Гликогеноз 9 типа

Гликогеновые болезни – это наследственные заболевания, обусловленные недостаточностью каких-либо ферментов, отвечающих за метаболизм гликогена. Могут быть нарушены обе стороны обмена: как синтез гликогена, так и его распад. Средняя частота встречаемости составляет 1:40000.

Гликогенозы

Синдром гликогеноза возникает в результате дефекта фермента синтеза или мобилизации гликогена, что приводит к накоплению или изменению структуры гликогена в разных тканях, чаще в печени и мышцах. Следует отметить, что при гликогенозах количество гликогена не всегда изменено, изменения могут быть только в структуре его молекулы.

Всего известно 12 типов гликогенозов. По патогенетическому признаку гликогенозы делят:

  • печеночные – 0, I, III, IV, VI, VIII, IX, Х, ХI типов,
  • мышечные – V и VII типов,
  • смешанные – II типа.

Печеночные гликогенозы

Самый частый гликогеноз I типа или болезнь фон Гирке (частота 1 : 50000-100000 новорожденных) обусловлен аутосомно-рецессивным дефектом глюкозо-6-фосфатазы. Из-за того, что этот фермент есть только в печени и почках, преимущественно страдают эти органы, и болезнь носит еще одно название – гепаторенальный гликогеноз. Даже у новорожденных детей наблюдаются гепатомегалия и нефромегалия, обусловленные накоплением гликогена не только в цитоплазме, но и в ядрах клеток. Кроме этого, активируется синтез липидов с возникновением стеатоза печени. Так как фермент необходим для дефосфорилирования глюкозо-6-фосфата с последующим выходом глюкозы в кровь, у больных отмечается гипогликемия и, как следствие, ацетонемия, метаболический ацидоз, ацетонурия.

Гликогеноз III типа или болезнь Форбса-Кори или лимит-декстриноз – это аутосомно-рецессивный дефект амило-α1,6-глюкозидазы, «деветвящего» фермента, гидролизующего α1,6-гликозидную связь. Болезнь имеет более доброкачественное течение, и частота ее составляет примерно 25% от всех гликогенозов. Для больных характерна гепатомегалия, умеренная задержка физического развития, в подростковом возрасте возможна небольшая миопатия.

При гликогенозе IV типа (болезнь Андерсена, 1% всех гликогенозов), связанного с дефектом ветвящего фермента, образуется гликоген с малым количеством ветвлений, что резко уменьшает скорость гликогенолиза.

Гликогеноз VI типа (болезнь Херса, 25% всех гликогенозов), связан с дефицитом печеночной фосфорилазы гликогена. При этом отсутствует мобилизация гликогена, развивается гепатомегалия и гипогликемия.

Мышечные гликогенозы

Для этой группы гликогенозов характерны изменения ферментов мышечной ткани. Это приводит к нарушению энергообеспечения мышц при физической нагрузке, к болям в мышцах, судорогам.

Гликогеноз V типа (болезнь Мак-Ардля) – отсутствие мышечной фосфорилазы. При тяжелой мышечной нагрузке возникают судороги, миоглобинурия, хотя легкая работа не вызывает каких-либо проблем.

Схематичное расположение дефектных ферментов при различных гликогенозах

Смешанные гликогенозы

Эти заболевания касаются и печени, и мышц, и других органов.

Гликогеноз II типа (болезнь Помпе, 10% всех гликогенозов) – поражаются все гликогенсодержащие клетки из-за отсутствия лизосомальной (кислой) α-1,4-глюкозидазы, поэтому данная болезнь относится к лизосомным болезням накопления. Происходит накопление гликогена в лизосомах и в цитоплазме. Заболевание составляет почти 10% всех гликогенозов и является наиболее злокачественным. Больные при отсутствии лечения умирают в раннем возрасте из-за кардиомегалии и тяжелой сердечной недостаточности.

Агликогенозы

Агликогенозы – состояния, связанные с отсутствием гликогена. В качестве примера агликогеноза можно привести наследственный аутосомно-рецессивный дефицит гликоген-синтазы. Симптомами является резкая гипогликемия натощак, особенно утром, появляется рвота, судороги, потеря сознания. В результате гипогликемии наблюдается задержка психомоторного развития, умственная отсталость. Болезнь несмертельна при адекватном лечении (частое кормление), хотя и опасна.

Гликогенозы и агликогенозы (болезнь накопления гликогена, гликогеновая болезнь) представляют собой группу передающихся по наследству заболеваний. Характеризуются они различного рода нарушениями синтеза и/или расщепления гликогена (сложного углевода, который состоит из соединенных в цепочку молекул глюкозы), а также его избыточным отложением в тканях организма, преимущественно в печени и мышцах.

Нарушения метаболизма, сопровождающиеся избыточным накоплением в тканях гликогена или же характеризующиеся образованием в них патологически измененных разновидностей гликогена, носят название гликогенозы. И наоборот, нарушения, связанные с недостаточным содержанием гликогена в тканях и сопровождающиеся проявлениями судорожного синдрома, отставанием в умственном и физическом развитии, получили название агликогенозы.

Гликогенозы и агликогенозы обусловливаются ферментативной недостаточностью и встречаются у одного человека на 40-68 тысяч населения.

В зависимости от того, активность какого фермента нарушилась, в настоящее время принято выделять двенадцать типов гликогенозов. Все они, за исключением IV типа, наследуются по аутосомно-рецессивному типу.

