Время достижения максимальной концентрации

Содержание

16,Биологическая доступность, Биоэквивалентность. Пик концентрации лекарственных средств в крови. Время достижения максимальной концентрации.

17.Биодоступность, фармакологическая, терапевтическая эквивалентность, биоэквивалентность.

Абсолют. Биодоступ-ть — это доля поглощенного препарата при внесосудистом введении по отношению к его количеству после в/в введения. Относительная биод-ть определяет относительную степень всасывания ЛС из испытуемого препарата и из препаратов сравнения. ( относительная биод-ть определяется для различных серий препаратов, для лекарственных средств при изменении технологии производства, для препаратов, выпущенных различными производителями, для различных ЛФ). Для определения относит.б-сти использоваться данные об уровне содержания ЛВ в крови или же его экскреции с мочой после одноразового или многократного введения. Этот термин важен при сравнении 2-х препаратов между собой. ХИМ. ЭКВИВАЛЕНТНОСТЬ — это совпадение у препаратов не только химической формулы лекарств, но и совпадение изомерии, пространственной конфигурации атомов в молекуле ЛВ Биоэквивалентностъ — сравнительная величина, которая указывает наразличия в биодоступности различных лекарственных форм (таблетки и сироп)одного и того же ЛС или форм ЛС, выпускаемых различными фирмами. ТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ ЭКВИВАЛЕНТНОСТЬ- одинаковый, равноценный терапевтический эффект. Если перечисленные 3 характеристики совпадают, говорят, что лекарственные препараты обладают равной биодоступностью (биодоступны).

Cmax — максимум, или пик концентрации ЛВ в крови;tmax — время достижения максимал. концентрации вещества в плазме крови;AUC — площадь под фармакокинетической кривой — кривой «концентрация—время» (изменение концентрации активного вещества в плазме или сыворотке крови во времени).Ппримера: Кривая 1 характеризует концентрацию в крови стандартного препарата, кривая 2 — тестируемого. Горизонтальной линией отмечена минимальная эффективная концентрация, при которой данное вещество оказывает терапевтическое действие. Как видно, Сmax тестируемого препарата (кривая 2) не достигает уровня минимальной эффективной концентрации и, следовательно, не оказывает терапевтического действия.

МЭК — минимальная эффективная концентрация; 1 — стандартный препарат;2—тестируемый препарат; Сmax1, Сmax2 — соответствующие максимальные концентрации сравниваемых препаратов в крови

Время достижения максимальной концентрации ЛВ в крови. — отражает скорость его всасывания и скорость наступления терапевтического эффекта. Пример: Сmax стандартного препарата достигается через 1 ч, а тестируемого— через 4 ч. Такое различие во времени достижения максимальной концентрации препарата в крови может обусловить изменение клинических показаний к применению данного препарата.

  1. 18 Медицина, основанная на доказательствах. Уровни доказательности. Формулярная система: цель и ее компоненты.

Доказательная медицина – медицинская практика, при которой выбор медицинских вмешательств (терапевтических и диагностических) базируется на фактах, полученных при проведении качественных клинических исследований

Уровень доказательности:Категория доказательства А – доказательства основаны на законченных и хорошо спланированных рандомизированных контролируемых исследованиях (РКИ); использован совершенный математический аппарат. Категория доказательства В – доказательства получены на основе РКИ. Доказательства ограничены, так как в конечной части могут быть распространены на ограниченную популяцию.Категория доказательства С – доказательства не основаны на РКИ. Источник доказательства – нерандомизированные исследования.Формулярная система Цель: достижение максимального терапевтического эффекта наиболее безопасным и экономичным путем -рациональный отбор ЛС -экономически выгодные закупки препаратов -клиническая оценка эффективности

Формулярная система Компоненты формулярной системы:.протоколы лечения заболеваний.списки лекарственных средств (формулярные списки) на основе достоверной информации.справочные пособия по Формулярной системе.лечебно-профилактические учреждения города, района, области, формулярные терапевтические комитеты

Принципы рационального применения ЛС ЭффективностьБезопасностьЭкономичностьСохранение и улучшение «Качества жизни»Увеличение выживаемости больных

Фармакокинетика — Lecture notes 1

Фармакокинетика- раздел фармакологии , изучающий пути введения, биотрансформацию , связь с белками крови,

распределение ЛС и выведение их из организма человека, в частности больного.

Главная задача клинической фармакокинетики — повышение эффективности и безопасности (снижение побочных эффектов) лекарственной терапии.

