Коморбидность, что это?

Человеческий организм – единое целое, где каждый орган, каждая клеточка тесно связаны между собой. Только слаженная и согласованная работа всех органов и систем позволяет поддерживать гомеостаз (постоянство) внутренней среды организма человека, необходимый для его нормальной жизнедеятельности.

Но, как известно, стабильность в организме нарушают различные патологические агенты (бактерии, вирусы и т. д.), приводя к патологическим изменениям и вызывая развитие болезней. Причем при сбое хотя бы одной системы запускается множество защитных механизмов, которые через ряд химико-физиологических процессов стараются устранить болезнь или препятствовать ее дальнейшему развитию. Однако, несмотря на это, «след» от болезни все же остается. Нарушение в работе отдельного звена единой цепи жизнедеятельности организма рикошетом отражается на функционировании других систем и органов. Так появляются новые болезни. Они могут развиться не сразу, а спустя годы после перенесенного заболевания, послужившего толчком для их развития. В ходе исследования этого механизма и появилось понятие «коморбидность».

Определение и история возникновения

Под коморбидностью понимают одновременное протекание двух и более заболеваний или синдромов, которые патогенетически (по механизму возникновения) взаимосвязаны между собой. В дословном переводе с латинского языка в слове коморбидность 2 смысловые части: co – вместе, и morbus – болезнь. Понятие коморбидности впервые было предложено в 1970 году выдающимся американским врачом-эпидемиологом Алваном Фенштейном. В открытое понятие коморбидности исследователь Фенштейн вкладывал представление о существовании дополнительной клинической картины на фоне текущего заболевания. Первым примером коморбидности, исследованным профессором Фенштейном, стало соматическое (терапевтическое) заболевание – острая ревматическая лихорадка, которая ухудшала прогноз у больных, страдающих рядом других заболеваний.

Вскоре после открытия явления коморбидности оно привлекло внимание исследователей со всего мира. Понятие «коморбидность» со временем видоизменялось в «полиморбидность», «мультиморбидность», «полипатия», «двойной диагноз», «соболезненность», «плюрипатология», но суть оставалась прежней.

Великий Гиппократ писал: «осмотр человеческого тела – это единый и целый процесс, который требует наличия слуха, зрения, осязания, обоняния, языка и рассуждения». То есть, прежде чем начинать лечить больного, необходимо всесторонне изучить общее состояние его организма: клиническую картину основного заболевания, осложнений, сопутствующих патологий. Только после этого появляется возможность выбора наиболее рациональной стратегии терапии.

Виды коморбидности

Коморбидность можно разделить на следующие группы:
1. Причинная коморбидность, обусловленная параллельным повреждением органов и систем, вызванных единым патологическим фактором. Примером такой коморбидности может служить поражение внутренних органов при алкоголизме.
2. Осложненная коморбидность. Данный вид коморбидности появляется как результат основного заболевания, которое в той или иной степени разрушает так называемые органы-мишени. Речь идет, к примеру, о хронической почечной недостаточности, появившейся вследствие диабетической нефропатии (при сахарном диабете 2-го типа). Еще одним примером данного вида коморбидности может послужить инфаркт (или инсульт), развившийся на фоне гипертонического криза при артериальной гипертензии.
3. Ятрогенная коморбидность. Причина ее появления – вынужденное негативное воздействие диагностики или терапии на больного при условии, если опасность какой-либо медицинской процедуры установлена и известна заранее. Ярким примером такого вида коморбидности является остеопороз (хрупкость костей), который развивается вследствие применения гормональных препаратов (глюкокортикостероидов). Подобная коморбидность также может развиться при химиотерапии, которая может стать причиной развития лекарственного гепатита у больного.
4. Неуточненная коморбидность. Об этом виде коморбидности говорят в том случае, когда предполагается наличие единых механизмов развития болезней, составляющих общую клиническую картину, но для подтверждения этого тезиса требуется проведение определенных исследований. Например, у больного, страдающего артериальной гипертензией, может развиться эректильная дисфункция (импотенция). Другим примером неуточненной коморбидности может являться наличие эрозий и язв на слизистой оболочке верхних отделов пищеварительного тракта у больных, имеющих сосудистые заболевания.

5. «Случайная» коморбидность. Сочетание у больного хронической ишемической болезни сердца и наличия камней в желчном пузыре (желчнокаменная болезнь) демонстрирует пример «случайной» коморбидности.

Немного статистики

Установлено, что число коморбидных заболеваний напрямую зависит от возраста пациента: у молодых такое сочетание заболеваний встречаются реже, однако чем старше человек, тем больше вероятность развития коморбидных патологий. В возрасте до 19 лет коморбидные заболевания встречаются лишь в 10% случаев, к 80 годам этот показатель достигает 80%.

Если рассматривать данные патологоанатомических исследований (аутопсий) умерших от терапевтической патологии в возрастной категории 67–77 лет, то коморбидность составляет около 95%. Более часто встречается коморбидность в виде сочетания двух-трех заболеваний, но бывают случаи, когда у одного больного имеет место сочетание до 6–8 заболеваний (в 2–3% случаев).

Чаще других с коморбидностью сталкиваются врачи общей практики и терапевты. Однако узкие специалисты также не застрахованы от встреч с этим явлением. Но в этом случае врачи зачастую «закрывают глаза» на явление коморбидности, предпочитая заниматься лечением только «своего» – профильного заболевания. А другие болезни оставляют своим коллегам – терапевтам.

Диагноз при коморбидности

При наличии коморбидности для постановки правильного диагноза больному необходимо соблюсти определенные правила: в диагнозе выделяются основное заболевание, фоновые заболевания, осложнения и сопутствующие патологии. То есть среди «букета» заболеваний необходимо прежде всего определить ту болезнь, которая требует первоочередного лечения, так как она угрожает жизни пациента, снижает его трудоспособность, или же может спровоцировать опасные осложнения. Бывает так, что основное заболевание не одно, а несколько. В таком случае говорят о конкурирующих заболеваниях, т. е. болезнях, протекающих у больного одновременно, взаимонезависимых по механизму возникновения.

Фоновые патологии осложняют течение основного заболевания, усугубляют ситуацию, делают ее более опасной для здоровья и жизни пациента, способствуют развитию различных осложнений. Фоновое заболевание, как и основное, требует незамедлительного лечения.

Осложнения основного заболевания связаны с ним по патогенезу (механизму возникновения) и могут привести к неблагоприятному исходу, в некоторых случаях даже к смерти пациента.

Сопутствующие болезни – это все остальные патологии, не связанные с основным заболеванием и, как правило, не влияющие на его течение.

Таким образом, коморбидность – негативный фактор для прогноза заболевания, который повышает вероятность летального исхода. Коморбидные патологии ведут к увеличению срока лечения больного в стационаре, повышают количество осложнений после операций, процент инвалидизации, замедляют реабилитацию больного.

Поэтому задача каждого врача – видеть клиническую картину в целом, что называется, «лечить не болезнь, а самого пациента». При таком подходе, в частности, снижается вероятность тяжелых побочных эффектов при выборе фармпрепаратов: врач может и должен учитывать их сочетаемость при одновременном лечение сразу нескольких патологий, и просто обязан всегда помнить изречение Е.М. Тареева: «Каждое непоказанное лекарство противопоказано».

Коморби́дность (лат. со — вместе, morbus — болезнь) — это наличие дополнительной клинической картины, которая уже существует или может появиться самостоятельно, помимо текущего заболевания, и всегда отличается от него.

Исторические предпосылки появления термина

Врачеватели Древнего Китая использовали комплексный подход к лечению человеческого организма. Они применяли полную диагностику заболеваний вкупе с общим оздоровлением и единением человека с природой.

В Древней Греции великий мыслитель и врач Гиппократ писал: «Осмотр тела — целое дело: он требует знания, слуха, обоняния, осязания, языка, рассуждения». Он, наперекор своим противникам, был убежден в необходимости поиска глубоко спрятанной причины болезни, а не устранения лишь её симптомов.

Лекарям Древнего Египта, Вавилонии и Средней Азии также было известно о взаимосвязи одних болезней с другими. Более четырёх тысячелетий назад они владели верификацией болезней по пульсу, измерение которого сегодня используется, разве что, в диагностике болезней сердца.

М. Я. Мудров обращался к студентам: «Вам же, друзья мои, еще чаще и громче буду всегда повторять одно и то же, что не должно лечить болезнь по одному только её имени, не должно лечить и самой болезни, для которой часто и названия не находим, не должно лечить и причин болезни, которые часто ни нам, ни больным, ни окружающим не известны, ибо давно уже удалились от больного и не могут быть устранены, должно лечить самого больного, его состав, его органы, его силы. Вот тайна моего лечения, которую приношу вам в дар».

