Гомоцистинурия, что это?

Определение. Недостаточность этого фермента приводит к повышению уровней метионина и гомоцистина в жидких средах организма и к снижению уровня цистеина и цистина. Основным клиническим признаком служит дислокация глазных хрусталиков. Часто присоединяются отсталость психического развития, остеопороз и тромбоз сосудов.

Этиология и патогенез. Атом серы незаменимой аминокислоты метионина в конце концов переносится в молекулу цистеина. Это происходит в процессе реакции транссульфирования, на одной из стадии которой гомоцистеин конденсируется с серином, образуя цистатион. Эта реакция катализируется пиридоксальфосфатзависимым ферментом цистатион-b-синтазой. Сообщается более чем о 600 больных с недостаточностью этого фермента. Заболевание распространено в Ирландии (1:40000 новорожденных), но в других регионах встречается редко (менее 1:200000 новорожденных).

Гомоцистеин и метионин накапливаются в клетках и жидких средах организма; нарушается синтез цистеина, что приводит к снижению его уровня и дисульфидной формы цистеина. Примерно у половины больных в печени, головном мозге, лейкоцитах и культивируемых фибробластах не удается определить активность синтазы. У остальных больных активность фермента в тканях не превышает 1—5 % от нормы, причем эту остаточную активность часто можно повысить путем добавления пиридоксина. У гетерозиготных носителей этого аутосомного рецессивного признака не обнаруживается постоянных химических изменений жидких сред организма, хотя активность синтазы у них снижена.

Гомоцистеин нарушает нормальные перекрестные связи коллагена, что, по-видимому, играет важную роль в генезе глазных, костных и сосудистых осложнений. Аномальный коллаген в поддерживающей связке хрусталика глаза и костном матриксе может определять дислокацию хрусталиков и остеопороз. Точно так же нарушение обмена базального вещества в сосудистой стенке может обусловить предрасположенность к артериальному и венозному тромботическому диатезу. В основе отставания психического развития могут лежать повторные инсульты, вызываемые тромбозом, хотя нельзя исключить и прямых химических влияний на метаболизм клеток головного мозга.

Клинические проявления. Более 80 % гомозигот с абсолютной недостаточностью синтазы страдают смещением глазных хрусталиков. Эта патология проявляется обычно на 3—4-м году жизни и часто приводит к острой глаукоме и снижению остроты зрения. Примерно у половины больных отмечают отставание психического развития с нечеткими изменениями поведенческих реакций. Рентгенологически обычно выявляют остеопороз (у 64 % больных к возрасту 15 лет), но клинически он проявляется редко. Угрожающие жизни сосудистые осложнения, обусловленные, вероятно, повреждением эндотелия сосудов, служат основной причиной заболеваемости и смертности. Тромбоз коронарных, почечных и мозговых артерий с сопутствующим инфарктом тканей может произойти уже в первые 10 лет жизни. Почти 25 % больных умирают в возрасте до 30 лет в результате патологии сосудов, которую провоцируют, вероятно, ангиографические процедуры. Важно подчеркнуть, что у больных, поддающихся лечению пиридоксином, все клинические проявления болезни выражены слабее. Гетерозиготные носители недостаточности синтазы (в популяции примерно 1:70) могут составлять группу риска в отношении преждевременного развития обструкции периферических и мозговых сосудов.

Диагностика

Простым методом выявления усиленной экскреции сульфгидрильных соединений с мочой служит цианиднитропруссидная проба. Поскольку ее положительные результаты могут определяться также присутствием цистина и S-сульфоцистеина, необходимо исключить другие нарушения обмена серы, что обычно можно сделать по клиническим признакам. Отличить недостаточность b-синтазы от других причин гомоцистинурии удается обычно по результатам определения уровня метионина в плазме, который имеет тенденцию к повышению у больных с недостаточностью синтазы и остается в пределах нормы или снижен при нарушении образования метионина (см. далее). Для подтверждения диагноза требуется определение синтазной активности в тканевых экстрактах. Гетерозиготы могут быть идентифицированы по максимальному уровню гомоцистина после пероральной нагрузки метионином и путем определения активности синтазы в тканях.

Лечение.Как и при классической фенилкетонурии, эффективность лечения определяется ранней диагностикой. У нескольких детей, у которых диагноз был установлен в неонатальном периоде, эффектом сопровождалось соблюдение обогащенной цистином диеты на фоне ограничения метионина. До сих пор заболевание у них протекает доброкачественно по сравнению с нелечеными больными сиблингами. Примерно у половины больных прием пиридоксина (25—500 мг/сут) сопровождается снижением уровня метионина и гомоцистина в плазме и моче и повышением уровня цистина в жидких средах организма. Этот эффект связан, вероятно, с умеренным повышением активности синтазы в клетках больных, у которых ферментативное нарушение характеризуется либо снижением сродства к кофактору, либо ускорением распада мутантного фермента. Поскольку эта витаминная добавка проста и, очевидно, безопасна, ее следует назначать всем больным. Пока отсутствуют данные об эффективности лечения добавками пиридоксина, начатого вскоре после рождения. Точно так же нет сведений об эффективности пиридоксиновых добавок у гетерозиготных носителей болезни.

