Паранеопластический процесс

Паранеопластические синдромы – это нарушения, вызванные опухолевым процессом и проявившиеся на расстоянии от опухоли и ее метастазов, т.е. в органах-мишенях.
В настоящее время выделяют следующие основные этиологические факторы и патогенетические механизмы развития паранеопластических синдромов:
1. Воздействие секретированных опухолью биологически активных белков или полипептидов, факторов роста, интерлейкинов, цитокинов, простагландинов, эмбриональных (раково-эмбрионального антигена, или альфа-фетопротеина) и других протеинов, таких как иммуноглобулины, а так же энзимов.
2. Образование аутоиммунных и иммунных комплексов, наличие иммунной супрессии.
3. Образование эктопических рецепторов или конкурентное блокирование действия нормальных гормонов биологически неактивными гормонами, продуцированными опухолью.
4. «Запрещенный контакт», при котором освобождаются энзимы или другие продукты, в норме отсутствующие в кровяном русле, но циркулирующие в условиях патологической васкуляризации опухоли или при разрушении базальных мембран, что ведет к развитию антигенных реакций, не соответствующих нормальным физиологическим функциям.
5. Другие причины, в том числе генетически обусловленная восприимчивость к развитию аутоиммунных процессов.
Многие годы неврологические паранеопластические синдромы классифицировали в зависимости от наличия симптомов (синдромов) и их локализации. С открытием аутоантител классификация видоизменилась. В ее основу было положено патогенетическое разделение неврологических нарушений на антителопозитивные и антителонегативные синдромы, а некоторые синдромы, считавшиеся ранее паранеопластическими, были выведены из этого раздела.
!!! Так, прогрессирующую мультифокальную лейкоэнцефалопатию не рассматривают как истинный паранеопластический синдром, поскольку ее вызывает вирус, нередко проявляющий себя у онкологических больных.
Патогенетическая классификация паранеопластических синдромов
1. Антителопозитивные синдромы:
1.1 миастенический синдром Ламберта-Итона
1.2 паранеопластический синдром «ригидного человека» (stiff-man)
1.3 вегетативная невропатия
1.4 паранеопластическая сенсорная невропатия
1.5 паранеопластическая энцефаломиелопатия
1.6 паранеопластическая мозжечковая дегенерация
1.7 паранеопластический синдром зрительных расстройств
1.8 паранеопластическая болезнь моторного нейрона
1.9 периферическая невропатия с микроваскулитом периферических нервов, индуцированным аутоантителами
1.10 паранеопластический опсоклонус
2. Антителонегативные синдромы:
2.1 подострая некротическая миелопатия
2.2 периферическая невропатия (сенсомоторная)
2.3 миопатия с остеодистрофией и остеомаляцией, связанной с опухолью
2.4 полидерматомиозит и острый мышечный некроз
Остановимся подробнее на некоторых синдромах при разных уровнях поражения нервной системы.
СИНДРОМЫ ПОРАЖЕНИЯ ГОЛОВНОГО МОЗГА
Паранеопластическая мозжечковая дегенерация
Синдром отмечен при мелкоклеточном раке легкого, лимфогранулематозе, раке молочной железы, яичников, матки, фаллопиевых труб, гортани, желудка, прямой кишки, меланоме, хондросаркоме.
Он может встречаться изолированно, так и в сочетании с энцефаломиелопатией и синдромом Ламберта-Итона. В большинстве случаев предшествует установлению диагноза опухоли.
Характеризуется:
•прогрессирующим подострым течением
•двусторонней симметричной мозжечковой недостаточностью с атаксией туловища и конечностей дизартрией, нистагмом (особенно при взгляде вниз), гипотонией, маятникообразными рефлексами, редко головокружением
•больные часто жалуются на двоение в глазах без проявления офтальмопареза
•в редких случаях начало болезни острое и напоминает энцефалит или сосудистое заболевание, создавая трудности диагностики у больных с невыявленной опухолью, в результате происходит тяжелая потеря трудоспособности, лишь некоторые из пациентов могут стоять без опоры, разборчиво писать, самостоятельно принимать пищу, вразумительно говорить
Картина настолько драматична, что диагноз может быть поставлен клинически.
!!! Учитывая распространенность синдрома (более 25% больных раком легкого имеют мозжечковую симптоматику, которую нельзя объяснить другими причинами) и выраженную связь с малигнизацией, его следует предполагать у любого пациента средних лет с мозжечковой дисфункцией.
В спинномозговой жидкости наблюдаются лимфоцитарный плеоцитоз, повышенный уровень белка, увеличение концентрации гамма-глобулинов.
Компьютерная рентгеновская (КТ) и магнитно-резонансная (МРТ) томография часто выявляет неспецифическую мозжечковую атрофию, особенно на поздних стадиях заболевания.
Диагноз синдрома подтверждается данными патоморфологического исследования, демонстрирующую:
•распространенную потерю клеток Пуркинье
•демиелинизацию в зубчатом ядре
•истончение зернистого и молекулярного слоев мозжечка
Развитие синдрома объясняют преимущественно иммунными механизмами.
Проводя дифференциальную диагностику синдрома, необходимо учитывать, что подострое течение заболевания, может симулировать мозжечковые формы болезни Крейтцфельда-Якоба, наследственную или спорадическую атаксию, алкогольную мозжечковую дегенерацию. Острые случаи могут напоминать развитие инфарктов в бассейне задних мозговых артерий или энцефалита.
Лечение паранеопластической мозжечковой дегенерации включает как воздействие на опухоль, так и специфическую терапию иммунодепрессантами, кортикостероидами и плазмаферез. Неудача лечения отчасти может быть обусловлена необратимой потерей или повреждением клеток Пуркинье, а также тем, что плазмаферез, снижая уровень аутоантител в сыворотке, не оказывает существенного влияние на их содержание в спинномозговой жидкости.
Паранеопластический опсоклонус
Этот редкий синдром описан также под названиями «острая мозжечковая энцефалопатия» и «опсоклонус-миоклонус» («танцующие глаза – танцующие ноги»). Он больше присущ детям с нейробластомой.
Легко диагностируется по наличию быстрых спонтанных крупноамплитудных движений глаз во всех направлениях и, вероятно, обусловлен повреждением клеток ретикулярной формации моста.
Часто сопровождается:
•миоклониями
•беспокойством
•атаксией конечностей и туловища
Встречается значительно реже, чем подострая дегенерация мозжечка, может сопутствовать ей.
Наблюдается при метаболических расстройствах, интоксикациях, энцефалите, опухолях, в том числе нераспознанных.
Синдром описан при раке молочной железы, матки, мочевого пузыря, щитовидной железы.
Паранеопластический синдром зрительных расстройств
Этот редкий синдром прогрессирующего снижения зрения описан под несколькими названиями: «фоторецепторная дегенерация», «ретинопатия, связанная с опухолью», «оптический неврит», «зрительный паранеопластический синдром», «паранеопластическая ретинопатия».
К настоящему времени зрительные нарушения отмечены преимущественно у больных мелкоклеточным раком легкого, единичные случаи встречаются при раке матки, молочной железы, меланоме, немелкоклеточном раке легкого. Предполагают, что синдром развивается при стимуляции опухолью продукции антител к антигенам, общим для опухоли и сетчатки и/или зрительного нерва. Первичным фокусом поражения может быть как наружная сетчатка, так и ретинальные ганглионарные клетки или зрительные нервы.
Наблюдают:
•транзиторные эпизоды снижения зрения
•его постоянное прогрессивное снижение
•или то и другое
Слепоте часто предшествуют причудливые зрительные расстройства и ночная слепота.
Характерна специфическая клиническая триада в виде:
•нарушения светочувствительности
•парацентральных круговых скотом
•уменьшение калибра ретинальных артерий при офтальмоскопии
В спинномозговой жидкости повышен уровень IgG.
Наиболее часто данный синдром дифференцируют с лептоменингиальными метастазами рака, вызывающими диффузную инфильтрацию зрительного нерва или хиазмы, без каких-либо изменений при КТ или МРТ, и зрительными нарушениями, обусловленными химиотерапией, либо облучением, если сетчатка или зрительный нерв находились в зоне лечебного поля.
Уменьшение выраженности зрительных расстройств наблюдали у некоторых пациентов при лечении первичной опухоли и приеме кортикостероидов.
Паранеопластическая энцефаломиелопатия
В эту группу объединены лимбическая и стволовая энцефалопатии и миелопатия, являющиеся результатом нейрональной дегенерации и воспалительных изменений в лимбических и стволовых структурах головного мозга, спинном мозге и его корешках.
Лимбическая энцефалопатия:
•характеризуется спутанность сознания, расстройствами памяти, деменцией, депрессией, двигательным возбуждением, состоянием тревоги, припадками
•обусловлена дегенеративными изменениями в таких структурах лимбической системы, как гиппокамп, ядра миндалин, поясная извилина, орбитально-фронтальная область коры головного мозга
•начало обычно подострое и может опережать установление диагноза злокачественного новообразования на 2 года
•чаще встречается при мелкоклеточном раке легкого, наблюдается при раке уроэпителиального тракта, матки, яичка, лимфогранулематозе, тимоме
•синдром следует подозревать у больных средних лет со злокачественными опухолями при быстром ухудшении когнитивных функций (особенно памяти), при этом должны быть исключены такие этиологические факторы, как вирусы, микозы, метаболические нарушения, метастазы в ЦНС