Г. А. Захарьин, Н. И. Пирогов, С. П. Боткин были убеждены в том, что нужно «лечить не болезнь, а больного».

Создание термина

Многие века назад поколения врачей пропагандировали целесообразность комплексного подхода в выявлении болезни и исцелении больного, однако современная медицина, отличающаяся обилием диагностических методик и разнообразием лечебных процедур, потребовала конкретизации. В связи с этим назрел вопрос — как всесторонне оценить больного, страдающего одновременно несколькими заболеваниями, с чего начать его обследование и на что в первую и последующие очереди направить лечение? Многие годы этот вопрос оставался открытым, пока в 1970 году A.R. Feinstein — выдающийся американский врач, исследователь и эпидемиолог, оказавший значительное влияние на технику проведения клинических исследований, а особенно в области клинической эпидемиологии, не предложил понятие «коморбидность». Явление коморбидности профессор Feinstein продемонстрировал на примере соматических больных острой ревматической лихорадкой, обнаружив худший прогноз пациентов страдающих одновременно несколькими заболеваниями. В скором времени после открытия коморбидность была выделена в качестве отдельного научно-исследовательского направления в разных отраслях медицины.

Эволюция термина

В настоящее время общепринятая терминология коморбидности отсутствует. Некоторые авторы противопоставляют друг другу понятия коморбидности и мультиморбидности, определяя первую, как множественное наличие заболеваний, связанных доказанным единым патогенетическим механизмом, а вторую, как наличие множественных заболеваний, не связанных между собой доказанными на настоящий момент патогенетическими механизмами. Другие утверждают, что мультиморбидность есть сочетание множества хронических или острых болезней и медицинских состояний у одного человека, и не делают ударения на единство или разность их патогенеза. Однако принципиальное уточнение термину дали H.C. Kraemer и M. van den Akker, определив коморбидность, как сочетание у одного больного двух и/или более хронических заболеваний, патогенетически взаимосвязанных между собой или совпадающих по времени у одного пациента вне зависимости от активности каждого из них.

Изучение коморбидности

Психиатрия

Широкое изучение сочетания соматической и душевной патологии нашло место в психиатрии. I. Jensen (1975), J.H. Boyd (1984), W.C. Sanderson (1990), Ю. Л. Нуллер (1993), D.L. Robins (1994), А. Б. Смулевич (1997), C.R. Cloninger (2002) и другие ведущие психиатры посвятили долгие годы выявлению ряда коморбидных состояний у больных с разнообразнейшими психическими расстройствами. Именно эти исследователи разработали первые модели коморбидности. Одни из открытых моделей рассматривали коморбидность как наличие у человека в определенный период жизни более чем одного заболевания, а другие — как относительный риск человека с одним заболеванием приобрести другое расстройство.

Клиника внутренних болезней

Синонимы коморбидности

  • полиморбидность
  • мультиморбидность
  • мультифакториальные заболевания
  • полипатия
  • соболезненность
  • двойной диагноз
  • плюрипатология

Эпидемиология коморбидности

Коморбидность широко представлена среди больных госпитализированных в многопрофильные стационары. На этапе первичной медицинской помощи пациенты с наличием одновременно нескольких заболеваний являются скорее правилом, чем исключением. Профилактика и лечение хронических заболеваний обозначены Всемирной организацией здравоохранения, как приоритетный проект второго десятилетия XXI века, направленный на улучшение качества жизни населения мира. Этим обусловлена повсеместная тенденция к проведению крупномасштабных эпидемиологических исследований в разных областях медицины, выполняемых с применением серьёзных статистических расчётов. В большинство проведенных рандомизированных клинических исследований авторы включают пациентов с отдельной рафинированной патологией, делая коморбидность критерием исключения. Именно поэтому исследования, посвященные оценке сочетания тех или иных отдельно взятых заболеваний, трудно отнести к работам, изучающим коморбидность в целом. Отсутствие единого комплексного научного подхода к оценке коморбидности влечет за собой пробелы в клинической практике. Не может остаться незамеченным отсутствие коморбидности в систематике заболеваний, представленных в Международную классификацию болезней X пересмотра.

Роль клинико-морфологического сопоставления в изучении коморбидности

Основополагающие исследования медицинской документации, нацеленные на изучение распространенности коморбидности и выявления её структуры, были проведены ещё до 90-х годов ХХ века. Источниками получения информации, которыми пользовались исследователи и учёные, занимавшиеся проблемой коморбидности, были истории болезни, амбулаторные карты пациентов и другая медицинская документация, имеющаяся у семейных врачей, в страховых компаниях и даже в архивах пансионатов для престарелых.

Перечисленные методы получения медицинской информации в большинстве своём основаны на клиническом опыте и квалификации клиницистов, ставивших больным клинически, инструментально и лабораторно подтвержденные диагнозы. Именно поэтому при своей безусловной компетентности они весьма субъективны. Ни в одном из выполненных исследований коморбидности не был проведен анализ результатов патологоанатомических вскрытий умерших больных.

«Должность врачей вскрывать коего лечили», — сказал когда-то профессор М. Я. Мудров. Аутопсия позволяет достоверно установить структуру коморбидности и непосредственную причину смерти каждого пациента независимо от его возраста, пола и гендерных характеристик. Статистические данные по коморбидной патологии, опирающиеся на данные секции, в значительной степени лишены субъективизма.

Исследования коморбидности

Анализ десятилетнего австралийского исследования пациентов с шестью распространенными хроническими болезнями продемонстрировал, что около половины пожилых пациентов с артритом имеют артериальную гипертензию, 20 % — сердечно-сосудистые заболевания, а 14 % — сахарный диабет 2 типа. Более 60 % пациентов с бронхиальной астмой указали на сопутствующий артрит, 20 % — на сердечно-сосудистые заболевания и 16 % — на сахарный диабет 2 типа.

У пожилых пациентов с хронической почечной недостаточностью частота ишемической болезни сердца выше на 22 %, а новых коронарных событий — в 3,4 раза выше по сравнению с пациентами без нарушения функции почек. При развитии терминальной почечной недостаточности, требующей заместительной терапии, частота хронических форм ИБС составляет 24,8 %, а инфаркта миокарда — 8,7 %.

В канадском исследовании, включавшем 483 больных ожирением, было установлено, что распространенность связанных с ожирением сопутствующих заболеваний была выше среди женщин, чем мужчин. Исследователи обнаружили, что около 75 % пациентов с ожирением имели сопутствующие заболевания, которыми в большинстве случаев являлись дислипидемия, артериальная гипертензия и сахарный диабет 2 типа. Примечателен тот факт, что среди молодых пациентов с ожирением (от 18 до 29 лет) более двух хронических заболеваний имели 22 % мужчин и 43 % женщин.

Число коморбидных заболеваний существенно повышается с возрастом. Коморбидность повышается с 10 % в возрасте до 19 лет до 80 % у лиц 80 лет и старше. Согласно данным M. Fortin, основанным на анализе 980 историй болезни, взятых из ежедневной практики семейного врача, распространенность коморбидности составляет от 69 % у больных молодого возраста, до 93 % среди лиц средних лет и до 98 % — у пациентов старшей возрастной группы. При этом число хронических заболеваний варьирует от 2,8 у молодых пациентов до 6,4 — у стариков.

По российским данным, основанным на материалах более трёх тысяч патологоанатомических секций (n=3239) больных соматической патологией, поступивших в многопрофильный стационар по поводу декомпенсации хронического заболевания (средний возраст 67,8±11,6 лет), частота коморбидности составляет 94,2 %. Наиболее часто в работе врача встречаются комбинации из двух и трёх нозологий, но в единичных случаях (до 2,7 %) у одного пациента сочетаются до 6-8 болезней одновременно.

Четырнадцатилетнее исследование 883 больных идиопатической тромбоцитопенической пурпурой, проведенное в Великобритании, показало, что данное заболевание связано с широким спектром соматической патологии. В структуре коморбидности этих пациентов наиболее часто встречаются злокачественные новообразования, болезни опорно-двигательного аппарата, кожи и мочеполовой системы, а также геморрагические осложнения и другие аутоиммунные заболевания, риск развития которых в течение пяти лет от начала основного заболевания превышает рубеж в 5 %.

В исследовании включающем 196 больных раком гортани, показано, что выживаемость пациентов с различными стадиями рака различается в зависимости от наличия или отсутствия коморбидности. На первой стадии рака выживаемость при наличии коморбидности составляет 17 %, а при её отсутствии — 83 %, на второй 14 % и 76 %, на третьей 28 % и 66 %, а на четвёртой 0 % и 50 %, соответственно. В целом выживаемость коморбидных больных раком гортани на 59 % ниже выживаемости больных без коморбидности.