Читать далее:

Гомоцистинурия – это генетическое заболевание, связанное с нарушением обмена аминокислоты метионина. Встречается довольно редко. При этом поражается нервная система, страдает зрение, костно-суставной аппарат, образуются множественные тромбозы сосудов. Для диагностики используют молекулярно-генетические методы, биохимические методы исследования крови и мочи. Лечение основывается на исключении из пищи продуктов, содержащих метионин, и приеме витамина В6. В некоторых случаях дополнительно используют лекарственные средства. Из этой статьи Вы сможете почерпнуть основные сведения о гомоцистинурии, о симптомах и лечении данной болезни.


Причины

Аминокислота метионин поступает в организм человека с пищей. Она является незаменимой аминокислотой, то есть не может быть синтезирована из других веществ. При нормальном функционировании биохимических процессов из метионина путем ряда превращений образуется цистатионин и цистин. Промежуточным продуктом подобных реакций является гомоцистин. Для осуществления всего каскада превращений нужен ряд ферментов, работа некоторых из них зависит от поступления в организм фолиевой кислоты, витамина В6 и В12.

В основе гомоцистинурии лежит недостаточность фермента цистатионсинтетазы, в результате чего в организме человека накапливается гомоцистин и метионин. Дефицит содержания витамина В6, В12 и фолиевой кислоты может способствовать снижению активности фермента. Накопление гомоцистина и метионина сопровождается токсическим действием на нервную, соединительную ткань (разрушает структуру коллагена), приводит к повышению свертывающих свойств крови и образованию тромбов.

Концентрация фермента цистатионсинтетазы определяется нормальным функционированием гена, расположенного в 21-й хромосоме. Если мутация поражает эту хромосому, то возникает гомоцистинурия.

Выделяют две разновидности заболевания:

  • В6-зависимая (пиридоксинчувствительная): при ней концентрация цистатионсинтетазы нормальная, но активность фермента снижена. Лечение большими дозами витамина В6 улучшает состояние человека;
  • В6-независимая (пиридоксинрезистентная): прием витамина В6 не нормализует функцию фермента.

Заболевание передается по аутосомно-рецессивному типу наследования. Это означает, что оно не зависит от пола (поражает как мужчин, так и женщин), и появление клинических признаков возможно при совпадении мутантных генов у ребенка от матери и отца. То есть однажды возникшая мутация передается из поколения в поколение незаметно (когда имеется один «неправильный» ген, симптомов болезни нет), пока не совпадут мутантные гены. Болезнь встречается редко: 1 случай на 200 000 населения.

Симптомы

У детей с гомоцистеинурией часто выявляются аномалии опорно-двигательного аппарата.

Заболевание очень полиморфно, то есть возникающие симптомы свидетельствуют о поражении различных органов и систем.

Новорожденные дети ничем не отличаются от здоровых. Затем дети начинают кушать, в организм поступает метионин, его метаболизм нарушается, и начинается накопление токсических веществ. Все симптомы появляются исподволь по мере нарастания концентрации метионина и гомоцистина в крови и моче.

Основная клиническая симптоматика развивается в первые 10 лет жизни.

Все проявления гомоцистинурии можно представить следующим образом:

  • у ребенка наблюдается отставание в наборе массы тела и росте. Введение корригирующих добавок и прикормов только усугубляет процесс;
  • характерны раздражительность, плаксивость, нарушение сна, отставание в умственном развитии;
  • позднее закрытие родничков;
  • поражение глаз проявляется весьма специфичным для гомоцистинурии подвывихом хрусталика, а также резким снижением остроты зрения (выраженной близорукостью), дрожанием радужки (цветной части глаза вокруг зрачка). Постепенно формируется астигматизм, катаракта, повышается внутриглазное давление, развивается атрофия зрительных нервов и, как следствие, слепота. Возможна отслойка сетчатки;
  • поражение опорно-двигательного аппарата: выявляются аномалии строения тела. Возможны непропорционально длинные конечности и пальцы (арахнодактилия), плоскостопие или полая стопа, избыточная подвижность суставов, килевидная («куриная» грудь) или воронкообразная грудная клетка, искривление позвоночника и голеней, высокое (готическое) небо. Рано развивается остеопороз, в связи с чем часто наблюдаются многочисленные патологические переломы костей при незначительных травмах;
  • поражение сосудистой системы связано с множественным тромбозом. Тромбы образуются и в артериальных, и в венозных сосудах любой локализации: в легких (тромбоэмболия легочной артерии), в сердце (инфаркты), в почках, в конечностях (тромбофлебиты), в головном мозге (инсульты);
  • поражение нервной системы: в большинстве случаев это связано с прогрессирующим тромбозом мелких сосудов. Проявляется нарушением интеллектуального развития, мышечного тонуса, появлением непроизвольных движений в конечностях, эпилептическими припадками, психическими расстройствами. Формирование тромбоза в крупных сосудах чревато возникновением ишемических инсультов с развитием парезов в конечностях, нарушением речи, координации, глотания, нарушением чувствительности;
  • поражение кожи: появляются красноватые пятна в области скул на лице («горящие» скулы), на конечностях, телеангиэктазии (сосудистые «звездочки»).