Основные фармакокинетические процессы:
• всасывание ,
• метаболизм ( биотрансформация ),
• распределение
• выведение

Основанием к практическому применению фармакокинетики является тот факт, что для многих лекарственных средств имеется более тесная корреляция между клиническим эффектом и концентрацией их в плазме крови, чем между клиническим эффектом и применяемой дозой. Зная терапевтическую концентрацию лекарственного средства, можно осуществлять мониторный контроль за изменением концентраций лекарственного вещества в крови и по мере надобности вносить соответствующие коррективы в схему применения его. Необходимо отметить, что следует проводить мониторный контроль концентрации только тех препаратов, для которых установлена корреляция между фармакокинетикой и терапевтическими или побочными эффектами.

К ситуациям, когда мониторное наблюдение за концентрацией лекарственного вещества в крови необходимо, относятся:
• изменяющийся уровень концентрации лекарства в крови;
• низкий терапевтический индекс препарата;
• подозрения на нарушения биодоступности лекарства;
• трудности в дифференцировке токсического действия и симптомов заболевания;
• применение нескольких препаратов (возможность их взаимодействия); • наличие у больного различных факторов, влияющих на фармакокинетику ;
• подозрение на несоблюдение больным режима применения препарата.
В настоящее время желательно мониторирование концентрации таких препаратов, как дигоксин , гентамицин, лидокаин , соли лития, фенитоин , пропранолол , хинидин , салицилаты, теофиллин.

Транспортные белки

• В настоящее время стало ясно, что в процессах всасывания, распределения и выведения ключевую роль играют транспортные белки — «транспортёры», система которых сформировалась в процессе эволюции, для переноса нутриентов, эндогенных соединений и ксенобиотиков .

Функции транспортёров

При локализации в энтероцитах : • «выброс» ЛС в просвет кишечника : гликопротеин Р (P — gp , MDR1), протеин резистентности рака груди (ВСRP), протеин 2, ассоциированный со множественной лекарственной устойчивостью (MRP2);

• всасывание ЛС: транспортёр I олигопептидов (РЕРТ1), полипептид В,

транспортирующий органические анионы (ОАТР — В или ОАТР2В1).

При локализации в гепатоцитах : • захват ЛС из крови : полипептиды А, В и С, транспортирующие органические анионы (ОАТР — А или ОАТР1В3, ОАТР — В или ОАТР2В1, ОАТР — С или ОАТР1В1), протеины 1, 3 и 4, ассоциированные со множественной лекарственной устойчивостью ( MRP1, MRP3, MRP4);

• активная секреция ЛС в жёлчь : гликопротеин Р (MDR1), протеин 2, ассоциированный со

множественной лекарственной устойчивостью (MRP2), протеин резистентности рака груди

При локализации в эпителиоцитах проксимальных почечных канальцев:

• захват ЛС из крови : транспортёры органических анионов 1, 2, и 3 (ОАТ1, ОАТ2 и ОАТ3); • активная секреция в мочу : гликопротеин Р (MDR1), транспор тёр органических анионов

(ОАТ4), протеины 2 и 4, ассоциированные со множественной лекарственной устойчивостью ( MRP2, MRP4);

• реабсорбция ЛС : транспортёры 1 и 2 олигопептидов (РЕРТ1, РЕРТ2), протеин 1,

ассоциированный со множественной лекарственной устойчивостью (MRP1 ).

При локализации в эндотелиоцитах гематоэнцефалического барьера (ГЭБ ):

• «выброс» ЛС в просвет сосуда, не допуская их проникновения в центральную нервную

систему (ЦНС), — гликопротеин Р (MDR1).

Гликопротеин Р

• Ппродукт гена MDR1 — АТФзависимый насос, локализованный на цитоплазматических мембранах различных клеток.

• Осуществляет выброс во внеклеточное пространство различных ксенобиотиков , в том числе и ЛС, общее свойство которых

  • липофильность .

• Гликопротеин Р обнаруживают в нормальных тканях организма человека: в энтероцитах , гепатоцитах , клетках проксимальных почечных канальцев, эндотелиоцитах гистогематических барьерови( гематоэнцефалического , гематоовариального , гематотестикулярного и гематоплацентарного ).