Разновидности гликогенозов

Помимо классификации по номерам, заболевания, связанные с нарушением метаболизма гликогена, также принято делить по патогенетическому признаку на гликогенозы:

  • Печеночные;
  • Мышечные;
  • Смешанного типа.

1. Печеночные гликогенозы, развиваются вследствие нарушения нормальных ферментативных реакций в печени. Характеризуются избыточным отложением гликогена в печени, чем провоцируется ее патологическое увеличение (гепатомегалия) с сопутствующими ему симптомами.

Наиболее распространенным среди заболеваний данного типа является болезнь Гирке (или гликогеноз I типа), сопровождающаяся нарушением депонирования гликогена в печени. При этом нарушения, затрагивающие процессы обмена гликогена, по сути вторичны, а их развитие провоцирует ферментативная недостаточность глюкозо-6-фосфатазы, которая наследуется по рецессивному типу и вследствие которой становится невозможным превращение глюкозо-6-фосфата в глюкозу.

У пациентов с болезнью Гирке отмечается низкий уровень содержания глюкозы в крови натощак. Для того чтобы в крови поддерживалось нормальное количество глюкозы, требуется практически непрерывное ее поступление вместе с пищей. Однако в реальных условиях, когда непрерывное поступление глюкозы является невозможным, здоровый человеческий организм запасает и при необходимости расходует гликоген, образующийся вследствие полимеризации глюкозы.

При болезни Гирке у пациентов способность организма синтезировать из глюкозы гликоген сохраняется, как и способность откладывать гликоген в тканях различных органов (главным образом печени), обратный же процесс в тех случаях, когда уровень глюкозы в крови снижается, при этом невозможен. Таким образом, преобразование глюкозы в гликоген, являющееся для здорового человека физиологически нормальным процессом, в таких условиях способно спровоцировать развитие дополнительных патологий. В особо тяжелых ситуациях, гипогликемия вызывает сильные судороги, а вследствие хронически подавляемой выработки инсулина происходит задержка роста.

Гликогеноз III типа также принадлежит к категории печеночных гликогеновых заболеваний. Его другие названия – болезнь Форбса, болезнь Кори или лимитдекстриноз. Главным его признаком является скопление избыточного количества аномального гликогена в тканях печени, в миокарде и в скелетных мышцах. Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу и провоцируется отсутствием фермента амило-1,6-глюкозидазы, являющегося катализатором распада 1-6 связей в молекуле гликогена.

Клиническая картина по своим проявлениям сходна с проявлениями гликогенозом I типа, однако выражена не так ярко. Дефект фермента выявляется в лейкоцитах крови, наличии аномального гликогена в эритроцитах. При болезни Кори молекулы гликогена отличаются наличием очень коротких наружных ветвей (в отличие от гликогеноза IV типа, характеризующегося недостаточностью ветвящего фермента и отложением гликогена с аномально длинными цепями в молекуле). Однако, несмотря на то, что при гликогенозе IV типа (болезнь Андерсена, спровоцированная дефектом фермента амило-(1,4-1,6)-трансглюкозилазы) в тканях печени откладывается значительно меньше гликогена, чем при гликогенозе III типа, ее течение является менее доброкачественным и несет угрозу жизни ребенка (гликогеновая болезнь III типа имеет доброкачественное течение и не является угрозой для жизни). Это связано с тем, что при IV типе гликогеноза организм реагирует на присутствие в нем аномального гликогена развитием цирроза печени, что, в свою очередь, приводит к летальному исходу.

Гликогеноз VI типа представляет собой достаточно редкое заболевание. Оно также называется болезнью Херса и обусловливается наличием дефектов фосфорилазы в печени. Патология сопровождается выраженной гепатомегалией при отсутствии каких-либо нарушений функций печени и задержки роста. При этом в тканях печени депонируется гликоген, структура которого является полностью нормальной. Симптоматически этот вид гликогеноза сходный с гликогеновой болезнью I типа, однако его проявления выражены не настолько сильно.

2. Мышечные гликогенозы характеризуются тем, что нарушения, которые они вызывают, затрагивают энергоснабжение скелетных мышц. Этот тип заболеваний выявляется, как правило, при физических нагрузках и проявляется в виде:

  • Миальгии (выраженной мышечной боли);
  • Миоглобинурии;
  • Судорожного синдрома;
  • Повышенной слабости;
  • Ферментемии мышечными энзимами.

К этой группе заболеваний относятся гликогеноз V типа (или болезнь Мак-Ардля), гликогеноз VII типа, а также непронумерованные в соответствии с классификацией Кори дефицит мышечной фосфоглицеромутазы и дефект М-субъединицы лактатдегидрогеназы (ЛДГ).

Болезнь Мак-Ардля считается наиболее редко встречающейся патологией. Она наследуется по аутосомно-рецессивному типу и поражает исключительно скелетные мышцы, в которых наблюдается полное отсутствие фосфорилазы.

Характерной особенностью гликогеноза VII типа является сниженное содержание фосфофруктокиназы в скелетной мускулатуре (порядка 13% от ее нормального количества в здоровом организме). Клиническая картина данного гликогеноза сходна с проявлениями болезни Мак-Ардля, протекающей в нетяжелой форме, при этом пациенты способны выдерживать умеренную физическую активность.

3. Гликогенозы смешанного типа (генерализованные) затрагивают как печень и скелетную мускулатуру, так и прочие органы. Их симптомы гораздо более разнообразны, нежели симптомы гликогеновой болезни печеночного или мышечного типа, а течение более прогрессирующее.