Существуют внешние особенности (фенотипические) больных гомоцистинурией: это высокие худощавые люди со светлыми редкими волосами и голубыми глазами (иногда даже альбиносы).


Диагностика

Для установления диагноза проводят биохимическое исследование крови и мочи: определяют повышенный уровень содержания метионина, гомоцистина.

Специфический ферментативный дефект цистатионсинтетазы определяют в культуре фибробластов, в биоптатах кожи и печени.

Окончательный диагноз ставится на основании данных молекулярно-генетических методов (обнаружение мутации).

В семьях, где уже есть больные гомоцистинурией дети, при возникновении повторных беременностей необходимо проводить пренатальную (дородовую) диагностику, чтобы исключить болезнь у плода.


Лечение

Гомоцистинурия — это неизлечимое заболевание. Но с ней можно научиться жить. Лечебная тактика зависит от формы болезни.

Пиридоксинчувствительная форма поддается использованию больших доз витамина В6 (50-600 мг/сутки). Одновременно рекомендуют принимать фолиевую кислоту 1 мг/сутки. В таких случаях удается «заставить» фермент работать нормально и избежать токсического действия гомоцистина и метионина.

Пиридоксинрезистентная форма лечится с применением диеты, исключающей поступление метионина в организм. Используется пища преимущественно растительного происхождения, содержащая мало белка. Исключаются из рациона мясо, сыр, яйца, творог, рыба, соя. Разрешены такие продукты, как козье или кобылье молоко, женское молоко (то есть грудное вскармливание поощряется), кефир, кукурузные хлопья, рис, картофель, морковь, свекла, капуста, помидоры, горошек, яблоки, апельсины, лимоны, мандарины, бананы. Кроме того при такой форме заболевания назначают Бетаин – детям до 3-х лет начиная со 100 мг/кг/сутки, детям старше 3-х лет и взрослым по 3 г 2 р/сутки.

Дефицит белка восполняется с помощью использования специальных смесей из аминокислот (без метионина) — Анамикс, Хомидон, Аналог, Максамум.

Наряду с такой диетой больные нуждаются в дополнительном источнике кальция и железа, что восполняется с помощью лекарственных препаратов (Кальция глюконат, Сорбифер, Фенюльс, Тардиферон и другие).

Эффективность диетотерапии проверяется содержанием метионина и гомоцистина в крови и моче.

Поскольку заболевание сопровождается повышением свертываемости крови, таким больным показан постоянный прием антиагрегантов в небольших дозах (например, Аспирина или Кардиомагнила).

В комплексной терапии могут использоваться препараты, улучшающие кровообращение, ноотропы, гепатопротекторы. В данном случае они оказывают симптоматический эффект. Также, в зависимости от клинических симптомов, больным показаны физиотерапия, лечебная физкультура, сеансы массажа, иглорефлексотерапия.

Таким образом, гомоцистинурия является редким наследственным заболеванием, поражающим многие органы в организме человека. Если заболевание будет диагностировано в ранние сроки, то больному можно помочь избежать появления тяжелых симптомов с помощью лечения диетой или витамином В6, что зависит от формы гомоцистинурии.


Гомоцистинурия — наследственное нарушение обмена метионина, для которого характерно повышение концентрации серосодержащей аминокислоты гомоцистина в крови и моче.

В действительности этот термин объединяет группу (по меньшей мере семь) болезней, вызванных нарушениями различных звеньев метаболизма. Наиболее распространена гомоцистинурия, связанная с недостаточностью цистатионинсинтетазы, катализирующей превращение гомоцистеина в цистатионин.

В остальных случаях нарушается превращение гомоцистеина в метионин. Последнюю реакцию катализирует метионинсинтаза при участии двух кофакторов, метилтетрагидрофолата и метилкобаламина. Поэтому от причины болезни зависят вид и эффективность витаминотерапии (назначают пиридоксин, фолиевую кислоту или витамин В12).

При классической гомоцистинурии повышение концентрации свободного гомоцистина в плазме приводит к повышенному выведению его с мочой. Под гомоцистеинемией понимают повышение в плазме концентраций как гомоцистеина, так и гомоцистина (свободного и связанного с белками).

У гетерозигот, а также у гомозигот с нарушением обмена фолиевой кислоты или витамина В12 и недостаточностью цистатионинсинтетазы обнаруживают гомоцистеинемию без значительной гомоцистинурии. Повышение концентрации гомоцистеина в плазме — это независимый фактор риска преждевременного атеросклероза и тромбозов.

Недостаточность цистатионинсинтетазы

Определение

Недостаточность цистатионинсинтетазы приводит к повышению концентрации метионина и гомоцистина и снижению концентрации цистеина и цистина в биологических жидкостях. Характерны подвывих хрусталиков (обычно вниз и внутрь), умственная отсталость, изменения скелета, как при синдроме Марфана, остеопороз и тромбозы.