• В ЖКТ гликопротеин Р выполняет роль своеобразного насоса, «выкачивающего» ЛС из клетки в просвет кишки. Гликопротеин Р способствует выведению гепатоцитами ксенобиотиков в жёлчь, в эпителии почечных канальцев участвует в активной секреции ксенобиотиков в мочу. Гликопротеин Р эндотелиоцитов гистогематических барьеров препятствует проникновению ксенобиотиков в ЦНС, яичники, яички, через плаценту.

• Гликопротеин Р обеспечивает адаптационный механизм, возникший в процессе эволюции для защиты организма от ксенобиотиков , он препятствует всасыванию ксенобиотиков и способствует скорейшему их выведению.

• Содержание гликопротеина Р значительно различается у мужчин и женщин: у мужчин количество гликопротеина Р в 2,4 раза больше, чем у женщин.

• Именно этот феномен лежит в основе половых различий в фармакокинетике ряда ЛС. Например , равновесная концентрация дигоксина (при одинаковой дозе) выше у женщин по сравнению с мужчинами, поэтому гликозидная интоксикация встречается у женщин.

Субстраты гликопротеина Р • сердечные гликозиды,
• блокаторы медленных кальциевых каналов,
• ингибиторы ГМГ — КоА — редуктазы ( статины ),
• блокаторыН 1 — рецепторовгистамина,
• макролиды ,
• некоторые цитостатики ,
• противоретровирусные препараты
Многие ЛС — субстраты не только гликопротеина Р, но и одновременно изофермента цитохрома Р — 450 (CYP3A4).

На активность гликопротеина Р могут влиять следующие факторы:

• применение ЛС, относящихся к индукторам и ингибиторам гликопротеина Р

• использование фитопрепаратов и продуктов питания, компоненты которых также индуцируют или ингибируют гликопротеин Р

ТРАНСПОРТЁРЫ ОРГАНИЧЕСКИХ АНИОНОВ И КАТИОНОВ

• Трансмембранные белки, ответственные за перенос через мембрану эндогенных веществ и ксенобиотиков различной химической структуры, в том числе ЛС и их метаболитов, общее свойство которых — гидрофильность.

• Транспортёры органических анионов формируют суперсемейство натрийнезависимых транспортных систем, производящих транспорт через мембрану ряда ЛС и их метаболитов.

• Они подразделяются на два семейства: OAT ( organic anion — transporters ) и OATP ( organic aniontransporting polypeptides ).

• Суперсемейство транспортёров органических катионов представлено одним семейством — ОСТ.

• ОАТ , ОАТР, ОСТ обнаруживают в печени, почках, головном мозге и кишечнике, что позволяет им играть важную роль во всасывании, распределении и выведении ЛС. ОАТ и ОСТ имеют важное значение в активной секреции гидрофильных ЛС в проксимальных почечных канальцах в мочу, а ОАТР — в гепатоцитах в жёлчь.

Субстраты транспортёров органических анионов и катионов
• β — лактамные антибиотики,
• диуретики,
• нестероидные противовоспалительные средства (НПВС),
• противовирусные
• противоопухолевые средства,
• ингибиторы ГМГ — КоА — редуктазы ( статины )
На активность транспортёров органических анионов и катионов могут влиять следующие факторы:

• применение ЛС — индукторов и ингибиторов транспортёров органических анионов и катионов

• использование фитопрепаратов и продуктов питания, компоненты которых также могут быть индукторами или ингибиторами транспортёров органических анионов и катионов

• генетический полиморфизм транспортёров органических анионов и катионов: носительство генотипов по определённым полиморфным маркёрам генов, кодирующих транспортёры органических анионов и катионов, может изменять фармакокинетику ЛС — субстратов данных транспортёров

ОСНОВНЫЕ ФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКИЕ ПАРАМЕТРЫ

Всасывание (абсорбция)

Степень всасывания активно транспортированных ЛС зависит от введённой дозы, потому что в процесс вовлекаются механизмы, связанные с феноменом насыщения переносчиков.

Фильтрация и пиноцитоз

• В течение долгого времени считали, что поры между клетками так малы, что путём фильтрации через них могут быть абсорбированы только ЛС с молекулярной массой менее 100 Д. Однако новейшие исследования указывают на то, что данный путь всасывания имеет гораздо большее значение. ЛС, использующие этот путь, часто обладают так называемым «окном всасывания» в тонкой кишке. В этот период скорость всасывания ЛС резко падает, что ведёт к неполному всасыванию. К таким ЛС относят фуросемид и атенолол . Эти ЛС не подходят для выпуска в виде форм с замедленным высвобождением.