Основа лечения гликогенозов и агликогенозов

Лечение гликогенозов и агликогенозов зависит исключительно от типа заболевания. Но в любом случае его главной целью остается недопущение развития гипогликемии.

Введение

Гликогеноз — группа заболеваний, при которых нарушаются биосинтез гликогена и его утилизация. Гликогеновая болезнь сопровождается избыточным накоплением гликогена в клетках, однако при некоторых формах ее содержание гликогена в тканях не меняется. Гликоген в организме содержится в основном в печени и мышцах, в связи с чем выделяют печеночно-гипогликемическую (типы I, III, VI) и мышечную (типы V, VII) формы заболевания. Патогенез гликогенозов II и IV типов отличается, поэтому их обычно рассматривают отдельно. При печеночно-гипогликемических формах гликогеновой болезни наблюдается гепатомегалия и гипогликемия, в то время как при мышечных на первый план выступают проявления миопатии. Для диагностики гликогенозов используют биопсию органов с определением активности ферментов, участвующих в обмене гликогена.

Болезнь Герса (гликогеноз VI типа) – генетическое метаболическое расстройство, которое вызывается дефицитом фермента фосфорилазы. Этот фермент необходим для расщепления гликогена, углевода, который хранится в печени и мышцах и используется в качестве источника энергии. Дефицит этого фермента приводит к накоплению аномального количества гликогена в организме. Болезнь Герса относится в группе расстройств известных как гликогеновые болезни. Эта болезнь характеризуется увеличением печени (гепатомегалия), умеренно низким уровнем сахара в крови (гипогликемия), повышенными уровнями ацетона и других кетоновых тел в крови (кетоз), а также умеренной задержкой роста. Болезнь не всегда дебютирует в детстве, и дети, как правило, в состоянии вести нормальную жизнь.

Фосфорилаза печени катализирует фосфорилирование (расщепление) гликогена с образованием глюкозо-1-фосфата. Нарушение этого механизма приводит к избыточному отложению гликогена в печени.

Первое описание клинических симптомов данной болезни было представлено в 1959 году Герсом (H.-G. Hers), в честь которого данный гликогеноз и был назван.

Согласно Герсу, гликогенозом VI типа является любой гликогеноз, при котором имеется нормальная активность амило-1,6-глюкозидазы и глюкозо-6-фосфатазы. Активность фосфорилаз резко снижена, иногда она нормальна, но никогда не обнаруживают полного ее отсутствия.

Теоретически к этой группе можно отнести 6 подгрупп:

  1. с отсутствием структурных аномалий фосфорилазы печени;

  2. с полным отсутствием или снижением активности I фосфорилазокиназы;

  3. с отсутствием протеинкиназы;

  4. с отсутствием АМФ (аденозинмонофосфата);

  5. с недостаточной активностью печеночной аденилциклазы;

  6. с отсутствием глюкагона.

Этиология

Причиной развития данной болезни являются мутации генов, ответственных за синтез фосфорилаз печени, катализирующих в норме процесс фосфорилирования гликогена до глюкозо-1-фосфата.

Данные мутации наследуются по аутосомно-рецессивному типу, то есть для их клинического проявления необходимо наличие патологического гена в генетическом материале каждого из родителей.

Генетики рассматривают шесть генетических вариантов данной патологии, развивающихся вследствие отсутствия протеинкиназы печени, структурных аномалий фосфорилазы, сниженной активности фосфорилазокиназы первого типа, нарушения синтеза аденозинмонофосфата, недостатка глюкагона, резкого снижения активности аденилциклазы.

Важно отметить, что активность фосфорилаз печени регулируется при помощи трёх нуклеотидов и шести ферментов, то есть нарушение даже одного функционального звена может стать причиной патологического накопления в клетках печени гликогена.

Патогенез

Недостаточность ферментной системы печени, в частности несостоятельность фосфорилаз, приводит к избыточному накоплению в клетках печени нефосфорилированного гликогена, что нарушает функцию этого органа и определяет формирование клинических признаков болезни Герса.

Клиническая картина

Первые симптомы данной болезни появляются уже на первом году жизни ребёнка. Образующийся с первых дней жизни ребёнка гликоген постепенно откладывается в печёночных клетках, определяя гликогенную инфильтрацию этого органа.

Вследствие выраженной гликогенной инфильтрации печени происходят метаболические изменения в организме, которые клинически проявляются формированием кукольного лица, задержкой линейного роста, увеличением размеров печени. Печень выступает из-под края реберной дуги на 6-9 см (гепатомегалия с возрастом уменьшается).

Хотя симптомы и проявления этой болезни не всегда обнаруживаются в детстве, некоторое увеличение печени все же будет присутствовать. А многие люди не будут иметь вообще никаких симптомов и проявлений. В общем, мягкий и умеренно низкий уровень сахара в крови (гипогликемия) может присутствовать и может вызвать слабость, чувство голода и нервозность. Снижение мышечного тонуса (гипотония) и мягкая мышечная слабость могут также возникнуть в некоторых случаях. Динамика роста может быть замедлена так же как и увеличение печени, которое может произойти из-за избыточного накопления гликогена.

Гликоген является одним из источников энергии, который получается из углеводов. Но благодаря тому, что организм может получать энергию от других источников, симптомы и проявления болезни Герса могут оставаться незамеченными в течение длительных периодов времени.

Увеличение печени часто исчезает с половым созреванием. Динамика роста также выходит на нормальный уровень (с возрастом). Мышечная сила и тонус, как правило, тоже будут нормализованы.