Кроме терапевтов и врачей общей практики с проблемой коморбидности весьма часто сталкиваются и узкие специалисты. К сожалению, они крайне редко обращают внимание на сосуществование у одного больного целого спектра болезней и преимущественно занимаются лечением профильного заболевания. В существующей практике урологи, гинекологи, оториноларингологии, офтальмологи, хирурги и другие специалисты зачастую выносят в диагноз лишь «своё» заболевание, отдавая поиск сопутствующей патологии «на откуп» другим специалистам. Негласным правилом любого профильного отделения стала консультативная работа терапевта, взявшего на себя синдромальный анализ пациента, а также формирование диагностической и лечебной концепции, учитывающей потенциальные риски больного и его отдалённый прогноз.

На основании имеющихся клинических и научных данных можно сделать вывод, что коморбидности присущ спектр несомненных свойств, характеризующих её, как неоднородное, часто встречающееся явление, которое увеличивает тяжесть состояния и ухудшает прогноз больных. Неоднородность же коморбидности обусловлена широким спектром вызывающих её причин.

Причины коморбидности

  • анатомическая близость пораженных болезнью органов
  • единый патогенетический механизм нескольких болезней
  • временная причинно-следственная связь между болезнями
  • одна болезнь как осложнение другой

Факторами, влияющими на развитие коморбидности, могут быть хроническая инфекция, воспаление, инволютивные и системные метаболические изменения, ятрогения, социальный статус, экология и генетическая предрасположенность.

Виды коморбидности

  • Транссиндромальная коморбидность — сосуществование у одного пациента двух и/или более синдромов, патогенетически взаимосвязанных между собой
  • Транснозологическая коморбидность — сосуществование у одного пациента двух и/или более заболеваний, патогенетически взаимосвязанных между собой

Деление коморбидности по синдромальному и нозологическому принципу во многом предварительно и неточно, однако оно позволяет понять, что коморбидность может быть связана с единой причиной или с едиными механизмами патогенеза этих состояний, что иногда объясняется сходством их клинических проявлений, которое не позволяет точно дифференцировать нозологии.

  • Причинная коморбидность — вызвана параллельным поражением различных органов и систем, которое обусловлено единым патологическим агентом (например, алкогольная висцеропатия у больных хронической алкогольной интоксикацией; патология, ассоциированная с курением; системное поражение при коллагенозах).
  • Осложнённая коморбидность — является результатом основного заболевания и обычно последовательно через некоторое время после его дестабилизации проявляется в виде поражения органов-мишеней (например, хроническая почечная недостаточность вследствие диабетической нефропатии у больных сахарным диабетом 2 типа; развитие инфаркта головного мозга в результате осложненного гипертонического криза у больных гипертонической болезнью).
  • Ятрогенная коморбидность — проявляется при вынужденном негативном воздействии врача на пациента, при условии заранее установленной опасности той или иной медицинской процедуры (например, глюкокортикостероидный остеопороз у больных длительное время получающих терапию системными гормональными препаратами; лекарственный гепатит в результате химиопрофилактики туберкулеза легких, назначенной по поводу виража туберкулиновых проб).
  • Неуточнённая коморбидность — предполагает наличие единых патогенетических механизмов развития заболеваний, составляющих данную комбинацию, но требует проведения ряда исследований, подтверждающих гипотезу исследователя или клинициста (например, эректильная дисфункции как ранний маркер генерализованного атеросклероза; возникновение эрозивно-язвенных поражений слизистой оболочки верхних отделов желудочно-кишечного тракта у «сосудистых» больных).
  • «Случайная» коморбидность — исходная алогичность сочетания заболеваний не доказана, но в скором времени может быть объяснена с клинических и научных позиций (например, сочетание ишемической болезни сердца и желчнокаменной болезни; комбинация приобретенного порока сердца и псориаза).

Структура коморбидности

Существует ряд правил формулировки клинического диагноза коморбидному больному, которые следует соблюдать практикующему врачу. Основным правилом является выделение в структуре диагноза основного и фоновых заболеваний, а также их осложнений и сопутствующей патологии.

  • Основное заболевание — это та нозологическая форма, которая сама или вследствие осложнений вызывает первоочередную необходимость лечения в данное время в связи с наибольшей угрозой жизни и трудоспособности. Основным является заболевание, послужившее причиной обращения за медицинской помощью или ставшее причиной смерти больного. Если у больного имеет место несколько основных заболеваний, то правомочно понятие комбинированного основного заболевания (конкурирующего или сочетанного)
  • Конкурирующие заболевания — это имеющиеся одновременно у больного нозологические формы, взаимонезависимые по этиологии и патогенезу, но в равной мере отвечающие критериям основного заболевания (например, трансмуральный инфаркт миокарда и массивная тромбоэмболии легочных артерий, обусловленная флеботромбозом нижних конечностей). В практике патологоанатома конкурирующими называются два или более заболевания, обнаруженных у одного больного, каждое из которых само по себе или через свои осложнения могло быть причиной смерти.
  • Сочетанные заболевания — болезни с разными этиологией и патогенезом, каждая из которых в отдельности не является причиной смерти, но, совпадая по времени развития и взаимно отягощая друг друга, они приводят к смерти больного (например, остеопоретический перелом хирургической шейки бедра и гипостатическая пневмония)
  • Фоновое заболевание — способствует возникновению или неблагоприятному течению основного заболевания, повышает его опасность, способствует развитию осложнений. Данное заболевание, также как и основное, требует безотлагательного лечения (например, сахарный диабет 2 типа).
  • Осложнения — патогенетически связанные с основным заболеванием синдромы и нозологии, способствующие неблагоприятному исходу болезни, вызывая резкое ухудшение в состоянии больного (относятся к осложненной коморбидности). В ряде случаев осложнения основного заболевания, связанные с ним общностью этиологических и патогенетических факторов, обозначают как сопряженные болезни. В этом случае их необходимо относить к причинной коморбидности. Осложнения перечисляются в порядке убывания прогностической или инвалидизирующей значимости.
  • Сопутствующие заболевания — нозологические единицы не связанные этиологически и патогенетически с основным заболеванием (перечисляются в порядке значимости).

Диагностика коморбидности

Значимость коморбидности не вызывает сомнений, но как её измерить у конкретного пациента?

Клинический пример

Больная С., 73-х лет, вызвала скорую медицинскую помощь в связи с внезапно возникшей давящей болью за грудиной. Из анамнеза известно, что много лет пациентка страдает ишемической болезнью сердца. Подобные болевые ощущения в груди у неё возникали и ранее, но всегда проходили через несколько минут после сублингвального приёма органических нитратов. В данном случае приём трёх таблеток нитроглицерина обезболивающего эффекта не дал. Из анамнеза известно, что больная дважды в течение последних десяти лет перенесла инфаркт миокарда, а также острое нарушение мозгового кровообращения с левосторонней гемиплегией более 15 лет назад. Кроме того, пациентка страдает гипертонической болезнью, сахарным диабетом 2 типа с диабетической нефропатией, миомой матки, желчнокаменной болезнью, остеопорозом и варикозной болезнью вен ног. Удалось выяснить, что больная регулярно принимает ряд гипотензивных препаратов, мочегонные и пероральные сахароснижающие средства, а также статины, антиагреганты и ноотропы. В прошлом больная перенесла холецистэктомию по поводу желчнокаменной болезни более 20 лет назад, а также экстракцию хрусталика по поводу катаракты правого глаза 4 года назад. Больная была госпитализирована в кардиореанимационное отделение многопрофильного стационара с диагнозом острого трансмурального инфаркта миокарда. В ходе обследования была выявлена умеренная азотемия, лёгкая гипохромная анемия, протеинурия и снижение фракции выброса левого желудочка.