• Пиноцитоз — механизм всасывания, в процессе которого микроскопические частицы поглощаются клеточной мембраной, не играет серьёзной роли во всасывании ЛС, хотя может иметь определённое отношение к захвату макромолекул.

ФАКТОРЫ, ВЛИЯЮЩИЕ НА ВСАСЫВАНИЕ

Форма и характеристики ЛС: • — время расщепления таблетки/капсулы; • — время растворения; • — присутствие эксципиентов (высушивающих веществ) в таблетке или капсуле; • — стабильность в ЖКТ; • — физико — химические свойства ЛС ( жирорастворимость , гидрофильность, pKa ).

Характеристики пациента: • — рН просвета ЖКТ; • — скорость опорожнения желудка; • — время прохождения содержимого по тонкой кишке; • — площадь абсорбирующей поверхности ЖКТ; • — наличие заболеваний ЖКТ; • — кровоток в брыжеечных сосудах; • — активность ферментов.

Присутствие в ЖКТ других веществ: • — взаимодействие с другими ЛС, ионами; • — взаимодействие с пищей.

Фармакокинетические характеристики ЛС: • — метаболизм в стенке кишки; • — метаболизм под действием кишечной микрофлоры.

Влияние патологии ЖКТ на всасывание ЛС

ВЛИЯНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ НА ВСАСЫВАНИЕ НУТРИЕНТОВ
ПЕРОРАЛЬНЫЕ СИСТЕМЫ ДОСТАВКИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ С КОНТРОЛИРУЕМОЙ СКОРОСТЬЮ
ВЫСВОБОЖДЕНИЯ

• В некоторых случаях ЛС может иметь очень короткий период полуэлиминации и поэтому должно приниматься очень часто для поддержания устойчивой концентрации (например, прокаинамид ).

• В других случаях высокая максимальная концентрация ЛС в плазме, вызванная быстрым высвобождением активного вещества из препарата, принятого per os , может вызвать побочные эффекты ( индометацин , карбамазепин ).

• Основной подход к решению этих проблем — разработка разнообразных лекарственных форм с замедленным высвобождением для снижения скорости всасывания.

Формы фармакокинетических кривых при приеме препарата внутрь

Недостатки приема ЛС внутрь:

• абсорбция многих ЛС зависит от приема пищи, функционального состояния ЖКТ и множества других факторов, которые на практике с трудом поддаются учету;

• не все ЛС способны хорошо всасываться в ЖКТ; • некоторые ЛС (препараты инсулина, антибактериальные препараты пенициллинового ряда) разрушаются в желудке;

• часть ЛС оказывает нежелательные действия на ЖКТ — вызывают изъязвления (НПВС, доксициклин , калия хлорид) или отрицательно влияют на моторику желудка и кишечника (некоторые антациды);

• ЛС нельзя назначать внутрь больным в бессознательном состоянии и пациентам с нарушением глотания.

МЕСТНОЕ ВСАСЫВАНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

  1. ИЗ ПОЛОСТИ РТА И НОСА

• Буккальное и сублингвальное введение способствует быстрому всасыванию ЛС и позволяет избежать эффекта первого прохождения, который наступает при всасывании из тонкой кишки . Этим способом традиционно применяют нитраты, однако в последнее время его всё чаще используют для приёма и других ЛС ( каптоприла , пентазоцина и др.).

• Интраназальный путь доставки ЛС условно используют для введения некоторых пептидов, таких, как десмопрессин , гонадотропинрилизинг — фактор и его аналоги . Интраназально применяют и другие пептиды, например кальцитонин и

• избежание эффекта первого прохождения в печени или ЖКТ;

• предотвращение резких пиков и падений кривой, отражающей зависимость концентрации ЛС в плазме от времени;

• возможность быстро прервать поступление ЛС;

• уменьшение индивидуальной вариабельности всасывания, наблюдаемой обычно при пероральном приёме;

• длительность действия.

Внутривенное введение

После однократного внутривенного введения ЛС его концентрация в крови быстро (в течение нескольких секунд) повышается. Затем концентрация быстро снижается путем перераспределения ЛС в тканях и жидкостях организма (фаза распределения), которое сменяется более медленным снижением концентрации в процессе экскреции препарата (фаза элиминации)

Фармакокинетическая кривая

Динамика концентрации лекарственного вещества в крови (однокамерная фармакокинетическая модель): а — внутрисосудистое введение, б — внесосудистое введение, К — концентрация лекарственного вещества, t — время нахождения вещества в организме.

