования которых может оказаться чрезвычайно важной.

Антиоксидантный эффект статинов

Антиоксидантный эффект статинов ассоциируют с редукцией синтеза свободных кислородных радикалов. Это приводит к снижению образования окисленных ЛПНП (липопротеины низкой плотности), а следовательно, замедляет аккумуляцию холестерина в макрофагах, тормозит образование пенистых клеток, снижает их цитотоксичность, уменьшает уровень активности воспалительных процессов, что также тормозит атерогенез.

Влияние терапии статинами на клеточные компоненты атеросклеротической бляшки, активацию макрофагов, клеточную пролиферацию и апоптоз

Нестабильная бляшка, готовая к разрыву и появлению трещин, характеризуется тем, что ее истонченное фиброзно-измененное покрытие («шапка») содержит в себе много липопротеидов, единичные ГМК (гладкомышечные клетки) и чрезмерное количество макрофагов. Последние играют ключевую роль в плане разрушения внеклеточного матрикса бляшки путем или фагоцитоза, или секреции протеолитических энзимов, таких как металлопротеиназы матрикса (ММР). Статины стабилизируют атеросклеротическую бляшку с помощью увеличения содержания в ней коллагена и ингибирования металллопротеиназ. Статины могут влиять на состав бляшки посредством блокирования процесса аккумуляции макрофагов в моноцитах или снижения содержания свободного холестерина (ХС), а также путем уменьшения синтеза мевалоната и его дериватов, ответственных за эстерификацию ХС.

Начальные проявления атеросклероза характеризуются пролиферацией и миграцией ГМК. Этот процесс является патогенетическим, определяющим в плане прогрессирования повреждения сосудов у лиц с постоперационным рестенозированием и окклюзией венозных графтов.

Установлено, что максимальное снижение синтеза ХС в культуре клеток пациентов, леченных флувастатином, наблюдается спустя 1 час после приема лекарства, в то время как максимальный эффект ингибиции пролиферации ГМК — спустя 6 часов, т.е. при малой (не пиковой) концентрации статина в крови. В эксперименте установлено, что липофильные (аторвастатин, симвастатин и ловастатин) и гидрофильные статины (правастатин) по-разному влияют на процессы пролиферации сосудистых ГМК и апоптоз клеток, что может быть связано с их разной способностью проникать в клетку. С этими данными согласуются результаты по конечному действию разных статинов на неоинтимальное утолщение каротидной артерии, обусловленное пролиферацией ГМК у кроликов. В частности, показано, что ловастатин, симвастатин и флувастатин, в отличие от правастатина, обладают антипролиферативным эффектом, а по потенциальной возможности влиять на процесс пролиферации ГМК сильнее других действует церивастатин, менее выраженно — симвастатин, флувастатин и аторвастатин; наименьшим действием обладает праваcтатин. Описанные плейотропные эффекты статинов в отношении процессов апоптоза и пролиферации клеток могут рассматриваться только как потенциально полезные для кардиологов-практиков, поскольку клинического подтверждения данного действия к настоящему времени нет.

Влияние статинов на гипертрофию миокарда

Во многих экспериментальных работах было показано, что статины могут способствовать регрессу гипертрофии сердца и его фиброза путем воздействия на механизмы, участвующие в возникновении и прогрессировании ремоделирования сердечной мышцы, например воздействием на сигнальные молекулы, осуществляющие контроль за функцией сократительных белков и принимающие участие в процессе ремоделирования сердца посредством влияния на коллаген I, а также на тяжелоцепочечные энзимы фатального миозина, или снижением эффекта накопления внутриклеточного Ca2+, связанного с аноксией. Hе исключено, что кроме быстрого благоприятного влияния статинов на эндотелиальную дисфункцию коронарных сосудов, тесно связанную с прогнозом течения, при остром коронарном синдроме не последнюю роль в положительном действии больших доз аторвастатина (MIRACL, 2001) играет его кардиопротективный эффект.

Статины и гемостаз

На ранних этапах лечения статинами проявляется их антитромбогенная активность: активация фибринолиза, подавление прокоагуляционной активности крови. Было показано позитивное влияние статинов на показатели гемостаза и вазорегулирующую способность сосудистой стенки у больных нестабильной стенокардией. На фоне терапии аторвастатином наблюдали достоверное снижение агрегации тромбоцитов уже через 2 недели его применения. Отмечено снижение уровня фибриногена на 2-10% на фоне терапии аторвастатином или отсутствие динамики его уровня.

В ряде исследований продемонстрированы положительные эффекты ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы на параметры фибринолиза. На фоне терапии правастатином отмечено снижение уровня PAI-1-антигена на 26-56%. Подобные эффекты описаны для ловастатина, аторвастатина, симвастатина и флувастатина.