•спинномозговая жидкость обычно нормальна, иногда отмечается умеренный лимфоцитарный плеоцитоз и незначительное повышение содержания белка
•КТ неинформативна
•при МРТ возможно обнаружение отклонение сигнала в обеих височных долях, ядрах миндалины и гипоталамусе
•точный диагноз позволяет поставить только аутопсия, выявляющая потерю нейронов гиппокампа и миндалин с микроглиозом и периваскулярными лимфоцитарными образованиями
•лечение: сообщалось об улучшении после химиотерапии мелкоклеточного рака легкого, лимфогранулематоза, рака яичка, лучевого лечения тимомы
Стволовая энцефалопатия:
•обусловлена поражением мозгового ствола и спинного мозга
•встречается при раке легкого, молочной железы, матки, проявляется головокружением, дисфагией, дизартрией, нистагмом, диплопией, офтальмопарезом (интра- и супрануклеарным), пароксизмальной атаксией, фасцикуляциями в языке, синдромом «свисающей головы». описаны глухота и центральная гиповентиляция
•синдром может сопутствовать лимбической энцефалопатии, подострой мозжечковой дегенерации и опережать установлению диагноза иногда на несколько месяцев
•диагноз обычно ставиться на аутопсии
Миелопатия:
•обусловлена дисфункцией моторного нейрона, проявляющейся слабостью, гипотрофией, фасцикуляциями, гипо- и арефлексией
•в отличие от компрессии эпидуральной опухолью миелопатия обычно характеризуется диффузным поражением
•в некоторых случаях миелопатия или стволовая энцефалопатия, связанные с поражением клеток передних рогов, протекают аналогично болезни моторного нейрона (БМН)
СИНДРОМЫ ПОРАЖЕНИЯ СПИННОГО МОЗГА
Паранеопластическая болезнь моторного нейрона
Вопрос о рассмотрении этого синдрома в группе паранеопластических остается спорным. Причины синдрома точно не установлены
Синдром описан при лимфогранулематозе, тимоме, мелкоклеточном раке легкого, раке молочной железы.
Характеризуется:
•подострым, прогрессирующим течением
•отсутствием болей
•часто локальной и ассиметричной слабостью по типу поражения нижнего мотонейрона (атрофия, фасцикуляции, сниженные рефлексы) с большим вовлечением ног, чем рук
•у некоторых пациентов наблюдаются явные признаки поражения верхнего мотонейрона – гиперрефлексия, рефлекс Бабинского, клонус, квалифицируя нарушения как боковой амиотрофический склероз
•чувствительные расстройства, как правило, минимальны
В спинномозговой жидкости наблюдается увеличение содержания белка выше 75 мг/дл.
Болезнь часто прогрессирует независимо от состояния опухоли и имеет тенденцию к относительно мягкому течению. У некоторых пациентов отмечается самопроизвольное улучшение.
Дифференцируют парнеопластическую БМН с лептоменингиальными метастазами, плексопатиями, обусловленными опухолью, с синдромом Гийена-Барре.
Подострая некротическая миелопатия
Число описанных случаев этого синдрома невелико, в некоторых из них диагноз оставался предположительным, поскольку нельзя было исключить лучевую миелопатию и поражение спинного мозга опухолью и ее метастазами.
Синдром описан при раке предстательной железы, легкого, почки, лимфоме.
Нарушения обычно развиваются остро в виде восходящей вялой параплегии с тазовыми расстройствами и потерей глубокой чувствительности.
В спинномозговой жидкости наблюдали увеличение белка. При миелографии выявляли небольшое расширение вовлеченных сегментов спинного мозга или серпигинозное (ползучее) поражение поверхности спинного мозга. МРТ спинного мозга выявляла диффузное отклонение сигнала, аутопсия – широко распространенный некроз спинного мозга, вовлекающий серое и белое вещество, с незначительным воспалением и изменением кровеносных сосудов.
Диагноз паранеопластической некротической миелопатии может быть поставлен только после исключения эпидуральной компрессии спинного мозга, интрамедуллярных метастазов, лучевой миелопатии, при этом уровень поражения не должен соответствовать уровню предшествующей лучевой терапии.
Дифференциальная диагностика некомпрессионного поражения проводится с рассеянным склерозом, инфарктом спинного мозга, вирусным и инфекционным миелитом и миелопатией, сопутствующей коллагенососудистым нарушениям.
СИНДРОМЫ ПОРАЖЕНИЯ ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ И ВЕГЕТАТИВНОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ
Паранеопластическая сенсорная невропатия
В большинстве случаев развивается при мелкоклеточном раке легкого и лимфоме, встречается при раке молочной железы, семиноме. Развитие синдрома связывают с наличием специфических антинейрональных анти-Hu антител.
!!! У многих пациентов ее развитие опережает постановку диагноза рака, поэтому при ее появлении у больных среднего возраста необходимо проводить полное диагностическое обследование в поисках возможной опухоли: КТ грудной клетки, бронхоскопию и при возможности супрастернальную медиастеноскопию.
Клиника синдрома представлена:
•прогрессирующим нарушением чувствительности
•чаще развивающимся подостро в сроки от нескольких недель до нескольких месяцев характеризующимся болью, парестезиями, гипералгезией, дизестезиями и онемением в конечностях, а иногда и в периоральной области
•нарушения обычно начинаются в дистальных отделах и распространяются на проксимально: чаще поражаются верхние конечности
•реже симптомы развиваются остро в течение нескольких дней
•как правило, преобладают нарушения проприоцептивной чувствительности в виде сенситивной атаксии и псевдоатетоза в руках
•объективно отмечают снижение вибрационного и суставно-мышечного чувств
•двигательные нарушения отсутствуют, хотя у многих пациентов наблюдают некоторую мышечную слабость и гипотонию конечностей
•сухожильные рефлексы снижены или выпадают
•у некоторых пациентов выявляют стволовую дисфункцию и нарушение когнитивной функции
В спинномозговой жидкости могут быть умеренное повышение белка (100-200 мг/дл) и умеренный лимфоцитоз (3-5 в 1 мм3).
При электронейромиографии выявляют нарушение проведения по чувствительным нервам
Патоморфологи обнаруживают дегенерацию клеток спинальных ганглиев, лимфоцитарно-макрофагальную инфильтрацию, при этом воспалительные изменения преобладают в ранней стадии развития синдрома, а пролиферация швановских клеток и фиброз появляются на более поздней стадии.
Дифференциальная диагностика синдрома проводится с разнообразными нейропатиями: наследственными, иммунологически опосредованными, токсическими, в том числе при химиотерапии.
Течение синдрома вариабельно и, как правило, не зависит от основного процесса. У некоторых пациентов отмечается спонтанное улучшение.
W. Grisold и соавт. суммируя результаты лечения 258 больных с паранеопластическими синдромами пришли к выводу, что успех при лечении подострой сенсорной полинейропатии, как и при мозжечковой дегенерации, был достигнут лишь в 5-10% случаев.
Паранеопластическая периферическая сенсомоторная невропатия
По разным исследованиям различных авторов частота встречаемости данной невропатии у онкологических больных от 8 — 38%. Большинство авторов пришли к заключению, что у больных раком частота возникновении невропатии не увеличивается в тех случаях, когда нет существенной потери массы тела. Авторы заметили, что при потере 15% от нормальной массы тела и более умеренная невропатия становится очевидной и ее тяжесть коррелирует с увеличением процента потери массы тела.
Патогенез данной полинейропатии не вполне ясен.
В структуре данной невропатии различают преимущественно демиелинизирующие и преимущественно аксональные невропатии.
Демиелинизирующие невропатии:
выделяют две формы
1.острые, быстропрогрессирующие нарушения – синдром Гийена-Барре
2.хронические, воспалительные демиелинизирующие полинейропатии с прогрессирующим, рецидивирующим или ремитирующим течением
Аксональные невропатии:
•встречаются при опухолях, среди которых доминирует мелкоклеточный рак легкого
•обычно это дистальная симметричная сенсомоторная полинейропатия, описаны также множественные мононевропатии
•поражаются как моторные, так и сенсорные аксоны, вызывая слабость, потерю чувствительности, снижение или отсутствие рефлексов
•в первую очередь страдают дистальные отделы конечностей, затем нарушения распространяются проксимально
•в большинстве случаев поражаются толстые волокна, обеспечивающие тактильную, вибрационную чувствительность и суставно-мышечное чувство, в то время как болевая и температурная чувствительность относительно сохранены
•особенностью являются сопутствующие острые и жгучие боли, а также вегетативные нарушения
•в отличие от демиелинизирующих невропатий скорость проведения по нерву нормальная или слегка снижена
Дифференциальную диагностику синдрома проводят с различными невропатиями, перечисленными выше.
!!! При этом необходимо учитывать, что наиболее часто дисфункция периферического нерва у больных раком обусловлена нейротоксичностью химиотерапии.
Периферическая невропатия с микроваскулитом периферических нервов, индуцированным аутоантителами