БИОДОСТУПНОСТЬ

Биологическая доступность (БД) — это степень всасы вания лекарственного вещества из места введения в системный крово ток и скорость, с которой этот процесс происходит (ВОЗ). Некоторые ЛС, несмотря на легкую всасываемость из ЖКТ, появляются в системном кровотоке в небольшом количестве. Это связано с высокой степенью их метаболизма при первом прохождении через печень. Иногда системного кровотока достигает лишь 10 – 20% от принятой дозы. Этот феномен получил название эффекта первого прохождения через печень или пресистемной элиминации. Если этот же препарат вводят внутривенно, то в системный кровоток попадает 100% ( биодоступность препарата 100%) ЛС и его эффект выше.

Для суждения о биодоступности обычно сравнивают площадь под кривой ( Areaundercurve или AUC) при данном пути введения к площади под кривой при внутривенном введении

БИОДОСТУПНОСТЬ ( F ) Определяется как отношение концентрации вещества в крови после назначения внутрь к концентрации вещества в крови после внутривенного назначения.

F= AUCev / AUCiv , где AUCev и AUCiv — соответствующие показатели площадей под кривыми при внесосудистом и внутрисосудистом путях введения (размерность — ммольЧчЧл — 1, ммольЧминЧл — 1, мкгЧчЧл — 1, мкгЧминЧл — 1 и др .).

Факторы ,влияющиена биодоступность : • физические свойства лекарственного средства, в частности, гидрофобность, степень диссоциации на ионы,растворимость ) • лекарственные формы препарата (немедленное высвобождение, применение вспомогательных веществ,м етоды производств а, измененное — замедленное, удлиненное или длительное высвобождение,
• введено ли лекарственное средство натощак или после приема пищи, • различия в течение суток,
• скорость опорожнения желудка,
• индуцирование /ингибирование другими лекарственными средствами или пищей: – взаимодействие с другими лекарствами (антацидами, алкоголем, никотином), – взаимодействие с отдельными продуктами питания (грейпфрутовый сок, помело, кл юквенный сок).
• белки — переносчики , субстрат для белка — переносчика (напр., P — гликопротеин).
• состояние желудочно — кишечного тракта, его функция и морфология.

Основные параметры фармакокинетики , используемые при изучении биодоступности лекарств:

• 1 — максимальная концентрация, 2 — пик, 3 — время достижения максимальной концентрации ЛВ в крови, — площадь под кривой «концентрация — время» (AUC)

Основные фармакокинетические параметры

Клиническое значение основных фармакокинетических параметров

прерывистом введении препарата существуют Сss max — после очередного введения лекарства и Сss min — перед очередным введением.

• Если в формулу подставлять всю дозу вещества, введенного в организм больного, выражая ее, например, в миллиграммах, а концентрацию Сo , подставляя в формулу, выражать в миллиграммах на литр, то объем распределения будет выражаться в литрах и укажет на общий объем жидкости, необходимый для распределения всего введенного количества вещества при концентрации Сo : • Vd = D (мг)/ Co (мг/л); мг*л/мг=л (3а)

• При подстановке в формулу дозы лекарства, выраженной в единицах массы (например, в миллиграммах) на 1 кг массы тела больного, мы получим величину удельного объема распределения (∆d), выражающегося в литрах на килограмм.

Объем распределения дает представление о фракции вещества, находящейся в плазме крови:

• Для липофильных соединений, легко проникающих через тканевые барьеры и имеющих широкое распределение, характерно высокое значение V d . .

• Если вещество в основном циркулирует в крови, V d имеет низкие величины .

Данный параметр важен для рационального дозирования веществ.

• Если для условного человека с массой тела 70 кг V d = 3 л (объем плазмы крови), это означает, что вещество находится в плазме крови, не проникает в форменные элементы крови и не выходит за пределы кровеносного русла .

• V d = 15 л означает, что вещество находится в плазме крови (3 л), в межклеточной жидкости (12 л) и не проникает в клетки тканей . • V d = 40 л (общее количество жидкости в организме) означает, что вещество распределено во внеклеточной и внутриклеточной жидкости .

• V d = 400 – 600 – 1000 л означает, что вещество депонировано в периферических тканях и его концентрация в крови низкая. Например, для имипрамина (трициклический антидепрессант) V d = 1600 л. В связи с этим концентрация имипрамина в крови очень низкая и при отравлении имипрамином гемодиализ не эффективен.