Диагностика

Основные методы подтверждения диагноза — молекулярно-генетические: выявление мутаций в гене PYGL. Пренатальная диагностика в семьях с отягощенной наследственностью возможна, но этически сомнительна в связи с доброкачественным течением.

При биохимическом исследовании определяется гипогликемия после длительного голодания, гиперлипидемия. На введение галактозы организм ребёнка с болезнью Герса реагирует повышением уровня глюкозы крови. В эритроцитах определяется повышенное содержание гликогена.

Для подтверждения диагноза гликогенозы и установления его типа в стационаре проводят биопсию печени, мышц (иногда кожи) с последующим гистохимическим исследованием; при этом определяют содержание гликогена в тканях и активность ферментов, участвующих в его обмене.

Дифференциальный диагноз у новорожденных проводится с сифилисом, токсоплазмозом, цитомегаловирусной инфекцией, заболеваниями печени, в более старшем возрасте — с болезнями Гоше, Ниманна — Пика, миатониями, ксантоматозом. Нервно-мышечные нарушения могут имитировать дистрофии мышечные прогрессирующие, амиотрофии — невральную амиотрофию Сарко — Мари — Тута и спинальную амиотрофию Верднига — Гоффманна (при генерализованной форме гликогеноза II типа); решающее значение в диагностике имеют соответствующие биохимические, электрофизиологические и морфологические исследования мышц.

Лечение

Специфического лечения при данной патологии на сегодняшний день не разработано. Терапевтические мероприятия направлены на коррекцию развившихся метаболических нарушений, а также предупреждение дальнейших изменений нормального обмена веществ. Коррекции подлежат, прежде всего, явления ацидоза.

Для предупреждения отставания в развитии ребёнка могут назначаться глюкокортикоиды, анаболические стероиды и глюкагон. Выраженная гипогликемия требует назначения продуктов питания, богатых легкоусвояемыми углеводами.

В комплекс терапевтических мероприятий входит назначение АТФ и поливитаминов. Дети с болезнью Герса должны находиться под постоянным наблюдением педиатра и специалистов медико-генетического центра.

Прогноз

Своевременное выявление патологии и коррекция обменных нарушений позволяет существенно улучшить качество жизни, обеспечить благоприятный прогноз для здоровья ребёнка.

Профилактика

На сегодняшний день специфические профилактические мероприятия не разработаны. Перспективы в этом направлении принадлежат генной инженерии. Молекулярно-генетическое исследование позволяет верифицировать диагноз, а идентифицированный генный дефект дает возможность проведения пренатальнойдиагностики и выявления гетерозиготного носителя в семьях с отягощенным анамнезом.

Данные семьи при планировании беременности подлежат медико-генетическому консультированию.

Список литературы

1. Бадалян Л.О., Таболин В.А. и Вельтищев Ю.Е. Наследственные болезни у детей, М., 1971;

2. Биохимическая диагностика наследственных заболеваний, под ред. Е.Л. Розенфельд и Т.Т. Березова, М., 1974;

3. Биохимия: Учебник / Под ред. Е.С. Северина. – 2-е изд., испр. – М.: ГЭОТАР – МЕД, 2004.

4. Кон P.M. и Рот К.С. Ранняя диагностика болезней обмена веществ, М., 1986;

Гликогенозы – это группа достаточно редких наследственных заболеваний, связанных с дефектами различных ферментов, необходимых для синтеза и распада гликогена. При этом происходит накопление нормального или «неправильного» гликогена в органах и тканях человека, что и вызывает клинические проявления заболевания. Преимущественное накопление гликогена может происходить в печени, мышцах, почках. Всего описано 12 форм гликогенозов, отличие которых состоит в характере ферментной недостаточности. Прогноз у каждого вида гликогеноза свой: некоторые имеют благоприятное течение, и больные доживают до старости, другие – заканчиваются летально еще в детском возрасте. Заболевания относят к категории неизлечимых, специфическая терапия на данный момент отсутствует. Основная роль в лечении отводится диетотерапии с высоким содержанием углеводов. В этой статье мы поговорим обо всех известных медицине разновидностях гликогенозов, их симптомах и возможностях лечения.


Что такое гликоген и для чего он нужен?

Гликоген является сложным углеводом, который синтезируется путем соединения между собой молекул глюкозы, которая поступает с пищей. Он представляет собой стратегический запас глюкозы в клетках. Хранится преимущественно в печени и мышцах с той особенностью, что гликоген из печени при своем расщеплении обеспечивает глюкозой весь организм человека, а гликоген из мышц – только лишь сами мышцы. Гликоген в печени может составлять 8% от ее веса, а в мышцах – всего 1% . Но при этом за счет того, что общая мышечная масса в организме значительно больше, чем масса печени, мышечный запас превышает печеночный. Небольшое количество гликогена содержится в почках.

Как только человек приступает к какому-то роду деятельности (физическому или умственному), ему требуется энергия, которую он черпает при расщеплении гликогена и глюкозы. Поначалу расщепляется глюкоза, содержащаяся в крови, однако когда ее запасы исчерпываются (а поступления извне нет), в расход идет гликоген. Израсходованный запас гликогена затем вновь пополняется (при поступлении пищи).

Таким образом, гликоген позволяет человеку вести активную деятельность при относительно больших перерывах в еде, а не быть «привязанным к тарелке».

Этапы превращения глюкозы в гликоген и его расщепление в обратном направлении осуществляются с помощью различных ферментов, причем в печени и мышцах они различные. Нарушения деятельности таких ферментов и приводят к развитию гликогенозов.