Наиболее полный обзор литературы, посвященный этому синдрому, представлен в работе M. Fetel и D. Younger. проанализировано 18 гистологически верифицированных случаев микроваскулита периферического нерва у больных раком легкого, предстательной железы, матки, неходжкинской лимфомы. У нескольких пациентов с множественной мононевропатией при биопсии икроножного нерва выявлен микроваскулит с лимфоцитарной инфильтрацией кровеносных сосудов. Наличие сывороточных анти-Hu-антител может способствовать диагностике мелкоклеточного рака легкого, лечение которого иногда приводит к уменьшению проявлений невропатии.
Паранеопластическая вегетативная полиневропатия
При злокачественных новообразованиях (чаще мелкоклеточном раке легкого) сообщают о синдроме ортостатической гипотензии, расстройствах перистальтики пищевода, желудка, тонкой кишки, интестинальной псевдообструкции, нейрогенном мочевом пузыре.
Интестинальная псевдообструкция: клиника ложной закупорки кишечника, обусловленная расстройствами симпатической иннервации, наиболее распространена при мелкоклеточном раке легкого, может сопутствовать тимоме. У больных увеличен живот, расширена толстая кишка, отмечаются запоры, исхудание. Диагностическая лапаротомия обычно не выявляет патологических изменений в кишечнике. В основе синдрома лежит патология вегетативных нейронов и волокон мышечной и субмукозной оболочек кишечника, обычно обнаруживаемая при вскрытии.
Ортостатическая гипотензия описана при раке легкого и проявляется при постуральной гипотензией и обмороками в положении стоя. Тяжесть клинических проявлений может быть различной: от липотимии в виде ощущения дурноты, головокружения, предчувствия потери сознания в течение 3-4 секунд до развития обмороков и появления негрубых психосенсорных расстройств. Больные, как правило, жалуются на общую слабость, потемнение в глазах, потливость, шум в ушах и голове, неприятные ощущения в эпигастрии, иногда «чувство проваливания» и т.п.
Вегетативную невропатию у больных с системными опухолями трудно диагностировать. Она может быть обусловлена вовлечением вегетативных волокон при миелопатии или периферической невропатии с заинтересованностью пре- или постганглионарных волокон.
НЕРВНО- МЫШЕЧНЫЕ РАССТРОЙСТВА
Миастенический синдром Ламберта-Итона
Синдром чаще всего встречается при раке легкого (около 1% больных). Даже у пациентов с не диагностированной при жизни опухолью при микроскопическом исследовании аутопсийного материала иногда выявляется рак легкого – преимущественно мелкоклеточный. Значительно реже синдром встречается при раке молочной железы, яичников, прямой кишки, почки, желудка, тимуса, лимфоме, при лейкемии. Нередко нейромышечные нарушения опережают возникновение симптомов, обусловленных опухолью, на несколько месяцев или лет. У 50% пациентов с типичным синдромом Ламберта-Итона при жизни не удается выявить никакой опухоли.
Синдром проявляется повышенной утомляемостью преимущественно проксимальных мышц, что приводит к изменению походки по миопатическому типу. Постепенно в течение нескольких месяцев происходит генерализация процесса с развитием аналогичных двигательных расстройств в мышцах туловища и рук.
В отличие от миастении слабость уменьшается при локальной физической нагрузке, отмечаются частые вегетативные нарушения, признаки невропатии и специфическая электромиографическая картина. Характерно отчетливое, но значительно меньшее, чем при миастении, улучшение после назначения прозерина и других антихолинестеразных препаратов.
Симптомы дисфункции вегетативной нервной системы встречаются примерно у 80% пациентов. Это сухость во рту и отсутствие слюны, запоры, импотенция. Примерно у 50% больных наблюдается невропатия в виде парестезий в руках и ногах. Сухожильные рефлексы могут быть снижены или отсутствовать. Отмечается относительная сохранность экстраокулярных и бульбарных мышц, однако в отдельных наблюдениях обнаруживается наружная офтальмоплегия.
При электронейромиографии, в отличие от миастении при повторных раздражениях выявляется постепенное возрастание амплитуды сокращений – феномен «врабатывания». Увеличение амплитуды мышечных потенциалов наблюдается также после выполнения физических упражнений. В случае сочетания с нейропатией отмечается снижение скорости проведения по нервам.
!!! Иными словами, своеобразие заключается в сочетании миастенического синдрома с синдромом «врабатывания» и изменениями рефлекторной возбудимости пораженных мышечных групп.
Заболевание обусловлено взаимодействием антител с антигеном пресинаптической мембраны, вызывающим нарушение пресинаптического высвобождения ацетилхолина.
Дифференциальную диагностику проводят с миастенией, БМН, карциноматозной полинейропатией, полимиозитом.
Течение заболевания во многом зависит от эффективности лечения опухоли. После ее удаления мышечная слабость быстро исчезает. Однако после операции степень нервно-мышечного дефекта может нарастать вследствие применения миорелаксантов и анестетиков. У больных мелкоклеточным раком легкого значительное улучшение наблюдалось при комбинированной химиотерапии. Показано использование препаратов, повышающих высвобождение ацетилхолина и устраняющих нарушения нервно-мышечной передачи: гуанидина (20-30 мг/кг в сутки внутрь), 3,4-диаминопиридина (10-20 мг/кг внутривенно), а так же холина хлорида (200 мг/кг в сутки). Уменьшение миастенических симптомов и стабилизация процесса наблюдается через несколько дней, однако из-за выраженных побочных эффектов эти препараты используются редко. Эффективны глюкокортикоиды, назначаемые по обычным схемам, показаны соли кальция и противопоказаны соли магния. Имеется опыт успешного применения плазмафереза, иммуноглобулинов и иммунодепрессивной терапии, но эти мероприятия дают кратковременный эффект.
Паранеопластический синдром «ригидного человека» (stiff-men syndrome)
Это крайне редко встречающийся синдром. Вначале появляется мышечное напряжение аксиальных и проксимальных отделов, ограничивающее нормальное движение и придающее больному позу «одеревеневшего» человека. прогрессирование процесса приводит к общей ригидности мускулатуры. На фоне постоянного повышения мышечного тонуса любые внешние стимулы могут вызвать сильные мышечные болевые спазмы. Напряжение мышц уменьшается во время сна. Выявляют непостоянное усиление глубоких рефлексов и повышение рефлексов разгибательного типа
На электрнейроомиограмме обнаруживаются постоянные разряды нормальных двигательных единиц, примерно одинаково выраженные в покое, во время расслабления, при пассивных и активных движениях (синдром «постоянной мышечной активности»). Полагают, что это связано с дефектом нисходящих стволово-спинальных путей, ингибирующих мышечный тонус и экстероцептивные спинальные рефлексы. Возможно, что в патогенезе заболевания играет роль нарушение ГАМК-эргической передачи, контролирующей эти пути. У 60% больных выявляют сывороточные антитела к декарбоксилазе глутаминовой кислоты – ферменту, участвующему в синтезе нейротрансмиттера гамма-аминомасляной кислоты и сконцентрированному в бета-клетках поджелудочной железы и ГАМК-ергических нейронах ЦНС.
В сыворотке крови и спинномозговой жидкости определяли аутоантитела к мозговому протеину мол. массой 128 кД, локализующемуся в нейронах и сконцентрированному в синапсах. Описания у онкологических больных единичны.
Ригидность смягчается при назначении больших доз реланиума, в некоторых случаях – вальпроевой кислоты, баклофена, тизанидина.
Полидерматомиозит и острый мышечный некроз
Сочетание этого синдрома с опухолью наблюдается главным образом после 40 лет. В возрасте старше 50 лет вероятность опухоли составляет 71% у мужчин и 24% у женщин.
Синдром возникает на фоне опухоли или (чаще) за 1-3 года до ее выявления. Риск развития рака у больных дерматомиозитом сохраняется более 5 лет. Это рак легкого и предстательной железы, молочной железы, яичников, толстой кишки, желудка, лимфомы. Частота рака у больных с истинным полимиозитом составляет 20%.
Синдром характеризуется постепенно прогрессирующей мышечной слабостью, вовлекающей проксимальную мускулатуру. Лицевые мышцы обычно не страдают, а мышечные атрофии, которые необходимо отличать от атрофий при раковой кахексии, развиваются лишь на поздней стадии. Часто вовлекаются задние шейные мышцы. Рефлексы обычно сохранены, но ослаблены. Уровень мышечных энзимов и СОЭ обычно повышен.
На электронейромиограмме неспецифические изменения первичного поражения мышц.
При биопсии мышц в 85-90% случаев обнаруживаются воспалительные инфильтраты и некроз мышечных волокон.
Встречаются единичные описания случаев полимиозита в сочетании с миастенией, возникших после удаления опухолей.
Миопатия с остеодистрофией и остеомаляцией
Более чем у 75% больных раком имеются миалгии, слабость, переломы длинных костей, обусловленные остеомаляцией.
Резекция опухоли обычно характеризующейся мезенхимальным происхождением, часто приводит к исчезновению костных и нервно-мышечных расстройств.
Синдром может встречаться при мелкоклеточном раке легкого, раке предстательной и молочной желез, миеломе, хронической лимфоцитарной лейкемии.
Продукция эктопического гормона рассматривается как причина тяжелой гипофосфатемии, почечного фосфатного изнурения и расстройств всасывания фосфатов в гастроинтестинальном тракте. Играет роль и дефект метаболизма витамина D.