Этиология и патогенез

В процессе синтеза цистеина вначале из незаменимой аминокислоты метионина образуется гомоцистеин, а затем атом серы гомоцистеина переносится на серин с образованием цистеина и гомосерина. Последнюю реакцию катализирует фермент цистатионинсинтетаза при участии пиридоксальфосфата, а промежуточным продуктом является цистатионин.

Фермент состоит из двух одинаковых субъединиц, которые кодируются геном, расположенным в сегменте 21q22.3. Описано много мутаций этого гена. Так, при замене глицина на серин в положении 307 молекулы цистатионинсинтетазы прием пиридоксина не вызывает улучшения, а при замене изолейцина на треонин в положении 278 болезнь протекает легче и поддается лечению пиридоксином.

Гомоцистинурия довольно часто встречается в Ирландии (1 на 60 000 новорожденных) и намного реже в других странах (1 на более чем 200 000 новорожденных).

Нарушение синтеза цистеина приводит к снижению концентрации цистеина и его дисульфидного производного цистина и к накоплению гомоцистеина и метионина в клетках и биологических жидкостях.

Примерно у половины больных отсутствует активность цистатионинсинтетазы в печени, головном мозге, лейкоцитах и культуре фибробластов. В

остальных случаях активность фермента составляет 1—5% нормальной, но иногда повышается при назначении пиридоксина. У гетерозигот увеличен уровень гомоцистеина и повышен риск тромбозов.

Изменения глаз, опорно-двигательного аппарата и сосудов связаны с влиянием гомоцистеина на образование перекрестных связей в волокнах коллагена. Нарушение синтеза коллагена цинновой связки приводит к подвывиху хрусталиков, коллагена органического матрикса кости — к остеопорозу, а коллагена сосудистой стенки — к тромбозам.

Кроме того, избыток гомоцистеина усиливает адгезию тромбоцитов. Возможно, умственная отсталость связана с повторными нарушениями мозгового кровообращения из-за тромбозов, но нельзя исключить и прямое токсическое действие гомоцистеина на метаболизм нейронов.

Клиническая картина

Почти у 80% гомозигот с полной недостаточностью цистатионинсинтетазы к 3—4 годам развивается подвывих хрусталиков, нередко приводящий к развитию глаукомы и снижению остроты зрения. Почти у половины таких больных имеется умственная отсталость, которая часто сопровождается нарушениями поведения.

К 15 годам у двух третей больных при рентгенологическом исследовании обнаруживают остеопороз, который обычно не проявляется клинически. Самое тяжелое осложнение и основная причина смерти при гомоцистинурии — это окклюзия коронарных, почечных или церебральных артерий с развитием инфарктов, по-видимому, связанная с повреждением эндотелия.

Это осложнение может возникнуть уже в первые 10 лет жизни. Почти 25% больных погибают от сосудистых осложнений в возрасте до 30 лет. Не исключено, что ангиография может спровоцировать повреждение сосудов.

Пиридоксин-зависимая форма гомоцистинурии протекает легче и проявляется подвывихом хрусталиков и ранними сосудистыми осложнениями. Обычно этих больных не удается выявить при массовом обследовании новорожденных. Гетерозиготные носители встречаются с частотой 1:70; вместе с другими больными с повышенным уровнем гомоцистеина они входят в группу риска ИБС, заболеваний периферических артерий и нарушений мозгового кровообращения.

Цианид-нитропруссидный тест — самый простой способ обнаружения повышенного содержания сульфгидрильных групп в моче. Для подтверждения диагноза определяют концентрации свободных метионина и гомоцистеина в плазме.

Концентрация метионина в плазме повышается только при недостаточности цистатионинсинтетазы.

При гомоцистинурии другого происхождения или нарушении синтеза метионина его концентрация остается нормальной или снижается. Можно также измерить активность цистатионинсинтетазы в экстрактах тканей или культуре клеток больного.

Гетерозигот выявляют с помощью измерения активности цистатионинсинтетазы в тканях или максимальной сывороточной концентрации гомоцистеина после приема метионина внутрь.

Как и при фенилкетонурии, успех лечения зависит от своевременной диагностики. Некоторым грудным детям, которым диагноз поставлен при рождении, помогает диета с ограничением метионина и высоким содержанием цистина.

Болезнь у них протекает легче, чем у их родных братьев и сестер, которым лечение не проводилось. Прием пиридоксина внутрь (25—500 мг/сут) позволяет снизить концентрации метионина и гомоцистина и повысить концентрацию цистина в плазме и моче почти у половины больных.

Возможно, это связано с небольшим повышением активности цистатионинсинтетазы в тех случаях, когда болезнь вызвана снижением сродства фермента к пиридоксину или ускоренным распадом дефектного фермента.

Пиридоксин в указанных дозах безвреден, поэтому его следует назначать всем больным. Данных об эффективности пиридоксина у грудных детей и гетерозиготных носителей пока нет.

Недостаточность метилентетрагидрофолатредуктазы

Метилентетрагидрофолатредуктаза участвует в синтезе 5-метилтетрагидрофолата — кофактора, необходимого для превращения гомоцистеина в метионин. Недостаточность фермента приводит к повышению концентрации гомоцистеина в крови при нормальной или низкой концентрации метионина и проявляется неврологическими нарушениями и тромбозами.

Превращение гомоцистеина в метионин происходит под действием метионинсинтазы. В этой реакции метальная группа 5-метилтетрагидрофолата переносится на гомоцистеин с образованием метионина и тетрагидрофолата.

5-Метилтетрагидрофолат образуется под действием метилентетрагидрофолатредуктазы из 5,10-метилентетрагидрофолата. От активности этого фермента зависит скорость образования метионина и тетрагидрофолата, необходимых для синтеза нуклеиновых кислот.

Недостаточность метилентетрагидрофолатредуктазы приводит к вторичной недостаточности метионинсинтазы и нарушению превращения гомоцистеина в метионин. Дефицит метионина и нарушение синтеза нуклеиновых кислот вызывают неврологические расстройства, а накопление гомоцистеина приводит к тромбозам.

По-видимому, болезнь наследуется аугосомно-рецессивно. Ген метилентетрагидрофолатредуктазы расположен в сегменте 1р36.3. У больных с повышенным уровнем гомоцистеина и недостаточностью метилентетрагидрофолатредукгазы выявлены мутации этого гена.

Частой причиной повышения уровня гомоцисгеина и высокого риска поражения сосудов в молодом возрасте является наличие малоактивной термолабильной формы фермента.

Недостаточность метилентетрагидро-фолатредуктазы выявлена более чем у 25 детей с гомоцисгинурией. В тяжелых случаях наблюдались задержка психомоторного развитая и атрофия головного мозга. У остальных выявляли легкую умственную отсталость и нарушения поведения (кататонию). Тяжесть болезни зависит от активности фермента.

Высокая концентрация свободного гомоцистеина при нормальной или низкой концентрации метионина в биологических жидкостях — показатель выраженной недостаточности метилентетрагидрофолатредукгазы.

Небольшое снижение активности фермента проявляется некоторым повышением концентрации общего гомоцистеина в плазме. У некоторых больных снижено содержание фолатов в сыворотке. Для подтверждения диагноза определяют активность фермента в экстракте печени или в культуре фибробластов.

Опыт лечения пока небольшой. У некоторых больных улучшается состояние и снижается экскреция гомоцистина с мочой при назначении фолиевой кислоты, метионина или бетаина.

Нарушение обмена метилкобаламина

Существуют еще пять типов гомоцистинурии, связанных с нарушением обмена метилкобаламина. Их обозначают как типы cbl С, cbl D, cbl Е, cbl F и cbl G. Метилкобаламин — это производное витамина В12; он является коферментом метионинсинтазы.

При дефиците метилкобаламина нарушается превращение гомоцистеина в метионин. В некоторых случаях одновременно нарушается синтез другого кофермента, аденозилкобаламина, необходимого для преобразования метилмалонил-КоА в сукцинил-КоА. При этом в биологических жидкостях накапливается метилмалоновая кислота.

Метилкобаламин необходим для переноса метальной группы с 5-метилтетрагидрофолата на гомоцистеин. При дефиците метилкобаламина, как и при недостаточности метилентетрагидрофолатредуктазы, подавляется метилирование гомоцистеина.

Дефицит возникает в результате нарушения одного из нескольких этапов образования кофермента в лизосомах или цитоплазме. При типе cbl F нарушен транспорт кобаламинов из лизосом, при типах cbl С и cbl D наблюдается недостаточность аквакобаламинредуктазы (фермента, участвующего в синтезе метилкобаламина и аденозилкобаламина), при cbl Е нарушено восстановление окисленной формы метилкобаламина, связанного с метионинсинтазой, а при типе cbl G имеется дефект самого фермента вблизи участка связывания метилкобаламина. Генетическое исследование соматических клеток показало, что это различные болезни с аутосомно-рецессивным типом наследования.

Всего описано более 45 больных, большинство из которых — дети. Клиническая картина может быть различной; возможны задержка психомоторного развития, деменция, спастичность, мегалобластная анемия и панцитопения. Клинически невозможно отличить одно нарушение обмена кобаламина от другого.

Основные диагностические критерии — это повышение концентраций гомоцистина в крови и моче и снижение концентрации в крови метионина. Кроме того, при нарушении синтеза обеих коферментных форм кобаламина наблюдается метилмалоновая ацидемия.

Такие же биохимические сдвиги наблюдаются при болезни Аддисона—Бирмера (в том числе при ее ювенильной форме), обусловленной нарушением всасывания витамина В12 в кишечнике. Для дифференциальной диагностики измеряют концентрацию витамина В12 в сыворотке.

При болезни Аддисона—Бирмера она снижена, а у больных с нарушением синтеза коферментов концентрация витамина В12 нормальная. Для подтверждения диагноза исследуют синтез коферментов в культуре клеток.

При назначении больным детям витамина В12 в дозе 1— 2 мг/сут экскреция гомоцистина и метилмалоновой кислоты снижается почти до нормального уровня; у некоторых больных улучшаются неврологические и гематологические показатели. Чем раньше начато лечение, тем лучше прогноз.

ГОМОЦИСТИНУРИЯ (греч, homos подобный, тот же самый + цистин + греч, uron моча) — наследственная болезнь, обусловленная нарушением обмена метионина, характеризующаяся поражением соединительной ткани, нервной, костной, мышечной и сердечно-сосудистой систем. Наследуется по аутосомно-рецессивному типу (см. Наследование). Впервые описана в 1962 г. Карсоном и Нейллом (N. A. J. Carson, D. W. Neill). К 1968 г. описано ок. 80 наблюдений этого заболевания . В 1970 г. Шмидт и Лютц (Schmidt, Lutz) с целью выяснения частоты Г. провели опрос 103 мед. учреждений Центральной Европы и получили извещение о 29 случаях заболевания; возможная частота Г. в Европе составляет приблизительно 1 : 3 000000. Вероятно болезнь встречается значительно чаще, но диагноз Г. ставится редко в связи с отсутствием доступных для широкой практики методов идентификации гомоцистеина. По мнению Кнаппа (А. Knapp), Г. занимает по частоте второе место после фенилкетонурии.

Этиология, патогенез и патологическая анатомия

В основе заболевания лежит метаболический блок на пути превращения гомоцистеина в цистатионин, связанный с наследственной недостаточностью фермента L-серин-дегидратазы (цистатионинсинтетазы; КФ 4. 2. 1. 13). Вследствие этого в тканях накапливается избыток метионина и гомоцистина, уменьшается концентрация цистатионина и цистина в крови и моче. По данным Джексона (S. Н. Jackson), гомоцистин резко нарушает структуру коллагена и эластина, образуя с лизильными остатками соединения тиазинового типа. Кроме того, повышенное содержание метаболитов метионина в крови и тканях оказывает токсическое влияние на нервную систему. При гистол, исследовании мозга умерших от Г. выявлены очаги фокального некроза и глиоз.

Клиническая картина

Клиническая картина заболевания характеризуется задержкой психомоторного развития; дети поздно начинают сидеть, ходить, говорить. Больные Г. легко возбудимы, раздражительны. Интеллектуальное развитие, как правило, снижено, хотя наблюдаются больные с нормальным интеллектом. Возможны судороги, гиперкинезы. На ЭЭГ отмечаются признаки патол, активности. Изменения скелета у многих больных Г. сходны с изменениями при синдроме Марфана (высокий рост, арахнодактилия, кифосколиоз, деформации грудной клетки). Сходство дополняется общим для этих двух заболеваний признаком — поражением глаз (см. Марфана синдром). При Г. наблюдаются эктопия и подвывих хрусталика, катаракта, глаукома, дегенерация сетчатки. У отдельных больных выявляется атрофия зрительных нервов, снижение конвергенции, косоглазие, нистагм. Встречаются умеренно выраженные симптомы повышения внутричерепного давления.

Частым проявлением Г. являются эмболия сосудов легких, почечных артерий, тромбоз артерий или вен. Как и при синдроме Марфана, может наблюдаться расслаивающая аневризма аорты, поражение внутренней оболочки сосудов. На коже возможны ангиомы. В ряде случаев выявляют паховые грыжи, расхождение прямых мышц живота. Значительны изменения двигательной сферы: мышечная гипотония, разболтанность суставов. Характерна походка больных, к-рую одни авторы сравнивают с утиной, другие называют походкой Чаплина. Изредка отмечаются пирамидные расстройства: спастические явления, повышение сухожильных рефлексов с расширением рефлексогенной зоны. Часты разнообразные вегетативно-трофические симптомы: гипергидроз, сухость кожи, акроцианоз и др. Неврол, симптоматика обусловлена нарушением обмена веществ в головном мозге, в первую очередь обмена серусодержащих аминокислот. Тяжелые очаговые церебральные расстройства (гемиплегия и др.) могут вызываться тромбозом мозговых артерий.

Волосы у больных Г. тонкие и редкие. После окрашивания пучка волос акридиновым оранжевым в ультрафиолетовом свете выявляется оранжево-красная флюоресценция, тогда как у здоровых людей — зеленая. И хотя аминокислотный состав волос не изменен, указанный признак свидетельствует об изменении — SH-связей в тканях волоса.

Содержание метионина в крови больных может достигать 29 мг% (норма 0,4—0,45 мг%); с мочой за сутки выводится более 200 мг гомоцистина. Кроме того, в моче обнаруживают фракции смешанных дисульфидов гомоцистеина-цистина.

При нагрузочном тесте установлено, что у больных Г. сера I-метионина переходит не в I-цистеин, а в неорганические сульфаты, выводимые с мочой.

Диагноз

Диагноз ставится на основании клин, картины и лабораторных данных. Предложен скрининг-тест (цианид-нитропруссидная реакция с мочой). При положительных результатах применяются аналитические методы определения метионина, гомоцистина, цистатионина и цистина (хроматография на бумаге, высоковольтный электрофорез, аминокислотный анализатор).

Лечение

Лечение состоит в ограничении белка: больные получают 1 г белка на 1 кг веса; предложены белковые гидролизаты, практически не содержащие метионина. В пищу добавляют цистин до 500 мг в сутки. Отмечается высокая эффективность пиродоксина.

Прогноз

Прогноз при соблюдении диеты благоприятный.

См. также Аминоацидемия, Аминоацидурия.

Ю. E. Вельтищев; E. И. Гусев (невр.).

План

  1. Введение, понятие гомоцистинурии.
  2. Этиология возникновения заболевания
  3. Патогенез гомоцистинурии
  4. Классификация гомоцистинурии
  5. Клинические проявления и симптоматика
  6. Дифференциальная диагностика
  7. Диагностика и лечение гомоцистинурии
  8. Прогноз гомоцистинурии

Наследственное заболевание человека с аутосомно-рецессивным типом наследования, обусловленное нарушением обмена метионина с выделением в повышенном количестве гомоцистина. Впервые гомоцистинурия была описана в 1962 году Карсен и Нейлом. • Частота встречаемости в популяции новорожденных – 1:50000- 1:160000. Распространенность среди мальчиков и девочек – 1:1.

Причины гомоцистинурии

• На сегодняшний день известны 4 типа метаболических нарушений, которые могут лежать в основе патологии, в связи с чем выделяют следующие биохимические варианты заболевания:

• Гомоцистинурия I – обусловлена отсутствием или снижением активности фермента цистатионин-бета-синтазы (классическая гомоцистинурия).

• Гомоцистинурия II – обусловлена отсутствием или снижением активности фермента N5, N10-метилентетрагидрофолатредуктазы.

• Гомоцистинурия III – обусловлена низкой активностью фермента N5-метилентетрагидрофолата.

• Гомоцистинурия IV – обусловлена отсутствием или снижением активности фермента гомоцистеин трансметилазы, вызванным дефектом синтеза метилкобаламина.

Непосредственные патогенетические механизмы патологии связаны с нарушением метаболизма незаменимой аминокислоты метионина. В основе заболевания лежит отсутствие или снижение активности фермента цистатионинсинтетазы, которому в качестве кофактора необходим витамин В-12, а в качестве субстрата – фолиевая кислота.

• При инактивации данного процесса происходит энзиматический блок: в крови и тканях накапливается промежуточный продукт обмена метионина метионина – гомоцистин гомоцистин, который , который экскретируется экскретируется с мочой; при этом с мочой; при этом также уменьшается содержание цистатионина и цистина. Возможной причиной нарушения метаболического пути также может служить гиповитаминоз В6 и В12, а также фолиевой кислоты.

• Высокие концентрации метионина и гомоцистина оказывают повреждающее действие на внутреннюю стенку артерий, что сопровождается усилением агрегации тромбоцитов и созданием условий для тромбообразования. Кроме этого, отмечается токсическое действие гомоцистина на нервную, соединительную и другие ткани.

Классификация гомоцистинурии

• В зависимости от особенностей патогенеза различают две формы гомоцистинурии – пиридоксинзависимую (витамин B6- чувствительную, более мягкую) и пиридоксинрезистентную (витамин B6- нечувствительную, тяжелую форму), что определяет выбор метода лечебного воздействия на организм. Обе эти формы встречаются с равной частотой в пораженной популяции.

Клинические проявления

• Проявления гомоцистинурии нарастают постепенно. Дети рождаются без каких-либо специфических отклонений. В течение первого года жизни развивается умеренно выраженная гипотрофия. Попытки устранить отставание в весе и росте за счет дополнительного введения в рацион белка в виде кефира или творога лишь усугубляют течение заболевания: нарастает дефицит массы тела, нарушается сон, ребенок становится раздражительным и плаксивым, отмечается позднее закрытие родничков, деформация конечностей, задержка психомоторного развития.

• Обычно ярко выраженная клиника гомоцистинурии развивается в течение первых 10 лет жизни, однако часто диагноз становится очевидным уже в раннем детском возрасте. К этому времени у ребенка появляются высокоспецифичные глазные симптомы: подвывих хрусталиков, выраженная близоркость, дрожание радужки (иридодонез). Несколько позднее присоединяются астигматизм, глаукома, катаракта, отслойка сетчатки, атрофия зрительных нервов. Часто гомоцистинурии сопутствуют умственная отсталость, нарушения мышечного тонуса ( спастичность, реже гипотония), гиперкинезы, судорожный синдром, поведенческие нарушения.

Практически половина пациентов с гомоцистинурией сталкивается с артериальными тромбозами (окклюзией церебральных, коронарных, почечных и периферических сосудов), а также венозными тромбозами (ТЭЛА). Тромбоэмболии, как правило, возникают в молодом возрасте (до 30 лет) и заканчиваются летальным исходом. Наличием тромбов в сосудистом русле объясняется также появление симптомов поражения нервной системы (параличи и парезы) и умственной отсталости.

• Лица, страдающие гомоцистинурией, имеют определенные фенотипические черты: высокий рост, диспропорциональное телосложение (тонкие удлиненные конечности и укороченное туловище), голубые глаза, редкие светлые волосы. У них часто встречаются эритематозные пятна в области скуловых дуг, телеангиэктазии. В веществе мозга определяются очаги некроза и глиоза, иногда спонтанная дегенерация. В некоторых случаях также находят жировое перерождение печени.