Гликогенозы встречаются, в среднем, с частотой 1 случай на 40-68 000 населения. Они всегда носят наследственный характер, то есть возникают тогда, когда в результате генных нарушений изменяется количество или активность одного из ферментов, необходимых для биохимических процессов создания и расщепления гликогена. Тип наследования, в основном, аутосомно-рецессивный (не связан с полом, и для его появления необходимо совпадение патологических генов, полученных от отца и от матери). Из всех 12 разновидностей гликогенозов, известных на сегодняшний день, 9 являются печеночными формами, 2 – мышечными, 1 – либо мышечной, либо генерализованной (с поражением практически всего организма). У каждой из разновидностей гликогенозов имеются свои отличительные особенности.

Виды гликогенозов

Гликогеноз 0 типа (агликогеноз)

При гликогенозе часто развиваются гипогликемические состояния, требующие введения глюкозы.

Этот вид гликогеноза возникает при дефекте фермента, задействованного в создании гликогена из глюкозы, в результате чего гликоген просто не образуется в достаточном количестве. То есть возникает дефицит гликогена, поэтому этот гликогеноз стоит под нулевым номером, как бы обособленно от остальных.

При агликогенозе как только весь сахар, имеющийся в крови, израсходуется, развивается гипогликемический синдром с утратой сознания вплоть до комы. Заболевание проявляет себя практически с первых дней жизни, особенно при отсутствии у матери достаточного количества молока при грудном вскармливании. Большие перерывы между кормлениями, ночной промежуток становятся причинами развития коматозного состояния.

Кома развивается в результате отсутствия достаточного энергетического обеспечения мозга. Весьма велика вероятность смертельного исхода в раннем детском возрасте. Если же им удается выжить, то развитие таких детей, как умственное, так и физическое значительно отличается от сверстников в худшую сторону. Введение глюкозы внутривенно выводит таких больных из коматозного состояния, однако при этом довольно долго сохраняется гипергликемия (поскольку не синтезируется гликоген).

Гликогеноз I типа (болезнь Гирке)

У таких детей может без видимой причины повышаться температура тела.

Источником этой разновидности является дефицит глюкозо-6-фосфатазы. Последствием становится избыточное аккумулирование гликогена в печени и почках. В крови наблюдается низкое содержание глюкозы (гипогликемия). Возникает своеобразный парадокс: гликогена избыток, но расщепить его нечем, поэтому возникает дефицит глюкозы. Больные требуют очень частых приемов пищи, чтобы концентрация глюкозы в крови была достаточной для обеспечения энергетических нужд.

Болезнь проявляет себя в первые годы жизни. У таких деток нет аппетита, возникают частые рвоты. Наблюдаются проблемы с дыханием из-за обменных нарушений: одышка, кашель. Гипогликемии могут приводить к развитию ком с судорогами. Часто повышается температура без инфекционных причин.

Откладывание гликогена в печени и почках приводит к увеличению этих органов с нарушением их функции. Из-за поражения печени развивается геморрагический синдром (склонность к спонтанным кровотечениям), нарушение фильтрационной функции почек приводит к накоплению мочевой кислоты. Если смертельный исход не настигает больных в раннем возрасте, то в последующем они отстают в физическом развитии, имеют непропорциональное тело (большая голова с «кукольным» выражением лица). Умственное развитие не страдает. Характерна гипотония и гипотрофия мышц. Половое созревание наступает значительно позже, чем у сверстников. У некоторых больных наблюдается снижение количества нейтрофилов в крови. Часто присоединяются вторичные бактериальные инфекции. Больных, которым удалось выжить и повзрослеть, настигают подагрическая нефропатия и аденомы печени. Поражение почек становится причиной потери белка с мочой и повышения артериального давления. Может возникать почечная недостаточность. Аденомы печени могут перерождаться в рак.

Гликогеноз II типа (болезнь Помпе)

Эта разновидность может быть представлена в виде двух форм: генерализованной (недостаток фермента наблюдается в печени, почках, мышцах) и мышечной (дефицит фермента только в мышцах).

Генерализованная форма дает о себе знать в первые полгода жизни. Связана с дефицитом α-глюкозидазы. Плохой аппетит, беспокойство, вялость, низкий мышечный тонус, задержка развития, нарушения дыхания становятся первыми симптомами. Постепенно увеличиваются в размерах сердце, печень, почки, селезенка. Со стороны дыхательной системы развиваются частые бронхиты и пневмонии. Развивается сердечная недостаточность. Поражение нервной системы проявляется параличами, нарушением глотания. Прогноз для жизни при генерализованной форме неблагоприятный.

Мышечная форма имеет более благоприятное течение. Является результатом дефицита кислой α-1,4-глюкозидазы только в мышцах. Заявляет о себе позже: приблизительно в 15-25 лет. Основным проявлением мышечной формы являются слабость и снижение тонуса мышц. Помимо мышечных проблем, возникают нарушения осанки (сколиотическая деформация грудного отдела позвоночника), явления незначительной сердечной недостаточности. Больные с этой формой заболевания доживают до старости.

Гликогеноз III типа (болезнь Кори, болезнь Форбса, лимитдекстриноз)

Это самый распространенный гликогеноз. Его причиной становится недостаточность амило-1,6-глюкозидазы, в результате чего синтезируется неправильный гликоген. Неправильный гликоген депонируется в печени, сердце и мышцах. Начальные признаки заболевания выявляются еще у младенцев. У таких детей частые рвоты, задержка в физическом развитии, «кукольное» лицо. Гипогликемии могут приводить к утрате сознания. Мышечный тонус снижается, наряду с этим наблюдается утолщение мышц, связанное с накоплением гликогена. По этой же причине утолщается сердечная мышца (гипертрофия миокарда), из-за чего нарушается сердечная проводимость и ритм сердца.