Методы оценки коморбидности

В настоящее время существует несколько общепризнанных методов измерения коморбидности:

  1. Система CIRS (Cumulative Illness Rating Scale) — разработанная в 1968 году B.S.Linn, стала революционным открытием, так как дала возможность практическим врачам оценивать количество и тяжесть хронических заболеваний в структуре коморбидного статуса их пациентов. Правильное пользование системой CIRS подразумевает отдельную суммарную оценку состояния каждой из систем органов: «0» соответствует отсутствию заболеваний выбранной системы, «1» — лёгким отклонениям от нормы или перенесенным в прошлом заболеваниям, «2» — болезни, нуждающейся в назначении медикаментозной терапии, «3» — заболеванию, ставшему причиной инвалидности, а «4» — тяжелой органной недостаточности, требующей проведения неотложной терапии. Система CIRS оценивает коморбидность по сумме баллов, которая может варьировать от 0 до 56. По мнению её разработчиков, максимальные результаты не совместимы с жизнью больных. Таким образом, коморбидность больной С., 73 лет может быть расценена, как средней тяжести (23 балла из 56), однако оценить прогноз пациентки не представляется возможным, из-за отсутствия интерпретации полученных результатов и их связи с рядом прогностических характеристик.
  2. Система CIRS-G (Cumulative Illness Rating Scale for Geriatrics) — разновидность системы CIRS у пожилых больных, предложенная в 1991 году M.D. Miller, учитывающая возраст больных и специфику болезней пожилого возраста.
  3. Индекс Kaplan-Feinstein — был создан в 1973 году на основе изучения воздействия сопутствующих заболеваний на 5-летнюю выживаемость больных сахарным диабетом 2 типа. В этой системе оценки коморбидности все имеющиеся заболевания и их осложнения в зависимости от выраженности органных поражений классифицируются на лёгкие, средние и тяжёлые. При этом вывод о суммарной коморбидности делается на основе наиболее декомпенсированной системы органов. Данный индекс даёт суммарную, но менее подробную по сравнению с системой CIRS, оценку состояния каждой из систем органов: «0» — отсутствие болезни, «1» — лёгкое течение заболевания, «2» — заболевание средней тяжести, «3» — тяжелая болезнь. Индекс Kaplan-Feinstein оценивает коморбидность по сумме баллов, которая может варьировать от 0 до 36. Кроме того, очевидным недостатком этого способа оценки коморбидности является чрезмерная обобщенность нозологий и отсутствие в шкале большого количества болезней, которые, вероятно, следует отмечать в графе «разное», что уменьшает объективность и результативность этого метода. Однако бесспорное преимущество индекса Kaplan-Feinstein перед системой CIRS заключается в возможности независимого анализа злокачественных новообразований и их тяжести. Таким образом, коморбидность больной С., 73-х лет может быть расценена, как средней тяжести (16 баллов из 36), однако её прогностическая значимость не ясна в виду отсутствия интерпретации общего балла, полученного по результатам суммирования заболеваний имеющихся у пациентки.
  4. Индекс Charlson — предложен для оценки отдаленного прогноза коморбидных больных в 1987 году M.E. Charlson. Данный индекс представляет собой балльную систему оценки (от 0 до 40) наличия определенных сопутствующих заболеваний и используется для прогноза летальности. При его расчете суммируются баллы, соответствующие сопутствующим заболеваниям, а также добавляется один балл на каждую десять лет жизни при превышении пациентом сорокалетнего возраста (то есть 50 лет — 1 балл, 60 лет — 2 балла, и т. д.). Основной отличительной особенностью и безоговорочным достоинством индекса Charlson является возможность оценки возраста пациента и определения смертности больных, которая при отсутствии коморбидности составляет 12 %, при 1-2 баллах — 26 %; при 3-4 баллах — 52 %, а при сумме более 5 баллов — 85 %. К сожалению, данная методика имеет некоторые недостатки — при расчете коморбидности не учитывается тяжесть многих болезней, а также отсутствует ряд прогностически важных заболеваний. Кроме того, сомнительно, что теоретически возможный прогноз пациента, страдающего бронхиальной астмой и хроническим лейкозом, сопоставим с прогнозом больного инфарктом миокарда и инфарктом головного мозга. Таким образом, коморбидность больной С., 73-х лет согласно настоящей методике, соответствует лёгкой степени (9 баллов из 40).
  5. Модифицированный индекс Charlson — в данную шкалу в 1992 году R.A. Deyo добавлены хронические формы ишемической болезни сердца и стадии хронической сердечной недостаточности.
  6. Индекс сосуществующих болезней ICED (Index of Co-Existent Disease) — был первоначально разработан в 1993 году S. Greenfield для оценки коморбидности больных злокачественными новообразованиями, а в последующем нашёл применение и у других категорий пациентов. Данный метод помогает в расчете продолжительности пребывания в стационаре и риска повторной госпитализации больного после проведенного хирургического вмешательства. Для расчета коморбидности, шкала ICED предлагает оценивать состояние пациента отдельно по двум компонентам: физиологическими функциональным характеристикам. Первый компонент включает в себя 19 сопутствующих заболеваний, каждое из которых оценивается по 4-х балльной шкале, где «0» — это отсутствие болезни, а «3» — её тяжелая форма. Второй компонент оценивает влияние сопутствующих заболеваний на физическое состояние пациента. Он оценивает 11 физических функций по 3-х балльной шкале, где «0» — это нормальная функция, а «2» — невозможность её осуществления.
  7. Индекс GIC (Geriatric Index of Comorbidity) — разработан в 2002 году.
  8. Индекс FCI (Functional Comorbidity Index) — разработан в 2005 году.
  9. Индекс TIBI (Total Illness Burden Index) — разработан в 2007 году.

Проанализировав коморбидный статус больной С., 73-х лет с помощью наиболее востребованных международных шкал оценки коморбидности, клиницист получил бы принципиально различные результаты. Их неоднозначность и противоречивость в определенной степени затруднили бы его суждение об истинной тяжести состояния больной и осложнили назначение рациональной фармакотерапии имеющихся у неё заболеваний. С подобными трудностями ежедневно сталкивается любой врач не зависимо от клинического опыта и осведомленности в области медицинской науки. Основными препятствиями на пути внедрения систем оценки коморбидности в разносторонний лечебно-диагностический процесс является их разрозненность и узкая направленность. Несмотря на разнообразие методов оценки коморбидности вызывает обеспокоенность отсутствие единого общепринятого способа её измерения, лишённого недостатков существующих методик. Отсутствие единого инструмента, созданного на основе колоссального международного опыта, а также методологии его использования не даёт коморбидности «повернуться лицом» к практикующему врачу. При этом из-за разрозненности в подходах к анализу коморбидного статуса и отсутствия составляющих коморбидности в учебных программах медицинских ВУЗов клиницисту неочевидно её прогностическое влияние, что делает общедоступные системы оценки сопутствующей патологии неаргументированными, а поэтому и невостребованными.

Лечение коморбидного больного

Влияние коморбидной патологии на клинические проявления, диагностику, прогноз и лечение многих заболеваний многогранно и индивидуально. Взаимодействие заболеваний, возраста и лекарственного патоморфоза значительно изменяет клиническую картину и течение основной нозологии, характер и тяжесть осложнений, ухудшают качество жизни больного, ограничивают или затрудняют лечебно-диагностический процесс. Коморбидность оказывает влияние на прогноз для жизни, увеличивает вероятность летального исхода. Наличие коморбидных заболеваний способствует увеличению койко-дней, инвалидизации, препятствует проведению реабилитации, увеличивает число осложнений после хирургических вмешательств, способствует увеличению вероятности падений у пожилых больных.

Наличие коморбидности следует учитывать при выборе алгоритма диагностики и схемы лечения той или иной болезни. У коморбидных больных необходимо уточнять степень функциональных нарушений и морфологического статуса всех выявленных нозологических форм. При появлении каждого нового, в том числе, маловыраженного симптома следует проводить исчерпывающее обследование с целью определения его причины. Также необходимо помнить, что коморбидность приводит к полипрагмазии, то есть одновременному назначению большого количества лекарственных препаратов, что делает невозможным контроль над эффективностью терапии, увеличивает материальные затраты пациентов, а поэтому снижает их комплаенс (приверженность к лечению). Кроме того, полипрагмазия, особенно у пациентов пожилого и старческого возраста, способствует резкому возрастанию вероятности развития местных и системных нежелательных побочных эффектов лекарственных препаратов. Эти побочные эффекты не всегда принимаются врачами во внимание, поскольку расцениваются как проявление одного из факторов коморбидности и влекут за собой назначение ещё большего количества лекарственных препаратов, замыкая «порочный круг». Единовременное лечение нескольких болезней требует строгого учёта сочетаемости препаратов и досконального соблюдения правил рациональной фармакотерапии, основанной на постулатах Е. М. Тареева «Каждое непоказанное лекарство противопоказано» и Б. Е. Вотчала «Если препарат лишен побочных эффектов, следует задуматься, есть ли у него какие-либо эффекты вообще».