Сегодня большое количество людей страдает от неоплазийных процессов. Чтобы их вылечить, применяют хирургический метод. Медикаментозных препаратов, которые помогают в лечении опухолей различных стадий, на сегодняшний день нет.

Что такое

Неоплазия – это опухоль, в результате которой происходит изменение тканей на генетическом уровне. Различают такие опухоли, как:

  • доброкачественные;
  • злокачественные.
По теме

При доброкачественном образовании определить ткань, из которой образована опухоль, проще. Как правило, им присущ замедленный рост и отсутствие метастазных клеток. Они не влияют на организм человека, но при малейшем сбое в организме могут преобразовываться в злокачественные образования.

При злокачественных образованиях внешний вид неоплазии не схож со здоровой тканью. Для них характерно быстрое разрастание с образованием метастазных клеток. Такой вид опухоли пагубно влияет на весь организм в целом и имеет свойство быстро распространяться на другие здоровые участки.

В каких органах возникает

Неоплазия может возникнуть в любом человеческом органе. Ее действие на организм разнообразно, оно зависит от расположения образования. По статистическим данным, чаще всего опухоль возникает в органах желудочно-кишечного тракта, дыхательной и половой системы.

Развитие образования проходит в тех органах, где есть делительный процесс клеток. Их не бывает в тканях, где нет процесса жизни, например, на волосах и ногтях. 90% опухолей приходится на эпителиальную ткань (кожа, слизистые, сосуды).

В то же время первичные опухоли редки в сердечной мышце, а у взрослых людей – и в нервной ткани.

Стадии роста неоплазии подразделяются на три этапа:

  1. Первый этап. В нем происходят мутационные процессы в ДНК из-за неблагоприятного воздействия извне.
  2. Второй этап. Происходит деление клеток – это может занимать несколько лет и протекать в бессимптомной стадии.
  3. Третий этап. В это время клетки начинают быстро расти, а опухоль увеличивается в несколько раз. На этой стадии начинают проявляться симптомы в виде сдавливающих ощущений.

Развитие неоплазии может занимать более 10 лет. При доброкачественном течении просто следить за ее размерами.

Классификация

Различают следующие новообразования по генетическому принципу:

  • тератомные опухоли;
  • эпителиальные неоплазии;
  • опухоли, образующиеся в оболочке мозга;
  • эндокринные неоплазии;
  • опухоли меланиновых тканей;
  • органоспецифические эпителиальные образования.

Для различия опухолей применяются методы, которые определяют степень злокачественности и их предрасположенность к распространению.

Причины

Неоплазия образуется из-за клеточных изменений на уровне ДНК. Спровоцировать их может:

  • канцерогенное воздействие интенсивного типа;
  • дефицитное состояние иммунной системы.

Канцерогенное воздействие подразделяется на несколько подтипов:

  1. Травматическое. Неоплазия возникает в результате получения травмы.
  2. Термическое. Образование опухоли происходит от травмирования кожи раскаленными предметами.
  3. Радиационное. Неоплазия образуется в результате повышенных доз вредного излучения. В этом случае это могут быть даже солнечные лучи, попадающие на кожу.
  4. Химическое. К ним относят влияние дыма от табака, гормональных препаратов.
  5. Вирусное. Существуют вирусы, которые могут повлечь за собой образование неоплазии. К ним относят: гепатиты В, С, Д. В результате их развития может возникнуть опухоль в печени.

Немаловажным фактором, который влияет на развитие неоплазии, является стрессовое состояние организма. При его продолжительном течении клетки изменяют свою структуру, и появляется опухоль.

Опухоль может возникнуть у людей из-за:

  • работы на вредном производстве;
  • загрязнения окружающей среды (выбросы заводов и выхлопные газы);
  • курения;
  • приема наркотических веществ;
  • большого количество употребляемого алкогольсодержащих напитков;
  • радиационных излучений;
  • долгого пребывания на солнце;
  • сбоев на гормональном уровне;
  • нарушения работы иммунной системы.

Нарушение в питании также является немаловажным фактором для образования неоплазии. Чаще всего это относится к органам пищеварительной системы.

Симптомы

При неопластических процессах наблюдается резкое снижение уровня сахара. Пациенты жалуются на сдавливающие ощущения в той или иной области.

При злокачественной стадии нарушается метаболизм и общее состояние человека, ощущается боль. Больной теряет в весе, изменяются особенности пищеварения.

Диагностика

Диагностика неоплазии производиться несколькими путями.

Позитронно-эмиссионная томографическая процедура

Происходит исследование органов, располагающихся внутри. Перед исследованием пациентам вводят радиофармпрепараты. Такая проверка не влияет на организм, поэтому противопоказаний нет.