• Поражение опорно-двигательного аппарата имеет характерный Марфаноподобный синдром: арахнодактилия, длинные конечности, костносуставные нарушения ( кифосколиозы, деформации грудной клетки, в частности килевидная грудная клетка; плоскостопие, склонность к переломам и анкилозированию суставов, остеопороз). Однако для синдрома Марфана не характерно снижение интеллекта и ряд других проявлений.

Дифференциальная диагностика Гомоцистинурию следует дифференцировать от синдрома Марфана, последствий внутриутробной асфиксии и нейроинфекций, родовой травмы, других нарушений объема аминокислот.

Диагностика

• Основана на данных о наличии аналогичного заболевания у братьев при отсутствии признаков заболевания у родителей больного человека, на совокупности симптомов (подвывих хрусталиков, вторичная глаукома, изменения опорно- двигательного аппарата, снижение интеллекта, гемипарезы). Неоценимую помощь в распознавании болезни оказывают методы лабораторной диагностики (биохимические, ферментные, рентгено-функциональные), выявление гомоцистина в моче. Проводят пробу с нитропрусидом, а также бумажную хроматографию аминокислот. Определяют содержание аминокислот в плазме.

• Диагностическими тестами могут служить также отсутствие повышения содержания неорганического фосфата в моче при нагрузке метионином и его нормальное повышение при нагрузке цистином.

Пренатальная диагностика

• Заключается в определении активности фермента в ворсинах хориона. Проводится на 10 -11неделе.

• В большинстве программ используют бактериальный тест Гатри на метионин. К несчастью B6 — зависимая форма не определяется при неонатальном скрининге, и похоже что и дети с B6 — независимой формой также пропускаются.

Лечение

• Существует две формы данного заболевания, одна из которых поддается лечению большими дозами (50—500 мг в сутки) витамина В6, а другая требует диетического питания. Диета должна быть малобелковой с низким содержанием метионина и дополнительным введением кальция, железа и витаминов.

Лечение B6 — независимой формы включает ограничение метионина в пище наряду с добавками L-цистеина. Бетаин, донор метильных групп, который стимулирует метилирование гомоцистеина в метионин, в то же время уменьшая уровень гомоцистина, часто используют или вместе с диетой или вместо диеты. Витамин B6 — зависимая форма лечится фармакологическими дозами витамина B6 в сочетании с фолиевой кислотой.

После применения относительно невысоких доз витамина B6 на четвертый день лечения исчезают характерные для гомоцистинурии расстройства обмена веществ: гомоцистин не определяется в сыворотке крови и моче, содержание аминокислоты метионина снижается до нормы, повышается уровень аминокислоты цистина. Но далеко не всегда при лечении такой формы гомоцистинурии удается ограничиться применением относительно небольших доз витамина В6. Нередко приходится прибегать к большим дозам препарата, а прием продолжать в течение нескольких недель. При устойчивой к такому методу лечения форме гомоцистинурии основным методом является диета, содержащая минимальное количество аминокислоты метионина. Допустимое содержание метионина — 29-45 мг на 1 кг массы 1 раз в сутки. В основном это достигается за счет значительного ограничения белков животного происхождения.

Диета

Предпочтение отдается продуктам с низким содержанием метионина, к которым относится коровье, козье и женское молоко, рис, апельсины, мандарины, морковь, свекла, картофель, зеленый горошек, помидоры, бананы, апельсиновый сок.

• Исключаются продукты с высоким содержанием метионина: творог, сыр, яйцо куриное, мясо говяжье, мясо кролика, мясо куриное, сельдь, треска, печень говяжья, почки говяжьи, соя, горох, мука пшеничная.

При лечении гомоцистинурии постоянно применяются также небольшие дозы мягкодействующих препаратов, препятствующих свертыванию крови. К таким препаратам относится всем известная ацетилсалициловая кислота (аспирин), которая принимается ежедневно в низкой дозировке, определяемой врачом.

• Проводится также лечение, направленное на профилактику развития глаукомы или на ее устранение. Кроме того, при необходимости используются препараты, снижающие артериальное давление, оказывающие противовоспалительное действие, улучшающие деятельность головного мозга (ноотропы), а также гепатопротекторы.

• По показаниям назначаются повторные курсы массажа и лечебной физкультуры, лазерная акупунктура и рефлексотерапия. Большое внимание уделяется лечению хронических очагов инфекции, решению вопросов о сроках оперативного лечения, а также санаторно-курортному лечению.

Прогноз гомоцистинурии

• Выявление заболевания на доклинической стадии, раннее начало лечения и соблюдение лечебной диеты позволяют отсрочить или предотвратить инвалидизирующие осложнения (интеллектуальные нарушения, параличи, атрофию зрительных нервов, легочное сердце, тяжелую артериальную гипертонию, инсульты, инфаркты внутренних органов и др.). В семьях, где есть носители гена гомоцистинурии, необходимо проведениеинвазивной пренатальной диагностики с определением активности фермента в культуре клеток ворсин хорионаили амниотической жидкости. В отношении детей с гомоцистинурией актуальны вопросы специализированного обучения, профессиональной ориентации, социальной адаптации, диспансерного наблюдения специалистов.