Статины и васкуляризация атеросклеротической бляшки

Ангиогенез усиливается в условиях локальной гипоксии тканей, и, вероятно, этот процесс направлен на восстановление кровотока в условиях ишемии. Так, у больных ИБС (ишемической болезнью сердца) приступы стенокардии стимулируют развитие коллатерального кровоснабжения. С другой стороны, ангиогенез наблюдается и в атеросклеротических бляшках, что оказывает отрицательное действие на течение заболевания. Повышение содержания эндотелиального фактора роста сосудов в сыворотке крови отмечается у больных с повышенным содержанием холестерина в крови, независимо от наличия атеросклероза. Флувастатин приводит как к снижению уровня липидов, так и к уменьшению содержания эндотелиального фактора роста сосудов. Факт, что введение эндотелиального фактора роста сосудов животным приводит к ускоренному увеличению размеров атеросклеротических бляшек и увеличению содержания в них макрофагов и эндотелиальных клеток (Celletti F.L., Waugh J.M., 2001). В этом контексте большое значение имеет сообщение о том, что симвастатин подавляет экспрессию этого фактора в коронарных артериях и это действие не зависит от его липидоснижающего эффекта. Другим фактором атерогенеза являются матриксные металлопротеиназы, отвечающие за внеклеточный протеолиз. Флувастатин, симвастатин и церивастатин ингибируют секрецию матриксных металлопротеиназ макрофагов. Эти данные свидетельствуют о том, что ингибирующее влияние статинов на отдельные компоненты процесса ангиогенеза могут проявлятся в антиангиогенном действии.

Иммуносупрессивное действие статинов

В связи с быстро возрастающим числом больных ИБС, которым производится операция на сосудах сердца, приобретает большую значимость свойство статинов предотвращать развитие атеросклероза в шунтированных сосудах, а также в артериях трансплантированного сердца. Установлено необычайно быстрое прогрессирование атеросклероза венечных артерий после пересадки сердца реципиентам.

В отношении профилактики переломов костей нижних конечностей и таза у пожилых установлено, что прием симвастатина и ловастатина снижает риск переломов на 45-71%, в том числе у женщин в постменопаузе — на 51%. Это объясняется способностью статинов стимулировать выработку костеобразующего белка фактора 2 роста пролиферации и созревания остеобластов, что не только предупреждает развитие остеопороза, но и способствует формированию костной ткани.

Заключение

Таким образом, наиболее перспективным является дальнейшее более углубленное изучение плейотропных эффектов статинов и применение их в клинической практике, что может привести к снижению полиморбидности.

По мнению авторов, как один из вариантов можно предложить следующую классификацию плейотропных эффектов статинов.

Плейотропные эффекты статинов

  1. Влияние на функциональное состояние эндотелия.
  2. Влияние статинов на факторы воспаления.
  3. Антиишемическое действие статинов.
  4. Антиоксидантный эффект статинов.
  5. Влияние на клеточные компоненты атеросклеротической бляшки, активацию макрофагов, клеточную пролиферацию и апоптоз.
  6. Влияние статинов на гемостаз.
  7. Влияние статинов на ангиогенез.
  8. Влияние статинов на гипертрофию миокарда.
  9. Эффекты, не доказанные в крупных исследованиях:
  • антиаритмическое действие;
  • замедление прогрессирования болезни Альцгеймера и деменции;
  • иммуносупрессивное действие;
  • профилактика травматизма.

В дальнейшем использование данной классификации позволит более направленно и прицельно изучать плейотропные эффекты статинов и в будущем применять их в практике.

Рецензенты:

Библиографическая ссылка

Фесенко Э.В., Прощаев К.И., Поляков В.И. ПЛЕЙОТРОПНЫЕ ЭФФЕКТЫ СТАТИНОТЕРАПИИ И ИХ РОЛЬ В ПРЕОДОЛЕНИИ ПРОБЛЕМЫ ПОЛИМОРБИДНОСТИ. // Современные проблемы науки и образования. – 2012. – № 2.;
URL: http://science-education.ru/ru/article/view?id=5773 (дата обращения: 14.05.2020). Предлагаем вашему вниманию журналы, издающиеся в издательстве «Академия Естествознания» (Высокий импакт-фактор РИНЦ, тематика журналов охватывает все научные направления) «Современные проблемы науки и образования» список ВАК ИФ РИНЦ = 0.791 «Фундаментальные исследования» список ВАК ИФ РИНЦ = 1.074 «Современные наукоемкие технологии» список ВАК ИФ РИНЦ = 0.909 «Успехи современного естествознания» список ВАК ИФ РИНЦ = 0.736 «Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований» ИФ РИНЦ = 0.570 «Международный журнал экспериментального образования» ИФ РИНЦ = 0.431 «Научное Обозрение. Биологические Науки» ИФ РИНЦ = 0.303 «Научное Обозрение. Медицинские Науки» ИФ РИНЦ = 0.380 «Научное Обозрение. Экономические Науки» ИФ РИНЦ = 0.600 «Научное Обозрение. Педагогические Науки» ИФ РИНЦ = 0.308 «European journal of natural history» ИФ РИНЦ = 1.369 Издание научной и учебно-методической литературы ISBN РИНЦ DOI