Ультразвук эндоскопического типа

Эта методика позволяет более детально рассмотреть внутренние органы больного. Картинка выводится на специальный монитор. Этому способствуют ультразвуковые датчики.

Эндосонография

При помощи данного метода медицинские специалисты могут не только детально рассмотреть новообразование, но и произвести тонкоигольную пункцию. Его чаще всего используют для определения предраковых неоплазий.

Противопоказания к проведению этого исследования определяются лечащим врачом.

Маммография

При помощи этого метода диагностики определяются изменения в груди. Обязательному исследованию подлежат женщины после сорокалетнего возраста.

Процедуру проводят в лабораторных условиях при помощи снимка на рентгеновском аппарате.

Остеосцинтиграфия

Данный метод позволяет выявить неопроцесс к костной ткани. Это малоизвестная и редко используемая процедура. За все время применения не было выявлено отрицательных реакций. Для исследования вводится специальный препарат, и через два часа осуществляется осмотр.

Компьютерная томография

Это метод не вызывает болезненных ощущений. Он позволяет рассмотреть структуру органов более детально.

Молекулярное тестирование

Такой метод показан при опухоли в груди, легких, головы. Обычно такой тест проводится перед хирургическим вмешательством и химической терапией.

Лечение

В большинстве случаях для лечения неоплазии применяется хирургическое вмешательство. Его лучше всего проводить на ранних стадиях. Например, при злокачественном течении.

Хирургическое вмешательство может в редких случаях спровоцировать резкое разрастание клеток и мигрирование их в ткани других органах.

Показания к хирургическому вмешательству:

  • в случае локализации опухоли на коже, где она может легко травмироваться из-за трения одежды;
  • если неоплазийный процесс может повлиять на работу внутренних органов человека;
  • при злокачественном течении;

Перед проведением операции опухоль тщательно исследуют, и только после этого принимается решение об удалении.

Осложнения

При доброкачественном течении болезни есть риск перерастания опухоли в злокачественную стадию. В целом такие изменения не доставляют особого дискомфорта и не влияют на окружающие здоровые органы.

При злокачественных типах неоплазии происходит ее разрастание и образование метастазов, которые вживляются в соседние, здоровые органы.

Прогноз

Злокачественные образования, как правило, заканчиваются летальным исходом, если их вовремя не удалить из организма. Бывает такое, что после оперативного вмешательства, если опухоль начала производить метастазы, происходит их активное распространение на другие органы.

Доброкачественное течение опухоли проходит легче, но требует тщательного наблюдения со стороны медицинских специалистов. Обязательно нужно провести все исследования на предрасположенность к злокачественным изменениям.

Профилактика

Для того чтобы предотвратить появления неоплазии, которая может перерасти в раковое состояние, необходимо придерживаться определённых правил:

  1. Вести здоровый образ жизни. Не употреблять алкоголь и не курить табак.
  2. Следить за своим здоровьем, вовремя проходить обследования и больше двигаться.
  3. Не контактировать с людьми, которые больны инфекционными заболеваниями, такими как гепатит.
  4. Проживать в благоприятных районах, где отсутствуют выхлопы и выбросы от заводов.
  5. Не работать на предприятиях, работа которых вредна для организма. Профессиональные раковые заболевания сконцентрированы среди конкретных групп работающего населения, для которых риск развития определенной формы рака может быть значительно выше, чем для общего населения.
  6. Избегать ионизирующего излучения, которое пагубно влияет на человеческий организм. Оно может приводить к развитию лейкемии и образованию ряда плотных опухолей, представляя более высокий риск для молодых людей.
  7. Избегать травм, так как сильные ушибы могут спровоцировать изменение клеток.

Неопластическое образование может возникать в любом возрасте. Оно образуется за счет изменений клеток ДНК под воздействием внешних и внутренних факторов.

К внутренним относят стрессовые состояния продолжительного характера. К внешним: все вредные и опасные группы веществ, а также ранения и ушибы. Перед лечением или удалением опухоль тщательно исследуют и после этого принимают оптимальное решение.

Паранеопластический синдром (ПНС) – в онкологии является определённой реакцией организма, имеющей ряд симптомов и лабораторный показатель, на который не влияет рост опухоли. Признак синдрома зависит от поражённого органа и токсинов, проникающих от раковых клеток. Страдает ряд органов и целые системы организма.

Характеристика синдрома

Паранеопластический синдром сочетает в себе ряд определённых симптомов с клинико-диагностическими результатами онкологических заболеваний. Подобные патологии не всегда связаны с темпом роста новообразования и процессом метастаз. Обычно имеет неспецифическую реакцию организма на увеличение злокачественной опухоли и интоксикацию раковыми соединениями. Страдает эндокринная система, кожа, сердечная мышца с сосудами, органы ЖКТ, печень с почками и нервы.

Проявление специфичных антител начинается тогда, когда злокачественный тип новообразования начинает активно развиваться. Происходит реакция между здоровыми тканями и антителами, которая заканчивается формированием паранеоплазии.

Когда синдром начинает проявляться, в организме фиксируется нарушение в деятельности определённых органов. Диагностируется болезнь обычно у людей в возрасте. Клинический симптом ПНС возникает раньше, чем онкологический, что становится причиной позднего диагноза онкологии. Развивается патология не у всех – статистика фиксирует 15% от всего числа больных. Развиваться синдром может во время доброкачественного образования, при ревматизме, болезни лёгких, кардиологических патологиях и эндокринопатии.

Первое упоминание болезни случилось в конце XIX века, но вводить термин начали недавно – в середине XX века. Код в классификации МКБ-10 патология имеет G13.

Паранеопластический синдром у человека

Классифицируется заболевание согласно этиологическому проявлению:

  • Эндокринная паранеоплазия делится на 2 типа – гиперкортицизм (рак лёгкого) и гипертиреоидизм (при раке желудка). Опухоль, способная вырабатывать гормоны, выделяет в организм биологические соединения, что может обусловливать комплекс симптомов эндокринного характера.
  • Болезни кровообращения провоцируют паранеопластический синдром. Диагностируется редко. Причиной становятся гематологические изменения – анемия, венозный тромбоз и полицитемия.
  • Неврологическая паранеоплазия диагностируется у мужчин с раком лёгких – страдает ЦНС.
  • Паранеоплазия мышц выражается как миопатия, миастения и миозит – первичный признак патологии проявляется гипотрофией, а затем полной атрофией.
  • Суставной паранеоплазии характерны патологии в ревматологии – гипертрофическая остеоартропатия, поражающая верхние конечности.
  • Паранеопластический дерматологический синдром провоцирует кожные заболевания различного характера. Причиной часто является рак простаты и матки.
  • Симптомы рака органов желудочно-кишечного тракта начинается при белок-теряющей энтеропатии и анорексии с кахексией.
  • Не классифицируемые паранеопластические синдромы вызывают – различные лихорадки, беспричинное похудение, болевые спазмы и нервные нарушения.

Виды паранеоплазий в соответствии с морфологическим принципом:

  • Метаболические расстройства – повышение уровня кальция с фибриногеном в крови;
  • Нарушения в эндокринной системе – доброкачественное новообразование в молочных железах мужчин;
  • Сосудистые патологии – формирование тромбов в сердце, тромбозное транспортирование по венам;
  • Сбой в работе иммунной системы с аллергическими реакциями – васкулиты с дерматомиозитами, миокардит и нефрозонефрит;
  • Нервные расстройства – опухолевый симптом мозжечка и периферических нервов.

Извлечённый из сердца тромб

Причины развития

Точных причин некоторых синдромов не установлено, высказывается ряд предположений:

  • Выделение токсичных веществ раковыми клетками;
  • Развитие антител для борьбы со злокачественными клетками;
  • Наследственность.

Принято связывать развитие отдельного вида ПНС с присутствием болезней данного органа или системы организма. Наличие отклонений в деятельности отдельного участка также может спровоцировать проявление ПНС.

Механизмы развития ПНС:

  • Гормональный синтез раковыми клетками;
  • Формирование онкоантигенов.