Иногда после периода полового созревания болезнь протекает менее агрессивно. При этом нарушения печени отходят на второй план, а доминирующей симптоматикой становится мышечная слабость и истончение мышц (преимущественно икроножных).

Гликогеноз IV типа (болезнь Андерсена, диффузный гликогеноз с циррозом печени, амилопектиноз)

Становится результатом дефицита амило-(1,4-1,6)-трансглюкозидазы. Это приводит к образованию неправильного гликогена. Эта разновидность гликогеноза может наследоваться сцепленно с полом, а не только аутосомно. С первых дней жизни начинается отложение неправильного гликогена в печени. Это быстро приводит к нарушению деятельности клеток печени, застою желчи, развитию гепатита, а затем и цирроза печени. Желтуха, повышенная кровоточивость, увеличение живота в размерах с накоплением жидкости в брюшной полости (асцит), кожный зуд, интоксикация организма, – все это следствия развившегося цирроза печени. Развиваются генерализованная мышечная гипотрофия и тяжелая кардиомиопатия. Часто присоединяются бактериальные инфекции. Смертельный исход наступает на 3-5 году жизни.

Гликогеноз V типа (болезнь Мак-Ардла, миофосфорилазная недостаточность)

Это исключительно мышечный гликогеноз, потому что в основе лежит изъян такого фермента, как мышечная фосфорилаза. В мышечной ткани происходит отложение нерасщепленного гликогена, из-за чего мышцы уплотняются и утолщаются, однако при этом становятся очень слабыми, быстро утомляющимися. Возникают болезненные мышечные спазмы при физической нагрузке, которые могут сопровождаться повышенной потливостью и бледностью кожных покровов, тахикардией. С мочой может выделяться мышечный белок. Все эти проявления возникают до подросткового периода и постепенно нарастают. Возможно формирование контрактур крупных суставов. По сравнению с другими разновидностями гликогенозов, гликогеноз V типа является доброкачественным заболеванием.

Гликогеноз VI типа (болезнь Герса, гепатофосфорилазная недостаточность)

В основе такого гликогеноза лежат проблемы с фосфорилазой печени. В результате гликоген накапливается в печени. Уже у младенцев наблюдается увеличение размеров печени, отмечается отставание ребенка в развитии, дети слабо набирают вес. Вместе с другими обменными нарушениями в крови выявляют повышенное содержание жира. Отмечается увеличенное содержание гликогена в красных кровяных тельцах (эритроцитах).

Гликогеноз VII типа (болезнь Таруи, миофосфофруктокиназная недостаточность)

Заболевание связано с дефицитом миофосфофруктокиназы мышц, из-за чего в них возникает отложение гликогена. По своим клиническим признакам гликогеноз VII типа практически не отличается от гликогеноза V типа и также имеет относительно доброкачественное течение.

Гликогеноз VIII типа (болезнь Томсона)

При этом гликогенозе не известна точная генетическая причина, а изъян фермента обнаружен в печени и головном мозге. На первое место выходят нарушения в нервной системе. Характерным является нистагм (непроизвольные дрожательные движения глазных яблок), что называют «танцующими глазами» в данном случае, дискоординация мышечных сокращений, что проявляется неточностью движений. Постепенно развиваются нарушение мышечного тонуса, парезы, судорожные подергивания. Неврологические расстройства неуклонно прогрессируют. Печень увеличивается в размерах, нарастают проявления печеночной недостаточности. У таких больных нет перспектив дожить до среднего возраста, заболевание заканчивается смертью в детстве.

Гликогеноз IX типа (болезнь Хага)

Это разновидность гликогеноза передается с половой хромосомой. Источником является дефицит фермента в печени. Накопление гликогена приводит к печеночной недостаточности.

Гликогеноз X типа

Эта разновидность описана всего лишь единственный раз во всем мире. Тип наследования установить не удалось. Заболевание протекало с увеличением печени, сопровождалось болью и напряжением мышц при вовлечении их в работу.

Гликогеноз XI типа (болезнь Фанкони-Бикеля)

Гликогеноз с неустановленным механизмом передачи. Ферментные дефекты обнаружены в печени и почках. Этой разновидности гликогенозов свойственно увеличение размеров и уплотнение печени, отставание в росте. Отличием от других разновидностей гликогенозов является уменьшение количества фосфатов в крови и развитие в связи с этим рахита. По достижении периода полового созревания наблюдается тенденция к некоторому улучшению состояния: печень уменьшается в размерах, содержание фосфора нормализуется, дети начинают расти.


Лечение

Кукурузный крахмал обеспечивает ребенка глюкозой на несколько часов, это помогает избежать гипогликемии в ночное время.

Гликогенозы, как и практически все генетические заболевания, являются неизлечимой патологией. Все меры медицинской помощи, по существу, являются симптоматическими. Тем не менее, поскольку ряд гликогенозов имеет благоприятный прогноз для жизни при соблюдении ряда условий (в частности мышечная форма II типа, III, V, VI, VII, IX, XI тип), то лечебные мероприятия способствуют уменьшению ряда симптомов и улучшению состояния здоровья пациента.