Примечания

DOI: 10.24411/0235-2990-2019-10009

Коморбидные инфекции при ревматических заболеваниях

Б. С. БЕЛОВ, Г. М. ТАРАСОВА, Д. В. БУХАНОВА

НИИ ревматологии им. В. А. Насоновой, Москва

Comorbid Infections in Rheumatic Diseases

B. S. BELOV, G. M. TARASOVA, D. V. BUKHANOVA V. A. Nasonova Research Institute of Rheumatology, Moscow

В современной ревматологии проблема коморбидных инфекций (КИ) по-прежнему сохраняет свою значимость. Последняя существенно возросла в связи с внедрением в практику генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП), применение который ассоциируется с нарастающим риском развития КИ разнообразной природы и локализации, включая оппортунистические (инвазивные микозы, пневмоцистная пневмония и др.) а также повышенный риск реактивации латентной инфекции, в первую очередь туберкулёза (ТБ). Помимо этого, регистрируются случаи тяжёлых инфекций (пневмония, сепсис, бактериальный артрит, поражение кожи и мягких тканей и др.), в том числе — с летальным исходом. В настоящем обзоре проанализированы данные литературы, преимущественно, последних 5 лет, касающиеся частоты и локализации инфекций у больных ревматологического профиля, в том числе при лечении ГИБП. Охарактеризована значимость различных инфекций (ТБ, пневмонии, хронические вирусные гепатиты, герпес-вирусные инфекции и др.) в тактике курации указанных больных. Подчёркнута необходимость более широкого применения иммунизации различными вакцинами (в первую очередь, против гриппа и пневмококковой инфекции) пациентов с аутоиммунными воспалительными ревматическими заболеваниями.

Ключевые слова: ревматические заболевания, синтетические базисные противовоспалительные препараты, генно-инженерные биологические препараты, инфекции.

Введение

В наступившем XXI веке инфекционные болезни по-прежнему сохраняют свою значимость как в медицинском, так и в социальном плане. Возрастающее число вновь открываемых инфекционных болезней, возрождение ликвидированных нозологических форм, установление инфекционной природы ряда заболеваний — все это стало предметом повседневного внимания врачей различных специальностей, в том числе ревматологов.

Несомненного внимания в современной ревматологии заслуживает проблема коморбидных

© Коллектив авторов, 2019

Адрес для корреспонденции: 115522 Москва, Каширское шоссе д. 34А. НИИ ревматологии им. В.А.Насоновой

инфекций (КИ), которые оказывают значительное влияние на морбидность и летальность, особенно при диффузных болезнях соединительной ткани. Формирование КИ обусловлено как самим ревматическим заболеванием (РЗ), так и необходимостью применения лекарственных средств с иммуносупрессивным действием, включая глюкокортикоиды (ГК) и базисные противовоспалительные препараты (БПВП). Данная проблема в последние годы стала ещё более важной в связи с активным и нарастающим внедрением в клиническую практику генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП), действие которых направлено на специфические компоненты патогенеза РЗ (табл. 1). Применение ГИБП позволило достичь больших успехов, в первую очередь, в лечении ревматоидного артри-

Таблица 1. Предварительная номенклатура базисных противовоспалительных препаратов *

БПВП ~

Синтетические Биологические (генно-инженерные биологические препараты**)

Стандартные Таргетные Оригинальные ГИБП (биологические ГИБП) Биоаналоги ГИБП (биологических БПВП)

• метотрексат • тофацитиниб • Ингибиторы ФНО-а:

• лефлуномид — инфликсимаб

• сульфасалазин — адалимумаб

• гидроксихлорохин — голимумаб

• другие — цертолизумаба пэгол

-этанерцепт

• ГИБП с другим механизмом действия:

— ритуксимаб

— абатацепт

— тоцилизумаб

Примечание. * — общепринятая в России номенклатура противоревматических препаратов, эквивалентная термину «болезнь-модифицирующие противоревматические препараты» (DMARDs — Disease-Modifying AntiRheumatic Drugs), принятому за рубежом. ** — принятый в России термин, определяющий биологические ГИБП.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

та (РА). Однако с накоплением мирового клинического опыта стало понятно, что применение данных лекарственный средств сопровождается увеличением риска развития инфекционныгх осложнений (включая тяжёлые) различной этиологии и локализации,

На сегодняшний день до конца не распознаны механизмы, лежащие в основе нарастающего риска инфекционных осложнений, связанных с применением ГИБП. Однако повышенная восприимчивость больныгх к инфекциям, возможно, объясняется тем, что «мишенями» для указанных препаратов служат компоненты, которые одновременно являются ключевыми факторами иммунной защиты человека, а именно: фактор некроза опухоли-а (ФНО-а), интерлейкин (ИЛ)-1, ИЛ-6, -17, -23, В- и Т-лимфоциты и др.

Туберкулёзная инфекция

Частота туберкулёза (ТВ) у больных системной красной волчанкой (СКВ) весьма разнится в зависимости от выборки и встречаемости данной инфекции в конкретном регионе. Так, в Индии и странах Юго-Восточной Азии встречаемость ТВ при СКВ в 7-10 раз превосходит таковую в популяции и достигает внушительных показателей . Обращает на себя внимание высокая частота вне-лёгочныгх проявлений ТВ-инфекции. Так, в исследовании турецких авторов внелёгочные ТВ-поражения наблюдались в 45% случаев и включали спондилит, менингит, артрит и поражение мягких тканей. В группе больных СКВ в сочетании с ТВ значимо чаще встречались люпус-нефрит и люпус-артрит (p=0,045 и p=0,009, соответственно) . Показатели смертности от ТВ при СКВ колеблются от 5 до 31%. В когорте российских больных СКВ ТВ-инфекция фигурировала в качестве причины смерти в 7% случаев .

В отличие от ТВ, инфекции, вызванные нетуберкулёзными микобактериями (HTM), у больных СКВ значительно чаще (p=0,006) поражают кожу и

мягкие ткани, развиваются преимущественно у пациентов старших возрастных групп (р<0,001) с большей продолжительностью заболевания (р<0,001) и более высокой кумулятивной дозой преднизолона (^=0,01). В целом НТМ-инфекции чаще развиваются у больных СКВ с выраженной иммуносупрессией и более склонны к хронизации .

Активное внедрение ГИБП, в первую очередь ингибиторов ФНО-а (иФНО-а) в клиническую практику привело к нарастанию числа случаев гранулематозных инфекций у больных РЗ. Так, в результате 3-летнего проспективного исследования, выполненного во Франции (RATIO) выявлено 69 новых случаев ТБ у больных РЗ, получавших иФНО-а. Из них 36 больных получали инфликсимаб (ИНФ), 28 — адалимумаб (АДА) и 5 — этанерцепт (ЭТЦ). При анализе методом «случай—контроль» оказалось, что применение ИНФ или АДА сопровождалось повышением риска ТБ-инфекции, по сравнению с ЭТЦ, в 13,3 и 17,1 раза, соответственно. Данный факт обусловлен различиями в механизме действия двух видов иФНО-а на мембранно-связанный ФНО и, следовательно, различным влиянием на эффектор-ные и регуляторные Т-клетки. Другими факторами риска развития ТБ были возраст, первый год лечения иФНО-а и проживание в эндемичном регионе . Сходные данные представлены в Британском регистре биологических препаратов, где активная ТБ-инфекция была диагностирована у 40 больных, получавших иФНО-а. По сравнению с ЭТЦ, риск развития ТВ возрастал в 2,84 раза для ИНФ и в 3,53 — для АДА . Полагают, что реактивация латентного ТБ-процесса происходит на ранних этапах лечения иФНО-а, а развитие ТБ-инфекции de novo — в более поздние сроки. При этом могут возникнуть проблемы в лечении ТБ, обусловленные низкой эффективностью стандартных терапевтических схем.

На современном этапе развитие ТБ отмечено при лечении практически всеми ГИБП (в боль-

Таблица 2. Схемы превентивного лечения поверхностных форм кандидоза

Локализация кандидоза Доза флуконазола Длительность лечения

Ротоглоточный 100-200 мг/сут 7-14 дней

Пищеводный

— острый 200-400 мг/сут

— рецидивирующий 100-200 мг 3 раза в неделю

Вульвовагинальный

— острый 150 мг Однократно

— острый выраженный 150 мг Каждые 72 ч (всего 2—3 дозы)

— рецидивирующий 150 мг Индукционная местная терапия (миконазол, клотримазол)

или флуконазол внутрь, затем еженедельно

шей или меньшей степени) . Опасность развития ТБ на фоне биологической терапии непосредственно связана с распространением данной инфекции в популяции. Следовательно, проблема снижения риска активного ТБ у ревматологических больных в России особенно актуальна. В связи с этим в Российской Федерации были опубликованы методические рекомендации, где изложен основной комплекс мероприятий по выявлению, диагностике и профилактике ТБ при планировании и проведении терапии ГИБП у больных РЗ . Авторы подчеркивают, что с учётом расширения показаний к применению биологической терапии, появления новых препаратов этого класса и значительного роста числа больных, получающих указанное лечение в течение длительного времени, следует вести речь о формировании новой группы высокого риска развития ТБ. Такие больные нуждаются не только в скрининге ТБ перед началом лечения, но и в регулярном дальнейшем обследовании, которое направлено на исключение развития активного ТБ и мониторинг латентной ТБ-инфекции.

Микозы

В последние годы нередко публикуются сообщения о развитии коморбидных микозов у больных с системными заболеваниями соединительной ткани, в первую очередь, СКВ. Частота инва-зивных грибковых инфекций (ИГИ) у этих пациентов составляет 0,29—3,24%. Как правило, ИГИ развиваются в течение первых двух лет от начала болезни (39% — в течение первого года) на фоне высокой активности процесса. На момент начала ИГИ поражения почек диагностированы у 87% больных СКВ, центральной нервной системы (ЦНС) — 19%, лёгких — 34%, гематологические и иммунологические нарушения — 67 и 90%, соответственно. 90% больных получали ГК в средней дозе 30 мг/сут. в перерасчёте на преднизолон (из них 34% <60 мг/сут.). У 21% больных в ближайшем анамнезе фигурировала пульс-терапия ГК. Более чем у половины больных проводилась терапия цитотоксическими препаратами, включая азатиоприн, циклофосфамид (ЦФ), микофено-лата мофетил и др. Показатели летальности колебались от 25 до 70% .

Об актуальности проблемы кандидоза в ревматологии также свидетельствуют данные испанского регистра биологических препаратов BIOBADASER, в соответствии с которыми частота грибковых инфекций у больных РА, принимавших иФНО-а, составила 6,2%, из них 70% случаев были обусловлены кандидами .

В настоящее время в качестве одного из перспективных подходов к лечению иммуновоспа-лительных заболеваний рассматривается ингиби-ция биологических эффектов интерлейкина-17 (ИЛ-17). Разработано, проходит клинические испытания и активно внедряется в клиническую практику несколько моноклональных антител к данному цитокину (секукинумаб, бродалумаб, икзекизумаб). Однако следует отметить, что ИЛ-17 играет ведущую роль в формировании иммунной защиты макроорганизма (в первую очередь кожи и слизистых оболочек) против Candida albicans. Следовательно, нарастающее применение этих препаратов может повлечь за собой увеличение числа кандидозных инфекций . С учётом этого, рекомендуется проведение предварительного скринингового обследования пациентов-кандидатов на лечение ингибиторами ИЛ-17 в отношении Candida spp. и при необходимости — курса местного или системного лечения противогрибковыми препаратами. В последнем случае средством выбора является флуконазол (табл. 2).

В ходе ретроспективного исследования, проведённого в эндемичном по кокцидиоидомикозу Юго-Западном регионе США, было выявлено 44 случая этой инфекции у пациентов с РЗ (в т.ч. 33 больных с РА, 4 — с анкилозирующим спондилитом, 3 — с псориатическим артритом). На момент диагностики кокцидиоидоза 11 больных получали ГИБП, 8 — сБПВП, 25 — ГИБП+сБПВП. При этом ИНФ был задействован в 21 случае, АДА — 8, ЭТЦ — 6, абатацепт (АБЦ) — 1. Среди сБПВП чаще назначали метотрексат (МТ) (26 случаев), реже азатиоприн (5) и лефлуномид (2). Наиболее частой комбинированной схемой лечения было сочетание ИНФ с МТ (11 случаев) .

Наряду с изложенным, описано более 100 случаев развития гистоплазмоза и криптококко-за у больных РЗ на фоне лечения ИНФ, АДА и ЭТЦ .

Пневмония

Не менее важной частью рассматриваемой проблемы являются Пн, которые занимают лидирующее место в структуре серьёзных1 КИ (СКИ) среди пациентов с РЗ. По данным Германского регистра RABBIT, Пн значимо чаще встречались среди больных РА, получавших ИНФ (ОР 4,62; 95% ДИ 1,4-9,5) и ЭТЦ (ОР 2,81; 95% ДИ 1,2-7,4), чем у пациентов, получавших сБПВП . Среди пациентов c РА, включенных в Британский регистр биологических препаратов, поражение респираторного тракта также превалировало в структуре СКИ как в целом (рисунок), так и при рецидивах инфекций . В Итальянской региональной когорте пациентов, получавших ГИБП по поводу воспалительных заболеваний суставов, СКИ респираторного тракта встречались наиболее часто (45,3%) . В результате 7-летнего наблюдения за когортой, включающей 20814 больных РА, M. A. Lane и соавт. продемонстрировали, что частота СКИ, требующих госпитализации, составила 7%. При этом значимыми факторами риска развития СКИ были лечение преднизолоном (ОР 2,14; 95% ДИ 1,88-2,43) или иФНО-а (ОР 1,24; 95% ДИ 1,02-1,50). Пн развивалась гораздо чаще других СКИ независимо от вида применяемой терапии . При анализе отдалённой безопасности ритуксимаба (РТМ) у 1071 больного РА (в т. ч. 569 пациентов с длительностью наблюдения более 5 лет), включённого в американское проспективное наблюдательное исследование SUNSTONE, Пн также была наиболее частой СКИ (5,6%) . По данным японских исследователей, активное внедрение в клиническую практику тоцилизумаба (ТЦЗ) привело к значимому росту числа серьёзных респираторных инфекций у больных РА. Среди пациентов, получавших ТЦЗ, частота инфекций нижних дыхательных путей была втрое выше, чем в контроле и составила 1,77 и 0,53 на 100 пациенто-лет, соответственно. После стандартизации по возрасту и полу риск развития СКИ указанной локализации в когорте ТЦЗ составил 3,64 (95% ДИ 2,56-5,01) . В ретроспективной когорте больных РА, включенных в базу данных Medicare, Пн была ведущей СКИ при лечении каждым из 8 ГИБП .

При лечении ГИБП необходимо помнить о возможности развития пневмоцистной Пн, которая по клиническим и рентгенологическим характеристикам может практически не отличаться от «метотрексатного пневмонита». Подчёркивается, что в целом летальность от пневмоцистной Пн среди ВИЧ-негативных пациентов втрое выше, чем у

Частота СКИ среди больных РА, получающих ГИБП . Примечание. ИНДП — инфекции нижних дыхательных путей; ИМП — инфекции мочевыводящих путей; ИЖКТ -инфекции желудочно-кишечного тракта.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

больных СПИДом (30-60 и 10-20%, соответственно). Исходя из этого, считают крайне необходимой разработку международного консенсуса по профилактике пневмоцистной Пн при РЗ с чётким определением показаний и лекарственных схем .

Гепатиты В и С

Весьма актуальной клинической проблемой представляется курация больных РЗ в рамках хронической инфекции, вызванной вирусом гепатита В (ИВУ). По данным литературы последних 5 лет, частота ИВУ-носительства среди больных РА и спондилоартропатиями колеблется от 10 до 66% . С другой стороны, случаи реактивации ИВУ-инфекции описаны практически для всех биологических препаратов, включая развитие фульминантного гепатита у больных РА и болезнью Стилла на фоне терапии ИНФ . Японскими исследователями установлено, что назначение ГИБП больным РА, являющимся ИВУ-но-сителями, повышало вероятность активации инфекции в 10,9 раза (^=0,008) . По данным тайваньских авторов, назначение РТМ больным РА значимо повышало риск ИВУ-реактивации (ОШ 16,51 95% ДИ 1,82-149,67, ^=0,01) .

В настоящее время большинство авторов, включая экспертов Европейской Антиревматической Лиги, полагают, что у неактивных ИВУ-носи-телей терапия ГИБП может быть проведена при обязательном профилактическом применении современных противовирусных препаратов . Эта точка зрения подкрепляется данными недавно опубликованного систематического обзора . Выбор противовирусного препарата и длитель-

1 К серьёзным относят КИ, требующие, как минимум, парентерального введения антибиотиков или госпитализации пациента.

ность его применения зависят от планируемой продолжительности ГИБП-терапии и ИБУ-стату-са, поэтому окончательное решение принимается только после консультации гепатолога. Как правило, лечение противовирусными препаратами начинают за 1—2 нед. до начала ГИБП-терапии и продолжают, по меньшей мере, 6—12 мес. после её окончания. В процессе терапии необходимо осуществлять мониторирование титров ИБ8-антител, уровней виремии и трансаминаз каждые 4—8 нед.

Проблема применения ГИБП у носителей вируса гепатита С (ИСУ) по-прежнему привлекает внимание исследователей. В частности, известно, что ФНО-а наряду с другими провоспалительны-ми цитокинами вырабатывается при ИСУ-инфек-ции и, следовательно, играет важную роль в естественном течении болезни. Показано, что ФНО-а может индуцировать продукцию бета-фактора трансформации роста, экспрессия которого тесно связана с гистологической выраженностью активности процесса и долькового некроза у больных с хронической ИСУ-инфекцией. Более того, высокие уровни ФНО-а оказывают негативное влияние на ответ макроорганизма больного ИСУ при терапии интерфероном . Следовательно, блокирование ФНО-а могло бы иметь благоприятные последствия для больных с ИСУ-инфекцией. Показано, что комбинация ЭТЦ со стандартной противовирусной терапией (интерферон + рибави-рин) приводила к более благоприятному результату (р=0,04) . Однако длительность терапии в этом исследовании не превышала 3—9 мес.

У всех больных перед началом терапии иФНО-а необходимо проводить обследование на ИСУ. В соответствии с рекомендациями Американской коллегии ревматологов от 2015 г., больным с признаками хронической ИСУ-инфекции, которые получают или получили эффективную противовирусную терапию, условно рекомендуется назначать лечение по поводу РА, протекающего с умеренной и высокой активностью, по общим правилам. Если же пациент с РА и признаками активной ИСУ-инфекции не получает противовирусную терапию по каким-либо причинам, в этих случаях условно рекомендуется не назначать иФНО-а, а из с-БПВП выбирать сульфасалазин или гидро-ксихлорохин (но не МТ и не лефлуномид). Также подчёркивается необходимость совместной кура-ции таких пациентов ревматологом и инфекционистом (или гастроэнтерологом) с целью монито-рирования состояния больных и оценки адекватности противовирусной терапии. Последнее обстоятельство представляется чрезвычайно важным с учётом недавнего появления на рынке препаратов для высокоэффективной терапии гепатита С . Указанные положения также поддерживаются в рекомендациях итальянских экспертов-ревматологов и инфекционистов .

В целом для окончательной оценки безопасности применения иФНО-а и других ГИБП при РА с коморбидной HCV-инфекцией необходимы крупномасштабные проспективные исследования с более длительными сроками лечения и наблюдения.

Герпес-вирусные инфекции

Частота развития герпес-вирусной инфекции (простой и опоясывающий герпес, цитоме-галовирусная инфекция) среди больных РА, получавших иФНО-а, более чем в 10 раз превышала таковую при лечении БПВП и составляла 5,3 и 0,4 случаев на 100 пациенто-лет, соответственно . В рамках Германского регистра биологических препаратов, инфекция, вызванная вирусом Herpes zoster (HZ) у больных РА, получавших иФНО-а, развивалась достоверно чаще чем при использовании БПВП (10,1 и 5,6 случаев на 1000 пациенто-лет, соответственно, р=0,01). При этом в 18% случаев HZ-инфекция носила мультиочаговый характер, в 13% потребовалась госпитализация, в 5% отмечались рецидивы . Как показано в метаанализе, объединившем данные 6 регистров, риск развития HZ-инфек-ции у больных РА, получавших иФНО-а, составил 1,56 (^=0,009). Частота тяжёлых форм данного заболевания у таких пациентов примерно в 2-4 раза выше, чем при лечении сБПВП (4,29-20,9% и 2,0-5,5%, соответственно) .

Следует отметить, что проблема реактивации HZ-инфекции у пациентов с РА с каждым годом становится всё более актуальной. B. M. Veetil и соавт. отметили выраженную тенденцию к нарастанию частоты HZ-инфекции с течением времени, что совпадает с данными популяционных исследований. Так, риск возникновения герпетической инфекции в когорте пациентов с РА, которым диагноз поставлен в период 1995-2007 гг., был значимо выше, чем в когорте 1980-1994 гг. (ОР=1,9, 95% ДИ 1,1-3,2) .

J. R. Curtis и соавт. проанализировали частоту HZ на основании баз данных Medicare и Marketscan, включавших пациентов с РА, находившихся на терапии ГИБП (иФНОа, РТМ, ТЦЗ, АБЦ) и тофацитинибом (ТОФА). Значения заболеваемости HZ колебались от относительно низких для АДА (1,95 на 100 пациенто-лет, 95% ДИ 1,65-2,31) до высоких для ТОФА (3,87 на 100 пациенто-лет, 95% ДИ 2,82-5,32). Полученные данные свидетельствуют о том, что риск развития HZ-инфекции значительно повышен у пациентов, получающих терапию ТОФА, в сравнении с ГИБП. Примечательно, что между ГИБП существенных отличий в частоте развития HZ-инфек-ции авторы не получили.Опоясывающий герпес чаще встречался у пациентов пожилого возраста, женского пола, при наличии инфекций в анамне-

зе и приёме преднизолона в дозе более 7,5 мг/сут, в то время как вакцинация против И2 приводила к снижению заболеваемости .

Анализ глобальной базы данных, включавшей 6192 больных РА, получавших ТОФА, также продемонстрировал высокую частоту И2-инфекции, равную 4,0 на 100 пациенто-лет. При этом данный параметр существенно колебался в зависимости от региона — от 2,4 в Западной Европе до 8,0 и 8,4 в Японии и Корее, соответственно. Наряду с указанным, значимыми факторами риска И2-ин-фекции были возраст, сопутствующее применение ГК и суточная доза ТОФА . Сходные данные получены в когорте больных, получавших ТОФА по поводу язвенного колита .

Инфекции, вызванные вирусом папилломы человека (ВПЧ)

Инфекции, вызванные вирусом папилломы человека (ВПЧ), могут быть нередким осложнением у больных СКВ. Эти инфекции отличаются высокой контагиозностью и значительным уровнем малигнизации. Бразильские авторы показали, что при СКВ заболеваемость ВПЧ оказалась практически в три раза выше, чем в контрольной группе (20,2 и 7,3%, соответственно; р=0,0001). Прослежены значимые ассоциации уровня инфицированности с иммуносу-прессивной терапией. В группе ВПЧ-позитив-ных больных СКВ, в отличие от таковых без инфекции, были выявлены более высокие средние кумулятивные дозы циклофосфамида (10,1 и 7,67 г, соответственно; р=0,049) и преднизолона (38,1 и 20,2 г, соответственно; р=0,02) . В работе Ь. Б. Ьупо и соавт. риск развития ВПЧ-инфекции при СКВ был повышен в 7,2 раза (95% ДИ 2,9-17,8; ^=0,0001). Результаты других исследований также показывают, что распространённость ВПЧ среди пациенток с СКВ высока , а при применении иммуносупрессоров уровень заболеваемости нарастает в большей степени . Это свидетельствует о необходимости увеличения числа плановых гинекологических обследований женщин, страдающих СКВ, а также решения вопроса о ВПЧ-вакцинации.

Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ)

ПМЛ — это тяжёлое, как правило, фатальное демиелинизирующее заболевание ЦНС, вызываемое паповавирусом 1С, принадлежащим к группе ДНК-содержащих полиомавирусов. Частота серопозитивных лиц в популяции составляет около 80%, предполагается возможность латентной персистирующей инфекции. Данная инфекция относится к разряду оппортунистических с 80% частотой серопозитивных лиц в

популяции и реактивируется с развитием клинически манифестного заболевания только при нарушении клеточного иммунитета. Согласно современным эпидемиологическим данным, в 2% случаев ПМЛ развивается на фоне воспалительных ревматических заболеваний — СКВ (0,44%), системной склеродермии, РА и дерма-то миозита/полимиозита(ДМ/ПМ). Несомненного внимания заслуживают случаи развития ПМЛ при лечении ГИБП у больных РЗ. По состоянию на 27.08.2012. в базе данных AERS (Adverse Effects Reporting System) Американской комиссии по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств (FDA) имелись сведения о 30 случаях верифицированной ПМЛ, развившейся в рамках РЗ (СКВ — 11, РА — 11, ДМ/ПМ — 5, прочие — 3). В 24 случаях проводили лечение РТМ, в 6 — иФНО-а. Симптоматика ПМЛ развивалась в среднем через 15 и 5 мес. от момента первой и последней инфузии РТМ, соответственно . В 2014 г. Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения РФ опубликовала письмо с сообщением о 2 случаях ПМЛ у пациентов с СКВ, получавших лечение анти-В-клеточным препаратом белиму-мабом в пострегистрационном периоде . Опубликованы сообщения о возникновении ПМЛ при лечении РА другими ГИБП . Основные клинические симптомы ПМЛ: головная боль, прогрессирующая деменция, речевые нарушения, атаксия, гиперкинезы, расстройства чувствительности, гемипарезы, признаки поражения черепно-мозговых нервов. Диагноз ПМЛ верифицируют при МРТ (множественные очаги пониженной плотности в белом веществе головного мозга) и выявлении JC-ви-руса в клетках спинномозговой жидкости. Специфическое лечение не разработано. В связи с изложенным, подчёркивается необходимость более тщательного наблюдения за больными РЗ, получающими ГИБП, при развитии новой неврологической симптоматики .

Вакцинация

На сегодняшний день в ходе многочисленных исследований подтверждены иммуноген-ность и безопасность вакцинации, в первую очередь, против гриппа и пневмококковой инфекции при РА и других РЗ. Эксперты международных и национальных научных ревматологических ассоциаций настоятельно рекомендуют проводить иммунизацию указанными вакцинами всем больным с аутоиммунными воспалительными РЗ, поскольку среди них риск летальных исходов от инфекций нижних дыхательных путей достаточно высок. Несмотря на то, что при терапии ГИБП наблюдается определённое снижение титров поствакцинальных антител,

вакцинацию следует применять даже в случаях с ожидаемым субоптимальным ответом. Большинство исследователей по-прежнему подчёркивают необходимость иммунизации указанными вакцинами не менее, чем за 4 нед. до начала лечения ГИБП. В первую очередь, это относится к РТМ, обладающему среди всех ГИБП наибольшим ингибирующим эффектом на поствакцинальный ответ .

ЛИТЕРАТУРА

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

Таким образом, проблема КИ прп РЗ по-прежнему существует, она реальна и заслуживает самого серьёзного внимания. Изучение влияния новых методов лечения РЗ на распространённость КИ с оценкой клинического течения и исходов последних, по мнению экспертов Европейской антиревматической лиги, рассматривается как одно из важных направлений будущих исследований в ревматологии.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ:

Белов Борис Сергеевич — д. м. н., зав. лабораторией изучения коморбидных инфекций и мониторинга безопасности лекарственной терапии, ФГБНУ НИИ ревматологии им. В. А. Насоновой, Москва

Тарасова Галина Михайловна — к. м. н., старший научный сотрудник лаборатории изучения коморбидных инфек-

56. Klumb E.M., Pinto A.C., Jesus G.R. et al. Are women with lupus at higher risk of HPV infection? Lupus 2010; 19 (13): 1485-1491.

61. Письмо Федеральной службы по надзору в сфере здравоохранения от 7 февраля 2014 г. № 02И-110/14 «О новых данных по безопасности лекарственного препарата Бенлиста» Данные на сайте: http://www.garant.ru/products/ipo/prime/doc/70485650/ #ixzz3OWJlGxDT. / Pis’mo Federal’noy sluzhby po nadzoru v sfere zdravookhraneniya ot 7 fevralya 2014 g. № 02I-110/14 «O novykh dan-nykh po bezopasnosti lekarstvennogo preparata Benlista» Dannye na sayte: http://www.garant.ru/products/ipo/prime/doc/70485650/ #ixzz3OWJlGxDT.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

ций и мониторинга безопасности лекарственной терапии, ФГБНУ НИИ ревматологии им. В. А. Насоновой, Москва

Буханова Дарья Валерьевна — аспирант лаборатории изучения коморбидных инфекций и мониторинга безопасности лекарственной терапии, ФГБНУ НИИ ревматологии им. В. А. Насоновой, Москва

Большинство пациентов с сердечно-сосудистыми (ССЗ) заболеваниями в реальной медицинской практике характеризуются сочетанием двух и более заболеваний и состояний, т.е. сердечно-сосудистой коморбидностью. Это предъявляет дополнительные требования к наблюдению и лечению данной категории больных.
Особенностью такой патологии являются:
1. Изменение типичной клинической картины каждого заболевания;
2. Изменение характера течения заболевания;
3. Увеличение количества осложнений и их тяжести;
4. Ограничение возможности лечебно-диагностического процесса;
5. Ухудшение качества жизни и жизненного прогноза;
6. Значительное увеличение стоимости лечения.
Диспансерное наблюдение (ДН) пациентов с множественными ССЗ является принципиально важным компонентом системы медицинской помощи населению. Для ведения данной категории больных в амбулаторной практике важно выделять основное заболевание, определяющее прогноз жизни.
В зависимости от тяжести заболевания, резистентности к проводимой терапии может потребоваться наблюдение нескольких специалистов (врач общей практики, терапевт, кардиолог, аритмолог, невролог и т.д.)
Особенности ДН у больных с сердечно-сосудистой коморбидностью:
1. множественные показания к ДН
2. множественность целевых показателей, которые необходимо достичь в ходе наблюдения и лечения:
— целевой уровень АД на фоне антигипертензивной терапии (АГТ) при артериальной гипертензии (АГ);
— целевые значения показателей липидного профиля на фоне липидснижающей терапии при ишемической болезни сердца (ИБС), при дислипидемии;
— целевой уровень международного нормализованного отношения (МНО) при лечении варфарином больных с фибрилляцией предсердий (ФП).
3. Более высокая значимость:
— приверженности медикаментозному лечению;
— применения комбинированных лекарственных препаратов (ЛП);
— использования ресурса льготного лекарственного обеспечения;
— регулярности плановых визитов в поликлинику и наличия индивидуального плана ДН;
— использования самоконтроля артериального давления (АД).
Нарушения ритма и проводимости сердца в большинстве случаев являются вторичными, т.е. развиваются на фоне имеющейся кардиальной или экстракардиальной патологии, тем самым усугубляя ее течение, часто являясь основной причиной осложнений данных заболеваний.
Аритмия развивается в случае, когда структурные и электрофизиологические аномалии изменяют ткань предсердий или желудочков сердца, что способствует формированию и распространению патологических импульсов.
Такие изменения, как воспаление, фиброз, гипертрофия, чаще возникают на фоне структурной патологии сердца, обусловленной гипертонической болезнью, патологией коронарных сосудов или сердечной недостаточностью. Все это способствует увеличению давления в левом предсердии и левом желудочке, вызывая электрическую нестабильность последних.
Принципы терапии нарушений ритма и проводимости у коморбидных больных:
1. Лечение основного заболевания.
2. Необходимо уточнить степень функциональных и морфологических изменений всех выявленных нозологических форм для определения и профилактики осложнений, которые могут возникнуть на фоне нарушений ритма.
3. При появлении каждого нового симптома на фоне антиаритмической терапии следует проводить исчерпывающее обследование с целью определения его причины.
4. Важно помнить, что коморбидность приводит к полипрагмазии (одновременному назначению большого количества лекарственных препаратов), что делает невозможным контроль над эффективностью терапии, снижает приверженность к лечению и способствует резкому возрастанию вероятности развития местных и системных нежелательных побочных эффектов антиаритмической терапии.
5. Назначение антиаритмической терапии или нефармакологических методов лечения аритмии у коморбидных пациентов зависит от симптомности аритмии, гемодинамических нарушений с целью улучшения прогноза и профилактики осложнений.
Особенности тактики ведения нарушений ритма и проводимости сердца с учетом отдельных коморбидных состояний
I. Аритмии у больных с гипертонической болезнью (ГБ)
У больных с ГБ чаще всего наблюдаются предсердные нарушения ритма, частая предсердная экстрасистолия, фибрилляция предсердий (ФП), реже желудочковые экстрасистолы. Причиной ФП в 70-80% случаев является ГБ.
У данных пациентов наблюдается перегрузка давлением левого желудочка и левого предсердия, активация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, даже у больных, перенесших интервенционные методы лечения. Такие пациенты должны принимать ингибиторы АПФ (иАПФ) или сартаны (хоть они и не обладают противоаритмическим действием).
При частых симптомных аритмиях рекомендованы антиаритмические препараты (ААП):
— IС класса, в первую очередь пропафенон (противопоказанием является выраженная гипертрофия левого желудочка (ГЛЖ) по данным ЭхоКГ более 14 мм, фракция выброса (ФВ) менее 40%). При склонности к брадикардии показан этацизин.
— III класса: соталол, с обязательным контролем функции почек и оценкой интервала QT.
При наличии выраженной структурной патологии сердца – амиодарон (кордарон).
Соталол обладает в первую очередь выраженным бета-адреноблокирующим действием (возникает при приеме 40 мг), а антиаритмический эффект развивается только после приема более 160 мг препарата. Но следует помнить, что начинать лечение соталолом лучше в стационаре: по 40 мг 2 раза в день первые 2 дня, а далее 1 раз в неделю доза препарата увеличивается на 40 мг. Максимальная доза данного препарата – 240-320 мг, но при такой дозировке проявляется выраженный аритмогенный эффект (желудочковая полиморфная тахикардия, двунаправленная или типа «пируэт»), неблагоприятное влияние на почки и риск развития кумуляции.