Выделяют ряд людей, у которых превышенный риск развития ПНС:

  • Люди после 40 лет;
  • Пациенты с патологиями, неподдающимися терапии;
  • Больные с несоответствием лабораторных результатов с клиническим диагнозом;
  • Присутствие агрессивной формы висцеральной болезни, болезнь Стилла;
  • Онкология с чётко прослеживающейся наследственностью;
  • Нарастание онкологической интоксикации на фоне низкой картины симптомов.

Признаки поражения

Патологическая анатомия болезни проявляется за короткий период – от 1 недели до нескольких месяцев. Симптомы зависят от вида ПНС и больного органа. К общим признакам относят – отсутствие аппетита, комплексное истощение на фоне ухудшения самочувствия, лихорадочное состояние.

Признаки паранеопластического синдрома:

  • Паранеоплазия проявляется следующими симптомами – активное развитие миастении, высыпания на коже в виде крапивницы, визуальное опущение век, раздвоение силуэта в глазах, болевые ощущения в пальцах конечностей, наблюдаются артралгия с миалгией, асимметрия суставов в конечностях.
  • Неврологический синдром – нарушения в координации, проблемы с глотанием, приступы тошноты с головокружением, проявляются атаксия с дизартрией, нервные расстройства, деменция, развиваются формы энцефалитов.
  • Эндокринный синдром проявляется гормональными нарушениями, сбоем в обмене веществ. Отмечается немотивированная полнота, слабость в мышцах, признаки сухости во рту, отёчность в мягких тканях, патологии психического характера, помутнение рассудка, кома.
  • Гематологическая паранеоплазия – хроническая анемия, лейкоцитоз или тромбоцитоз, эозинофилия с агранулоцитозом.
  • Кожный синдром – интенсивный зуд с развитием ороговения кожи, потеря волосяного покрытия, пигментация кожи, повышенное потоотделение, смена оттенка эпидермиса.
  • Ревматологический ПНС – болезни соединительной ткани развиваются в агрессивной форме, волчанка, амилоидоз, склеродермия, симптомы напоминают полиартрит с остеоартропатией, ногтевые пластины стремительно деформируются.
  • Синдром ЖКТ – рвотные позывы с приступами тошноты, понос с водянистыми испражнениями, дегидратация организма, помутнение рассудка, астения.

Высокая температура тела, отсутствие вкуса, анорексия, непереносимость любимых блюд и запахов – признаки стремительного нарастания ухудшения в состоянии больного, причём с неблагоприятным прогнозом.

Диагностирование пострадавший проходит у нескольких специалистов – у онколога, дерматолога, иммунолога, кардиолога, хирурга, терапевта, невролога и др. У пациента собирается словесный анамнез, затем проводится визуальный осмотр.

В лаборатории рекомендуется пройти:

  • Развернутый анализ крови – гемограмму;
  • Венозная кровь берется на выявление онкомаркеров;
  • Моча потребуется для общего анализа;
  • Обязательно исследуется ликвор.

Инструментальная диагностика:

  • Сцинтиграфия;
  • КТ и ПЭТ-КТ;
  • МРТ;
  • Эндоскопия;
  • Биопсия биологического материала.

Забор тканей на биопсию

Мировые рекомендации лечения паранеопластического синдрома сводятся к устранению первичного фактора развития патологии – борьбы со злокачественной опухолью. Определённого курса терапии для патологии нет. Лечение связано с блокированием опухолевого процесса.

Лечебный курс включает указанные процедуры:

  • Назначение препаратов из группы иммуноглобулинов, иммунодепрессантов, кортикостероидов – Циклоспорин, Метотрексат, Талидомид;
  • Лекарственные средства, относящиеся к группе глюкокортикостероидов – Преднизолон и Бетаметазон;
  • Калимин с Местиноном являются стимуляторами нейромышечной проводимости;
  • Для купирования мышечных судорог – Финлепсин, Амизепин, Конвулекс;
  • Витаминный и микроэлементный комплекс;
  • Ультрафиолетовое облучение;
  • Диадинамотерапия с электросном;
  • Электростимуляция мышц с ультразвуковым воздействием;
  • Ввод лекарственных средств электрофоретическим способом;
  • Гидротерапия и магнит с бальнеотерапией;
  • Настойка с использованием прополиса и меда;
  • Мазь, приготовленная по рецепту нетрадиционной медицины – листья алоэ смешать со смесью мёда, коньяка и барсучьего жира;
  • Травяные чаи – из листьев шалфея, сушёного тысячелистника, корней аниса, листьев подорожника, цветов девясила и солодки или ромашки.

Средства народной медицины используются по решению лечащего врача. Самостоятельно применять нельзя – можно спровоцировать обратный эффект. Правильное и своевременное лечение болезни может предотвратить смерть и возможные осложнения.