В основу лечения при гликогенозах положена диетотерапия, позволяющая избежать гипогликемии и второстепенных нарушений метаболических процессов в организме. Суть диеты заключается в изучении гликемического профиля больного и подборе такого режима приема пищи, который позволит избежать прогрессирования биохимических нарушений (нарушений метаболизма жиров, молочной кислоты) и обеспечит достаточный уровень глюкозы в крови. Частые, в том числе ночные, кормления у маленьких детей помогают избежать гипогликемии. Обычно назначается пища, содержащая много белков и углеводов, а жиры ограничиваются. Процентное соотношение приблизительно следующее: углеводы — 70%, белки – 10%, жиры – 20%.

Для того чтобы не приходилось кормить ребенка несколько раз за ночь, может использоваться сырой кукурузный крахмал (назначается детям старше 1 года), который разводят водой в соотношении 1:2. Начинают введение с дозы 0,25 мг/кг, затем ее постепенно увеличивают настолько, чтобы введенной дозы крахмала хватало для обеспечения организма глюкозой на 6-8 часов, то есть на всю ночь. Таким образом, прием крахмала на ночь позволяет отказаться от ночных кормлений, что обеспечивает детям полноценный сон без перерывов.

В тех случаях, когда маленькие дети страдают от частых приступов гипогликемии, и повлиять на это только соблюдением диеты не удается, назначается дополнительное введение чистой глюкозы или смеси, обогащенной мальтодекстрином.

При гликогенозе I типа требуется значительно ограничить продукты, содержащие галактозу и фруктозу (молоко, большинство фруктов). При III типе гликогеноза таких ограничений нет. При VII типе нужно ограничить поступление сахарозы.

В ряде случаев (особенно при возникновении других, интеркуррентных заболеваний у таких детей) одного энтерального питания становится недостаточно, поскольку потребность организма в энергии повышается. Тогда прибегают к кормлению через назогастральный зонд и внутривенным инфузиям в условиях стационара.

Те разновидности гликогенозов, при которых дефекты ферментов локализованы только в мышцах, требуют употребления фруктозы внутрь по 50-100 г в день, комплекса витаминов, аденозинтрифосфорной кислоты.

Из медикаментозных препаратов при гликогенозе I типа используют препараты кальция, витамин Д и В1, аллопуринол (для предотвращения подагры и отложения уратов в почках), никотиновую кислоту (для снижения риска калькулезного холецистита и предотвращения панкреатита). Если с почками начинает выводиться белок, тогда назначают ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (Лизиноприл, Эналаприл и другие).

Для гликогеноза II типа разработана специфическая ферментная терапия (заместительная). Препарат Миозим вводится по 20 мг/кг каждые две недели. Миозим представляет собой созданный с помощью генной инженерии искусственный человеческий фермент α-глюкозидазу. Естественно, эффект тем больше, чем раньше начато лечение. Но пока что препарат разрешен к применению только в некоторых странах Европы, в Японии и США. Генная инженерия продолжает разработки в этом направлении, пытаясь синтезировать и другие ферменты, необходимые для нормального синтеза и расщепления гликогена, чтобы помочь больным с остальными формами гликогенозов.

Некоторым больным помогает введение глюкокортикоидов, анаболических гормонов и глюкагона. Препараты стимулируют некоторые биохимические процессы (например, глюконеогенез, то есть процесс синтеза глюкозы из неуглеводных веществ), тем самым уменьшая проявления заболевания.

Из хирургических методов лечения при некоторых формах гликогенозов используют наложение портокавального анастомоза или трансплантацию печени. Портокавальный анастомоз накладывают больным с тяжелой формой гликогеноза I и III типов. Он позволяет уменьшить обменные нарушения, способствует регрессу размеров печени, улучшает переносимость гипогликемии. Пересадка печени от донора осуществляется при I, III, IV типах гликогенозов. При гликогенозе I типа операция проводится только при неэффективности мероприятий диетотерапии, при гликогенозе III типа – когда печень больного уже не спасти.

Таким образом, гликогенозы – это довольно обширная группа болезней обмена веществ с генетическими истоками. На сегодняшний день, медицина не располагает 100%- ми методами эффективного лечения сего недуга, перспективы в этом направлении принадлежат генной инженерии.