Связывание с белками крови

• Попав в системный кровоток, ЛС присутствуют там в двух фракциях – свободной и связанной .

• Лекарства способны взаимодействовать и формировать комплексы с альбуминами, в меньшей степени – с кислыми альфа1 — гликопротеинами, липопротеинами, гамма — глобулинами и форменными элементами крови (эритроцитами и тромбоцитами).

• Белки крови имеют специфическую структуру и могут связывать различные вещества за счёт своих активных центров. Скорость и прочность связывания зависят от конформации и степени комплементарности (соответствия) этих центров и молекул веществ, а также от характера возникающих при взаимодействии физико — химических связей. По убыванию «прочности» физико — химические связи можно расположить в следующем порядке: ковалентные, ионные, водородные, ван — дер — ваальсовы .

• Связывание ЛС с биологическими макромолекулами происходит, как правило, в результате одновременной реализации нескольких механизмов. Так, ван — дер — ваальсовы силы стабилизируют ионную связь и делают её более прочной. Катионы первичных, вторичных и третичных аминов образуют с анионами карбоновых кислот как ионные, так и водородные связи. При взаимодействии ароматических групп белка и ЛС гидрофобные взаимодействия дополняет комплексообразование с переносом заряда и т.д.

Объем распределения

С учетом данных о связывании с белками плазмы, можно использовать следующую формулу:

где Vdss = изначальный объем распределения, Vp = объем плазмы, Vt = объем ткани, Fр = свободная фракция препарата в плазме и Ft = свободная фракция препарата в тканях.

Итак, объем распределения зависит от связывания препарата как с белками крови, так и с белками плазмы. Для хорошо растворимых в липидах препаратов, которые в равной степени связываются как с плазмой, так и с тканями, и поэтому легко проникают через мембраны клеток, объем распределения свободной фракции будет равен количеству воды всего тела.

Основные белки крови, связывающие лекарственные средства

Лекарственные средства, активно (более чем на 90%) связывающиеся с белками крови

Изменение связывания лекарственных средств с белками крови при заболеваниях почек или печени

Некоторые патологические состояния, при которых изменено содержание белков крови

Метаболизм ЛС ( биотрансформация )

• комплекс физико — химических и биохимических превращений лекарственных веществ, способствующих их превращению в более полярные и, следовательно, водорастворимые компоненты (метаболиты), которые легче выводятся из организма.

В большинстве случаев метаболиты лекарственных средств менее фармакологически активны и менее токсичны, чем исходные соединения. Однако биотрансформация некоторых веществ приводит к образованию метаболитов, более активных по сравнению с вводимыми в организм веществами

Все лекарственные средства, назначаемые внутрь, до поступления в системную циркуляцию проходят через печень. Их можно разделить на две группы:

• с высоким печеночным клиренсом

• с низким печеночным клиренсом.

Для лекарственных веществ первой группы типична высокая степень экстракции их гепатоцитами из крови. Способность печени метаболизировать эти препараты зависит от скорости их доставки к ней, т. е. от кровотока печени.

Большое значение в реакциях биотрансформации I фазы также имеет НАДФ — Н — цитохром С — редуктаза . Неспецифические оксидазы катализируют процессы дезаминирования первичных и вторичных аминов, гидроксилирования боковых цепей и ароматических колец гетероциклических соединений, образования сульфоксидов

Типы реакций метаболизма лекарственных препаратов в организме: несинтетические, синтетические

Типы реакций метаболизма лекарственных средств. Несинтетические реакции.

Типы реакций метаболизма лекарственных средств. Несинтетические реакции.

Все несинтетические реакции метаболизма лекарственных препаратов можно разделить на две группы :

• катализируемые ферментами эндоплазматического ретикулума ( микросомальные )

• катализируемые ферментами другой локализации ( немикросомальные ).

К несинтетическим реакциям относятся окисление, восстановление и гидролиз.

Несинтетические реакции, реакции I фазы

Типы реакций метаболизма лекарственных средств. Синтетические реакции.

В основе синтетических реакций лежит конъюгирование лекарственных средств с эндогенными субстратами ( глюкуроновая кислота, сульфаты, глицин, глутатион , метильные группы и вода).

Соединение этих веществ с лекарственными препаратами происходит через ряд функциональных групп: • гидроксильную , • карбоксильную , • аминную , • эпоксидную .