Идентификация и характеристика протоонкогенов и антионкогенов, получивших общее название «раковых генов» (cancer genes), была и остается одной из ведущих задач молекулярной онкологии на протяжении последних трех десятилетий ее становления и развития.
В начале нового тысячелетия был успешно завершен первый этап международного проекта «Геном человека» и расшифрована молекулярная природа подавляющего большинства генов человека.
Эти открытия позволяют проводить сопоставление протоонкогенов и генов-супрессоров опухолей с общим рядом генов и выявлять конценсусные характеристики «раковых генов» (Futreal et al., 2004).
В цитируемом выше обзоре суммированы итоги подобного исследования, проведенного в результате тщательного отбора и анализа 291 «раковых генов».
Приведем основные выводы этой работы:
1. Очевидно, что не менее 1 % генов человека имеют отношение к развитию канцерогенеза.
2. В 90% «раковых генов» идентифицированы соматические мутации, в 20% — зародышевые мутации, в 10% — и те и другие.
3. Чаще всего «раковые гены» повреждаются в результате хромосомных транслокаций, меняющих характер их регуляции или сопровождающихся образованием химерных генов с новыми агрессивными функциями.
4. Более 70% «раковых генов», в которых обнаруживаются соматические мутации, ассоциированы с лейкемиями, лимфомами и мезенхимальными опухолями, составляющими менее 10% относительно всех онкологических заболеваний. В этих случаях повреждения генов, как правило, являются следствием хромосомных транслокаций.
5. В белках, кодируемых «раковыми генами», обнаружены около 220 различных классов доменов из общего числа более чем 2600 известных в настоящее время белковых доменов. Однако достоверно чаще среди продуктов «раковых генов» встречаются только 11 доменов. Это прежде всего протеинкиназный домен, присутствующий в белковых продуктах 27 «раковых генов», преимущественно относящихся к классу доминантных онкогенов с соматическими мутациями, возникающими в эпителиальных неоплазмах. Второе место занимают домены, участвующие в регуляции транскрипции. И наконец, достоверно чаще среди продуктов «раковых генов» встречаются домены, функции которых связаны с поддержанием и репарацией дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК).
Очевидно, что для инициации и промоции канцерогенеза необходимо накопление мутаций в целом комплексе генов. Аномальная работа антионкогенов, участвующих в контроле генетической стабильности, может приводить к значительному ускорению общего мутационного процесса и возникновению дефектов в доминантных протоонкогенах.
Мутантные клоны клеток с нарушенным контролем клеточного цикла получают определенные пролиферативные преимущества, что и приводит к индукции опухолевого роста. Для ее дальнейшей профессии необходимы дополнительные мутации, нарушающие контактное ингибирование, ангиогенез и ряд других фундаментальных процессов. Только при накоплении таких мутаций могут появиться необходимые для неопластического роста клоны клеток, способных к инвазии, метастазированию, неоваскуляризации.
Набор мутантных генов в разных типах опухолей обладает выраженной специфичностью, хотя и может различаться у разных пациентов. Приведем несколько примеров. Так, считается, что для развития кишечных раков необходимы по крайней мере 5-7 изменений, происходящих на генетическом уровне (Kinzler, Vogelstein, 1996). Эти изменения затрагивают упоминавшиеся выше онкогены АРС, KRAS, ТР53, MSH2.
Несколько генов вовлечены в раннее начало рака предстательной железы: ген НРС1, расположенный в длинном плече хромосомы 1q, а также гены МХИ и КАИ, локализованные в областях 10q25 и 11 р11.2 соответственно. В 75-90% тканей карцином поджелудочной железы наблюдается активация протоонкогена KRAS и в 50% — инактивирована функция генов супрессоров ТР53 и TP 16. Для развития некоторых форм меланомы сетчатки необходима одновременная инактивация супрессора, расположенного в хромосоме 3, и активация протоонкогена на хромосоме 8q.
Плоскоклеточный рак носоглотки часто ассоциируется с потерей двух участков генома. В 75% случаев происходит потеря гетерозиготности в области 9р, сопряженная с инактивацией гена CDKN2. В 45-55% случаев наблюдаются делеции области Зр и мутации в гене FHIT. Потеря функции гена FHIT приводит к увеличению внутриклеточного содержания диаденозинтрифосфата, стимулирующего синтез ДНК и пролиферацию клеток. Инактивирующие мутации в гене FHIT присутствуют в опухолевых тканях 50% раков пищевода, желудка, прямой кишки и других органов.
Для нейробластомы характерны потери гетерозиготности в коротком плече хромосомы 1 и в длинном плече хромосом 11 и 14, а также амплификация протоонкогена MYCN и повышенный уровень активности Ras. Появление любого из этих генетических маркеров ассоциировано с повышенной агрессивностью растущих клеток нейробластомы и плохим прогнозом. MYCN активно экспрессируется во многих клеточных линиях нейробластомы, но не экспрессируется в зрелых нормальных тканях. Пациенты с повышенной активностью белка N-myc в тканях нейробластомы требуют специальной терапии и плохо отвечают на химиотерапию.
В периферических нейроэктодермальных опухолях часто обнаруживаются транслокации t(11;22)(q24;q12), присутствующие в 90% случаев саркомы Юинга. Клонирование ДНК из области локализации точек разрыва при транслокации t(11;22) позволило определить молекулярную природу этих опухолей (Ladanyi et al., 1993). Оказалось, что ген EWS, изолированный из области локализации точек разрыва хромосомы 22, содержит большой РНК-связывающий домен (Delattre et al., 1992).
В клетках опухолей, содержащих транслокацию t(11;22)(q24;q12), происходит слияние по интронным областям гена EWS и локализованного в области 11 q12 гена FLI1, продукт которого содержит последовательность, гомологичную ДНК-связывающему домену протоонкогена ETS. В результате начинает продуцироваться химерный транскрипционный фактор, приводящий к трансформации клеток (May et al., 1993).
В редких случаях при саркоме Юинга происходит слияние гена EWS с протоонкогеном ERG в результате транслокации между 21 и 22 хромосомами. Интересно подчеркнуть, что структурные перестройки, затрагивающие ген EWS, вовлечены в патогенез еще по крайней мере трех злокачественных новообразований. Слияния гена EWS с онкогенами ATF1 и WT1, происходящие в результате транслокаций t(12;22)(q13;q12) и t(11;22)(р13,q12), соответственно лежат в основе развития злокачественной меланомы мягких тканей и десмопластической опухоли мелких круглых клеток (Gerald et al., 1995).
При миксоидной хондросаркоме вследствие транслокации t(9;22)(q22-31;q12) происходит слияние гена EWS с геном, предположительно кодирующим один из ядерных рецепторов, также содержащих ДНК-связывающий домен (Clark et al., 1996). Однако появление новых агрессивных транскрипционных факторов не всегда бывает достаточным для развития неопластического процесса.
В половине случаев саркомы Юинга обнаруживаются дополнительные структурные перестройки, такие как трисомия по хромосоме 8 и в 18% — несбалансированная транслокация t(1,16) (Mugneret et al., 1988). В клеточных линиях пинеобластомы, одной из примитивных нейроэктодермальных опухолей ЦНС, присутствует дополнительная изохромосома 17q и наблюдается повышение экспрессии протоонкогенов MYC и MYCN, достигающее 200-кратного уровня (Kees et al., 1994).
В последние годы большое внимание уделяется исследованию роли теломеразы в неопластической трансформации клеток. При каждом цикле деления клетки происходит недорепликация теломерных участков линейных хромосом, на которых расположены кластеры специфических гексамерных повторов (5′-TTAGGG-3′). Это, в конце концов, приводит к деградации хромосом и гибели клетки (рис. 69), что объясняет «лимит Хэйфлика» — существование ограничений в возможном числе пассажей первичных культур клеток.

Рис. 69. Последствия недорепликации теломерных участков линейных хромосом
В ранних эмбриональных и стволовых клетках действует механизм, направленный на поддержание и дупликацию теломер-ных повторов с помощью рибонуклеопротеинового комплекса, получившего название теломераза. Главными субъединицами теломеразного комплекса являются теломеразная рибонуклеиновая кислота (РНК) (hTER), служащая матрицей для добавления теломерных повторов, и каталитическая субъединица обратной транскриптазы (hTERT). Активность теломеразы определяется экспрессией hTERT и регулируется на транскрипционном уровне.
При дифференцировке клеток теломеразная активность утрачивается. В отличие от дифференцированных соматических клеток, в трансформированных клетках теломеразная активность появляется вторично. Доля неоплазм, имеющих положительную теломеразную активность, нарастает при прогрессии, достигая 90-100% среди высокостадийных опухолей. Таким образом, теломераза может использоваться в качестве молекулярного маркера злокачественности и как мишень для противораковой терапии.

Модифицирующее влияние полиморфных аллелей

В связи с исследованием молекулярно-генетических основ предрасположенности к развитию онкологических заболеваний и выявлением значительных различий в прогрессии новообразований у разных пациентов в последнее время большое внимание уделяется анализу полиморфных аллелей, локализованных в онкогенах, а также в генах, участвующих в контроле метаболизма канцерогенных соединений.
Полиморфные аллели, как правило, оказывают влияние на функционирование генов, но не приводят к тяжелым нарушениям в их работе. При этом различные популяции и этнические группы могут значительно различаться по уровням полиморфизма. В некоторых случаях полиморфизм аллелей обусловлен варьирующим числом элементов в кластерах тандемных повторяющихся последовательностей нуклеотидов, расположенных в значимых областях генов. В других случаях это могут быть однонуклеотидные замены, небольшие внутригенные делеции или инсерции.
Большое число полиморфных аллелей идентифицировано в гене HRAS. Среди онкологических больных частота встречаемости редких аллелей в гене HRAS в среднем оказывается в три раза выше по сравнению с контролем. Таким образом, эти аллели можно рассматривать в качестве генетических факторов риска развития опухолей.
Найдена обратная корреляция между длиной CAG-повтора, расположенного в первом экзоне гена андрогенового рецептора (AR) и его трансактивационной функцией. В свою очередь повышение этой активности может приводить к специфическому неконтролируемому росту клеток. Более того, частота аллелей с наименьшим числом CAG-повторов в различных расовых и этнических группах прямо коррелирует с эпидемиологическими данными по распространенности рака предстательной железы (Edwards et al., 1992; Irine et al., 1995).
Так, частота подобных аллелей максимальна среди американцев африканского происхождения, где встречаемость рака простаты достигает значения 116 на 100 тысяч человек в год. Промежуточное значение числа коротких CAG-повторов характерно для американцев испанского происхождения, где эта цифра равна 71/100 тысяч. Минимальное число коротких повторов найдено у американцев азиатского происхождения, среди которых встречаемость рака простаты равна 39/100 тысяч и 28/100 тысяч человек в год для японцев и китайцев соответственно.
В большинстве случаев лечение рака предстательной железы андрогенами вызывает положительный эффект. Однако часть опухолей, характеризующихся повышенной агрессивностью и высоким метастатическим потенциалом, оказывается нечувствительной к подобной терапии. Как правило, в таких опухолях промоторная область и первый экзон гена андрогенового рецептора оказываются гиперметилированы, что приводит к полной инактивации гена AR (Залетаев и др., 2003). Не исключено, что сокращение длины CAG-повторов также способствует метилированию этой области, а выключение функции AR ассоциировано с развитием рака предстательной железы.
Найдена ассоциация между риском возникновения аденокарциномы легкого и наличием широко распространенной полиморфной мутации в гене CYP1A1 цитохрома Р4501А1, участвующего в метаболизме многих токсических соединений, и в том числе канцерогенных агентов табачного дыма. Среди курящих больных раком легкого достоверно повышена частота генотипического класса, при котором мутация в гене CYP1A1 сочетается с редким полиморфным аллелем гена ТР53.
Это указывает на существование неслучайных межгенных взаимодействий, способных приводить к усилению канцерогенного эффекта полиморфных аллелей. Во многих работах прослежена ассоциация между наличием инактивирующих аллелей в двух генах системы детоксикации ксенобиотиков — GSTM1 и GSTP1 — и повышенным риском возникновения индуцируемых канцерогенами онкологических заболеваний и в первую очередь рака легкого (Seidegard et al., 1986; 1990; Godschalk et al., 2001).
Гепатоцеллюлярная карцинома часто возникает вследствие интеграции вируса гепатита В в любой из специфических сайтов, расположенных в областях 18q11.1-q11.2 и 17р12-р11.2. Однако заболевание развивается только у 25% носителей вируса гепатита В.
Показано, что риск возникновения опухоли коррелирует с присутствием в сыворотке крови афлотоксина В1 (AFB1). В детоксикации этого токсина в гепатоцитах принимают участие два фермента — микросомальная эпоксидгидролаза и глютатион-8-трансфераза м1. Оказалось, что в группе больных с гепатоцеллюлярной карциномой повышены частоты более редких полиморфных аллелей соответствующих генов ЕРНХ и GSTM1, что указывает на вклад этих генов в формирование предрасположенности к развитию данной формы рака.
Конечно, интеграция вируса гепатита В не является единственной причиной возникновения и развития гепатоцеллюлярной карциномы. В опухолевых тканях часто присутствуют делеции гена EGF и области 4q, может быть инактивирована функция р53, причем специфическая мутация в 249-м кодоне гена ТР53 характерна только для этого типа неоплазии (Thorgeirsson, Grisham, 2002).