При гликогенозах вследствие врожденной недостаточности энзимов происходит патологическое накопление гликогена в тканях. В зависимости от характера биохимического или энзиматического дефекта наиболее интенсивное отложение гликогена имеет место в печени, скелетных мышцах или сердечной мышце.
Так как расщепление гликогена до сахара является многоступенчатым процессом, который связан с активностью ферментов, оказывающих последовательное действие, то понятно, что в зависимости от того, какой именно энзим отсутствует, возникают различные типы гликогеноза, иногда доходя до развития сахарного диабета у детей. В настоящее время, согласно классификации Кори, выделяют шесть типов, однако IV и V типы встречаются крайне редко.
Мы постараемся описать отдельные типы в связи с доминирующими при этом изменениями в органах.
Гепатомегалические типы:
I тип гликогеноза (гепаторенальный тип, болезнь Гирке). Это наиболее часто встречающийся тип гликогеноза; наследуется рецессивно. В его основе лежит отсутствие или пониженная активность энзима глюкозо-6-фосфатазы. При недостатке этого энзима, с одной стороны, в печени накапливается гликоген, а с другой — даже относительно непродолжительное голодание ведет к гипогликемии, так как организм больного не в состоянии превратить гликоген в сахар. Вследствие недостатка сахара усиливается липолиз, появляется липемия, ацетонемия и ацетонурия. В связи с накоплением молочной кислоты развивается ацидоз.
Клинически уже в период новорожденности наиболее заметным признаком является увеличение печени, которое нарастает и достигает необычных размеров. Почки также увеличены, селезенка нормальна. Рост и развитие ребенка заметно нарушаются. Уже при кратковременном голодании появляются признаки гипогликемии и тяжелого ацидоза. Отложение гликогена в почках особенными нарушениями не сопровождается. Дети отстают в физическом развитии.
Диагностически важным признаком является гипогликемия при голодании, которая сопровождается повышением липемии, содержания свободных жировых кислот и ацетоновых тел в плазме, а также ацетонурией. При инъекции глюкагона содержание сахара в крови не повышается, однако нагрузка глюкозой дает высокую и вытянутую кривую. В препаратах, полученных при биопсии печени в период голодания, обнаруживается высокое содержание гликогена и отсутствует или снижено содержание энзима глюкозо-6-фосфатазы.
При лечении важно следить за опасностью быстро развивающейся тяжелой гипогликемии и ацидоза, особенно при голодании и инфекционных заболеваниях. Советуют частый прием пищи с более высоким содержанием белков. При манифестной гипогликемии или тяжелом ацидозе необходимо внутривенное введение глюкозы или бикарбоната натрия.
Прогноз в большинстве случаев плохой, однако часть больных доживает до взрослого возраста.
II тип гликогеноза (генерализованный гликогеноз, гликогенная кардиомегалия, болезнь Помпе). Среди болезней накопления гликогена эта форма является наиболее злокачественной, больные умирают в грудном возрасте. Эта форма составляет почти 10% от всех гликогенозов.
Ведущим признаком заболевания является начинающееся в грудном возрасте увеличение сердца, вслед за которым быстро развивается сердечная недостаточность. Кроме того, характерна слабость поперечнополосатой мускулатуры и большой язык.
Реакция на нагрузку сахаром и глюкагоном нормальна, гипогликемия натощак не обнаруживается.
Постановку диагноза облегчает обнаружение высокого содержания гликогена в биоптических препаратах мышц, а также пониженной активности а-глюкозидазы. Пониженную активность энзима можно найти также в лейкоцитах. Биохимические сдвиги при этой форме гликогеноза носят совершенно особый характер: основной дефект локализуется в лизосомах. Эти органеллы клеток очень богаты разнообразными энзимами, которые играют роль не только в процессе аутолиза тканей, но также в постоянно протекающих жизненно важных процессах расщепления и синтеза. Врожденное отсутствие лизосомной а-глюкозидазы сдвигает равновесие процесса распада и синтеза гликогена в сторону его производства, вследствие чего гликоген накапливается в клетках. Поэтому гипогликемия натощак не развивается, а концентрация сахара в крови поднимается вслед за инъекцией глюкагона, так как в отличие от болезни Гирке гликогенолиз в этом случае совершенно нормален.
III тип гликогеноза (гликогеноз печени и мышц, недостаток энзима «debrancher», ограниченный декстриноз, болезнь Форбса). Примерно в 1/4 всех случаев гликогенозов, протекающих с увеличением печени, нарушение гликогенолиза локализуется на месте ветвления связанных между собой молекул глюкозы, а именно там, где начинаются боковые связи 1-6. Разделение молекул глюкозы нарушено в том месте потому, что отсутствует «debrancher» — энзим, катализирующий этот процесс, — амило- 1-6-глюкозидаза.
Вследствие отсутствия энзима синтезируется ненормальный гликоген, обладающий поразительно короткими боковыми цепями на ветвях связи 1-6. Гликогенолиз возможен в незначительных масштабах, так как фосфорилироваться могут только молекулы глюкозы патологически коротких цепей, а на длинных цепях гликогенолиз останавливается. Поэтому глюкагон повышает уровень сахара в крови только после потребления углеводов, но не после голодания, так как количество молекул с короткими цепями, которые расщепляемы и мобильны, незначительно, уже после короткого голодания возникает недостаток глюкозы.
Клинические симптомы, появляющиеся вследствие энзиматического дефекта, аналогичны симптоматике при болезни Гирке, однако обычно более умеренны. И в этом случае печень велика и при голодании развивается гипогликемия. Инъекция глюкагона после голодания дает плоскую сахарную кривую, однако после потребления углеводов глюкагон повышает уровень сахара в крови. В части случаев обнаруживается мышечная слабость, что указывает на нарушение обмена гликогена в мышцах.
Отсутствие энзима может быть установлено в биоптических препаратах печени и мышц.

VI тип гликогеноза (болезнь Херса). Вследствие пониженной активности или недостаточности фосфорилазы печени начинается накопление гликогена, появляется подверженность гипогликемии и ацидозу. Симптоматика более умеренна, чем при болезни Гирке. Сниженную активность энзима можно показать в печени и лейкоцитах. В отличие от других аутосомно-рецессивно наследуемых глюкогенозов в данном случае наследование сцеплено с полом: болезнь Херса встречается только у мальчиков.
Другие типы гликогеновой болезни — IV и V, а также отдельные виды рассмотренных форм встречаются настолько редко, что мы решили опустить их обзор. В заключение мы хотели бы отметить еще раз, что как при кардиомегалическом типе (болезнь Помпе), так и при болезни Форбса наблюдается значительное накопление гликогена в скелетной мускулатуре, что выражается в мышечной слабости и гипотонии.

Женский журнал www.BlackPantera.ru: Эрик Керпель