После завершения этой реакции молекула препарата становится более полярной, а следовательно, легче выводится из организма.

Каталитический цикл цитохрома Р450. Обозначения на рисунке: Fe3+ — окисленное железо гема цитохрома Р450, RH – субстрат, b5 – цитохром b5 микросомальный .

Фармакологическая значимость цитохромов Р450

Главные изоферменты цитохрома P — 450, влияющие на биологическую трансформацию

Семе йство CYPI ( CYP1A1 (IA1 ) – легкие; CYP1A2 (1A2) — печень )

• CYPI — семейство изоферментов цитохрома Р — 450.

• Эндогенные субстраты для изоферментов семейства CYPI не определены до сих пор.

• Ферменты данного семейства метаболизируют ксенобиотики и полициклические ароматические углеводороды (ПАУ)

  • основные компоненты табачного дыма (также входят в состав продуктов сжигания органического топлива ).

• У курящих людей индукция CYP1A1 происходит наиболее интенсивно , вызывая биологическую активацию канцерогенов. Именно этим объясняют высокий риск развития рака лёгких у курильщиков .

• CYP1A2 — главный фермент, осуществляющий биологическую трансформацию теофиллина

Семейство CYPII

• CYPIIA — группа изоферментов, входящих в состав подсемейства цитохрома Р — 450, наиболее важную роль в метаболизме ЛC играет изофермент CYP2A6 цитохрома Р — 450 . Cпособность к индукции под действием фенобарбитала — общее свойство изоферментов подсемейства

• CYPIIC — подсемейство цитохрома Р — 450, наиболее важную роль в метаболизме ЛC отводят изоферментам CYP2C9 и CYP2C19

• CYPIID (IID ). В состав подсемейства CYPIID входит один изофермент — CYP2D6 . IID6 (CYP2D6 ), локализуется в печени, метаболизирует около 20% всех известных ЛС

• CYPIIE. Наиболее важное значение имеет изофермент CYP2E1. Cпособность к индукции под влиянием этанола — общее свойство изоферментов, входящих в состав подсемейства CYPIIE

Семейство CYPIII

CYPIIIA: CYP3A3, CYP3A4, CYP3A5 и CYP3A7 .

• Цитохромы подсемейства IIIA составляют 30% всех изоферментов цитохрома Р — 450, содержащихся в печени, и 70% всех изоферментов стенки ЖКТ. • В печени: CYP3A4, в стенке желудка и кишечника: CYP3A3 и CYP3A5.

• Изофермент CYP3A7 содержится только в печени плода.

• Наиболее важную роль в метаболизме ЛC отводят CYP3A4. CYP3A4 — изофермент, участвующий в биологической трансформации более чем 60% всех известных лекарственных веществ: блокаторов медленных кальциевых каналов, макролидных антибиотиков, некоторых антиаритмических препаратов. CYP3A4 катализирует реакцию 6β — гидроксилирования эндогенных глюкокортикостероидов (тестостерона , прогестерона и кортизола). Дапсон , эритромицин, нифедипин , лидокаин , тестостерон и кортизол — маркёрные субстраты, применяемые для определения активности CYP3A4. Метаболизм лидокаина протекает в гепатоцитах , где происходят оксидативное N — деэтилирование CYP3A4 и синтез моноэтилглицинксилидида .

Субстраты, индукторы и ингибиторы клинически — значимых изоформ цитохрома Р

Лекарственные взаимодействия на уровне цитохрома Р450

• Контроль интенсивности ацетилирования в организме человека происходит при участии β 2 — адренорецепторов, а также за счёт метаболических резервов (пантотеновая кислота, пиридоксин, тиамин, липоевая кислота) и особенностей генотипа. Кроме того, ацетилирование зависит от функционального состояния печени и других органов, содержащих N — ацетилтрансферазу .

Лекарственные средства, подвергающиеся ацетилированию

Значение кишечника для метаболизма лекарственных средств

• Кишечник — важный для биологической трансформации ЛС орган (второй по значимости после печени).

• B стенке кишечника протекают реакции как I фазы, так и II фазы метаболизма .

• Биологическая трансформация ЛС в стенке кишечника имеет значение при рассмотрении эффекта первого прохождения ( пресистемного метаболизма). Уже доказана значительная роль метаболизма в стенке кишечника при «первом прохождении» таких ЛС, как циклоспорин A , нифедипин , мидазолам и верапамил . B основном в стенке кишечника обнаруживают изоферменты цитохрома Р — 450 (ферменты первой фазы метаболизма). Среднее содержание цитохрома Р — 450 в стенке кишечника человека составляет 20 пмоль на 1 мг микросомального белка (в печени — 300 пмоль на 1 мг микросомального белка).

• УДФ — глюкуронилтрансфераза и сульфотрансфераза — наиболее хорошо изученные ферменты, осуществляющие II фазу биологической трансформации лекарственных веществ в стенке кишечника. Распределение этих изоферментов в кишечнике аналогично содержанию изоферментов цитохрома Р — 450. Основные фазы метаболизма некоторых ЛС происходят в кишечнике. Например, сульфатирование β 2 — адреномиметиков ( тербуталина и изопреналина ) осуществляется только в стенке кишечника.

ПЕРИОД ПОЛУВЫВЕДЕНИЯ, Т 1/2

В однокамерной модели после введения ЛС начинается его элиминация согласно законам кинетики первого порядка.

Снижение концентрации препарата на 50% происходит за равные промежутки времени, получившие название периода полуэлиминации ЛС в плазме ( Т 1/2 ).

Период полуэлиминации ЛС — наиболее важный из математических параметров, с помощью которых описывают фармакокинетику и рассчитывают концентрацию препарата .

Показатель Т 1 / 2 — один из важнейших фармакокинетических параметров. Основываясь на величине Т 1 /2 , можно рассчитать время наступления равновесного состояния, время полной элиминации препарата или предсказать концентрацию ЛС в любой момент (если препарат обладает кинетикой первого порядка).

• Существует взаимосвязь между периодом полуэлиминации , объемом распределения и общим клиренсом, которая выражается формулой:

Равновесная концентрация, С ss

• Для достижения равновесной концентрации требуется время, равное примерно пяти периодам полуэлиминации .

• Время достижения равновесной концентрации зависит только от величины Т 1/2 и не зависит ни от дозы ЛС, ни от частоты его назначения .

• При применении различных доз одного и того же препарата равновесие наступает в одно и то же время, хотя равновесные концентрации различаются.

• Равновесная концентрация ЛС имеет большое практическое значение, она обеспечивает постоянство фармакологического эффекта ЛС.

• Зная величину Т 1/2 , можно не только рассчитать время наступления равновесного состояния, но и предсказать снижение концентрации препарата в плазме после прекращения его введения.

• Препараты с малым Т 1 / 2 (несколько минут) имеют высокую управляемость: уже спустя 10 мин после отмены добутамина или лидокаина их концентрация в плазме становится ничтожной, и действие прекращается .

• Очевидно, что назначать эти ЛС можно только в виде постоянных внутривенных инфузий .

• Препараты с длительным периодом полуэлиминации ( фенобарбитал — 85 ч, дигитоксин — 150 ч, амиода — рон — 700 ч) сохраняют свои эффекты даже через несколько суток после прекращения введения, что следует учитывать при их назначении.

• В частности, после отмены барбитуратов или бензодиазепинов несколько суток сохраняются снижение внимания и сонливость, соответственно в этот период больные должны отказаться от управления автомобилем и выполнения работы, требующей повышенного внимания

Уровень равновесной концентрации ( Css ) также можно рассчитать математически. Эта величина прямо пропорциональна дозе ЛС , величине T 1 / 2 — Css и обратно пропорциональна объему распределения :

где t — интервал времени

Динамика концентрации (К) ЛB в крови при его повторных введениях

Период полувыведения и равновесная концентрация

• Если препарат вводят одинаковыми дозами через фиксированные интервалы времени, меньшие, чем время элиминации ЛС, то его концентрация в крови возрастает, а затем наступает период, когда в каждом интервале между приёмом очередных доз количество всасывающегося препарата равно количеству элиминируемого.

• Это состояние называют стационарным, или Steady state . Концентрация, достигаемая при этом, также носит название стационарной (реже равновесной) ( C ss ).

• В результате наблюдают колебания концентрации ЛС в пределах средней величины с определёнными максимальными ( C ss max ) и минимальными значениями ( C ss min ).

ВЫВЕДЕНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ИЗ ОРГАНИЗМА

• От процессов экскреции, как и от метаболизма и распределения в тканях, зависят продолжительность действия и скорость элиминации лекарственного вещества .

• Основные органы, участвующие в процессе выделения, — почки, гепатобилиарная система, лёгкие и кишечник