Ключевые параметры опухолевого роста

В настоящее время определенную стройность приобрели представления не только о молекулярных, но и феноменологических компонентах опухолевой трансформации. Среди десятков особенностей, отличающих опухоль от нормальной ткани и упоминаемых в литературе тридцатилетней давности, удалось выделить и классифицировать несколько четких тенденций, подкрепленных молекулярно-генетическими данными.
Наиболее ясное обобщение этих признаков представлено в работе основоположников молекулярной онкологии, D. Hanahan и R. Weinberg, появившейся на страницах первого номера журнала Cell за 2000 г. (Hanahan, Weinberg, 2000). Несмотря на небольшую давность этой публикации, упомянутый обзор уже приобрел статус «классического».
По мнению авторов, все или почти все опухоли характеризуются следующими чертами:
1. Самодостаточность в отношении сигналов пролиферации, связанная с аутопродукцией факторов роста, соответствующих рецепторов или других компонентов сигнального промитотического каскада.
2. Потеря чувствительности к сигналам, сдерживающим процесс пролиферации, обусловленная инактивацией супрессорных (антимитотических) белков.
3. Замедление процессов программируемой клеточной гибели, опосредованное дисбалансом биохимической регуляции процессов апоптоза.
4. Неограниченный репликативный потенциал клеток (преодоление «лимита Хэйфлика»), сопряженный с реактивацией экспрессии фермента теломеразы и, как следствие, отсутствием физиологического укорачивания теломер.

5. Стимуляция процессов ангиогенеза в опухоли, вызванная экспрессией трансформированными клетками ангиогенных факторов и направленная на удовлетворение повышенных потребностей в оксигенации быстроделящихся неопластических компонентов.
6. Способность к инвазии и метастазированию, ассоциированная с продукцией опухолью гистолитических ферментов (протеаз), а также факторов, угнетающих локальный иммунитет.
7. Геномная нестабильность, опосредованная инактивацией систем репарации ДНК и нарушениями в молекулярном контроле клеточного цикла.
8. Перестройка стромальных компонентов, создающая более благоприятные условия для эволюции злокачественного клона.
Подобная «диссекция» ключевых признаков опухолевого роста имеет существенное практическое значение. Мы являемся свидетелями переходного периода в области разработок новых методов противоопухолевой терапии.
Эмпирический подход, сопряженный со случайным перебором тысяч биологически активных химикатов, постепенно замещается научно обоснованным поиском действительно специфических противораковых средств, направленных на активацию или инактивацию ключевых биохимических компонентов опухолевой трансформации.
Первые подобные средства («Герцептин», «Мабтера», «Гливек») уже внедрены в практическую медицину. По-видимому, их количество увеличится в ближайшие годы в десятки раз, что приведет к существенному улучшению результатов противоопухолевой терапии.
В.Н. Горбунова, Е.Н. Имянитов, Т.А. Ледащева, Д.Е. Мацко, Б.М. Никифоров

Опубликовал Константин Моканов

Глава 78. Основы неоплазии

Последние годы отмечены значительным прогрессом в понимании биологических и биохимических основ развития рака. Однако это не означает, что проблема неопластических заболеваний решена. Успехи в лечении рака у взрослых приходили постепенно и касались в основном злокачественных опухолей, характеризующихся необычно высокой чувствительностью к лучевому воздействию и химиотерапии. Они включают прежде всего острый миелоцитарный лейкоз — лимфопролиферативные злокачественные заболевания, рак яичка и молочной железы. Новые способы лечения, включая иммунотерапию и применение веществ, способствующих нормальному созреванию клеток, пока остаются на стадии экспериментов и интенсивного изучения. Между тем начаты поиски соединений, способных взаимодействовать с продуктами онкогенов, генными регуляторами, факторами роста и их рецепторами. Исследования с применением современных методов молекулярной генетики и иммунологии способны обеспечить создание новой группы противораковых веществ, которые в свою очередь могут быть быстро подвергнуты клиническим испытаниям. Такие разработки представляются возможными, поскольку понимание рака как патологического процесса подкрепляется новыми знаниями о нем как о приобретенном генетическом нарушении.

Это глава представляет собой обзор биологии, этиологии и клинических проявлений неопластического процесса, вслед за которым дается описание общепринятых методов диагностики рака, определения его стадии или степени распространенности процесса. Лечение рака описывается в последующей главе, а детали ведения больных определенными формами злокачественных опухолей будут приведены в главах, посвященных поражениям различных органов.

Определение понятия. Термины рак, неоплазия и злокачественность широко употребляются как в специальной, так и в популярной литературе. Заболевание, именуемое раком, наиболее полно определяется четырьмя характерными чертами, которые отличают раковые клетки от их нормальных аналогов.

1. Клональность: в большинстве случаев раковая опухоль возникает из единственной стволовой клетки, пролиферирующей с образованием клонов злокачественных клеток.

2. Автономия: рост опухолевых клеток не регулируется должным образом нормальными биохимическими и физическими влияниями со стороны окружающей среды.

3. Анаплазия: отсутствие нормальной координированной клеточной дифференцировки.

4. Метастазирование: раковые клетки приобретают способность к неограниченному росту и диссеминации в другие органы и ткани.

Аналогичные свойства могут проявляться и у нормальных неопухолевых клеток в определенные периоды их жизненного никла, например в ходе эмбриогенеза и репаративной регенерации, но у раковых клеток эти признаки неадекватны или чрезмерно выражены. Процесс, в ходе которого нормальная клетка приобретает указанные черты, называется злокачественной трансформацией.

Таблица 78-1. Оценка количества новых выявленных случаев заболеваний и смертности для рака наиболее часто встречающихся локализаций (1984 г.)

Место возникновения или тип опухоли

Количество случаев

Количество смертельных исходов

Легкое

139 000

121 000

Толстая и прямая кишка

Молочная железа

Предстательная железа

Матка

55 000

Мочевые пути

Полость рта

27 000

Поджелудочная железа

Лейкозы

Яичники

Меланома

Включая шейку матки; если суммировать указанное в таблице число случаев с числом рака in situ, то общее число составит 99 000.

2Оценка количества новых выявленных случаев рака кожи (исключая меланому) около 400 000.

Примечание. Оценка количества наблюдений основана на данных N. С. I. Seer programm 1973—1979 гг.

Читать далее: