Болезнь байлера

ОПРЕДЕЛЕНИЕ Наследственное заболевание, в основе которого лежит нарушение экскреции желчных кислот через канальцевую мембрану гепатоцита. Впервые описано у детей, потомков Джакоба Байлера, и с тех пор названо его именем. КОД ПО МКБК76.8 — Другие уточненные болезни печени. ЭТИОЛОГИЯ Прогрессирующий семейный внутрипеченочный холестаз — следствие генетически-детерминированного нарушения структуры канальцевой мембраны гепатоцита. Имеет аутосомно-рецессивный тип наследования и включает три основных типа: 1тип (болезнь Байлера), II тип (синдром Байлера), III тип (дефицит MDR3 гена).

В основе I и II типа лежит нарушение экскреции желчных кислот, тогда как III тип обусловлен нарушением экскреции фосфолипидов. Ген, ответственный за развитие заболевания, локализуется в регионе длинного плеча 18-й хромосомы (18q21), протяженностью 7сМ в интервале между маркерами D18S69 и D18S64. ПАТОГЕНЕЗ В основе болезни Байлера лежит дефицит мембрана-связанного фермента — П-типа АТФ-азы, играющего ключевую роль в транспорте жирорастворимых соединений и желчных кислот через канальцевую мембрану гепатоцита. Вследствие этого дефекта первичные желчные кислоты накапливаются в клетках печени и оказывают на них повреждающее действие, способствуя их разрушению (пусковой фактор апоптоза). С другой стороны, первичные желчные кислоты не поступают в желчную систему и, следовательно, в кишечник, что приводит к нарушению процессов всасывания жиров и жирорастворимых витаминов. КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА Появление первых признаков холестаза в большинстве случаев отмечают в период новорожденнсти, реже в возрасте 1-10 месяцев жизни. Описаны также случаи желудочно-кишечных и внутричерепных кровотечений, которые предшествовали появлению других клинических признаков болезни. Характерна желтуха, умеренно выраженная гепатомегалия, непостоянная ахолия стула и темный цвет мочи. Типичный признак болезни Байлера — кожный зуд, появляющийся уже в течение первых трех месяцев жизни. Отставание ребенка в физическом развитии и наличие признаков дефицита жирорастворимых витаминов (рахитические изменения и остеопения, мышечная гипотония, сухость кожи и слизистых, тусклость и ломкость ногтей и волос, офтальмоплегия, петехиальная сыпь и/или кровоточивость слизистых) — также характерны для данного заболевания. Синдром холестаза при болезни Байлера имеет волнообразное течение. Факторами, способствующими нарастанию клинико-лабораторных признаков холестаза, служат инфекционные заболевания верхних дыхательных путей и другие интеркурентные заболевания. ДИАГНОСТИКА Пренатальиая Указанные генетические маркеры 18-й хромосомы могут быть также использованы для пренатальной диагностики заболевания и генетического консультирования. Физикальное исследование Необходимо оценить цвет кожного покрова и склер, размеры печени и селезенки, цвет стула и мочи. У детей старше трех месяцев жизни может быть кожный зуд. Лабораторные исследования Низкий уровень ГГТ и холестерина сыворотки крови наряду с повышением других маркеров холестаза, и в том числе ЩФ, прямой фракции билирубина и желчных кислот. Характерно повышение ферментов цитолиза и отсутствие изменений белок-синтетической функции печени. Часто отмечают удлинение ПВ или снижение протромбинового индекса, генез которого связан с нарушением всасывания витамина К в кишечнике. Для уточнения диагноза при болезни Байлера возможно проведение молекулярно-генетического тестирования специфического локуса длинного плеча 18-й хромосомы (18q21), протяженностью 7сМ в интервале между маркерами D18S69 и D18S64. Инструментальные исследования При проведении пункционной биопсии печени отмечают наличие преимущественно внутриклеточного холестаза. Вторично наступает перегруппировка гепатоцитов, образующих тубулярные структуры, псевдоканальца и формирование билирного цирроза печени. Электронная микроскопия обнаруживает желчь в виде грубых гранул («желчь Байлера») в гепатоцитах и внутрипеченочных желчных канальцах. Дифференциальная диагностика Проводят с другими заболеваниями печени, проявляющимися внутрипеченочным холестазом с низким уровнем фермента ГГТ (синдром Цельвейгера, нарушение синтеза желчных кислот вследствие ферментопатии). Показана консультация клинического генетика. ЛЕЧЕНИЕ Цели лечения Коррекция осложнений длительно сохраняющегося холестаза. Немедикаментозное лечение Лечебное питание с повышенным содержанием среднецепочечных триглицеридов. Медикаментозное лечение Урсодезоксихолевая кислота в дозе 20-30 мг/(кгхсут) в 2 приема — постоянно. Жирорастворимые витамины, макро- и микроэлементы (см. лечение АВЖП). У детей более старшего возраста при развитии кожного зуда используют следующие препараты: холестерамин в дозе 4-16 г/день, рифампицин 10 мг/кгхсут) и другие, фототерапия, плазмоферез. Используют также средства, воздействующие на рецепторный аппарат кожи, такие, как ментоловое масло, ланолин, теплые ванны и т.д. Хирургическое лечение При развитии патологических состояний, нарушающих качество жизни больного (кожный зуд, отставание в физическом развитии, изменения, обусловленные дефицитом жирорастворимых витаминов), проводят трансплантацию печени. Дальнейшее ведение Медикаментозное лечение проводят постоянно. Динамическое амбулаторное обследование 1 раз в 1-2 месяца или по показаниям. ПРОГНОЗ Без трансплантации печени прогноз заболевания неблагоприятный. Больные умирают в возрасте от 2 до 15 лет. Описаны отдельные больные с продолжительностью жизни до 25 лет. Кроме того, по мере прогрессирования заболевания возможно развитие рака печени и желчевыводящей системы. Прогрессирующий семейный внутрипеченочный холестаз II типа (синдром Байлера) ОПРЕДЕЛЕНИЕ Наследственное заболевание, в основе которого лежит нарушение экскреции преимущественно одной первичной желчной кислоты (хенодезоксихолевой), через канальцевую мембрану гепатоцита, связанное с отсутствием на ее поверхности П-гликопротеина. КОД ПО МКБ-К76.8 — другие уточненные болезни печени. ЭПИДЕМИОЛОГИЯ Заболевание встречается в изолированных популяциях на Среднем Востоке. Гренландии и Швеции. ЭТИОЛОГИЯ Ген, ответственный за развитие данного заболевания, локализуется во 2-й хромосоме (2q24). Этот ген имеет молекулярную структуру, похожую на таковую гена, ответственного за развитие I типа прогрессирующего семейного внутрипеченочного холестаза, в связи с чем его обозначают «сестринским». В основе прогрессирующего семейного внутрипеченочного холестаза II типа лежит нарушение экскреции преимущественно хенодезоксихолевой кислоты через канальцевую мембрану гепатоцита, связанное с отсутствием на ее поверхности П-гликопротеина. ПАТОГЕНЕЗ Не отличается от 1 типа прогрессирующего семейного внутрипеченочного холестаза. КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА См. «Прогрессирующий семейный внутрипеченочный холестаз I типа». ДИАГНОСТИКА Пренатальная Указанные генетические маркеры 2-й хромосомы могут быть использованы для пренатальной диагностики заболевания и генетического консультирования. Физикальное исследование См. «Прогрессирующий семейный внутрипеченочный холестаз I типа». Лабораторные исследования См. «Прогрессирующий семейный внутрипеченочный холестаз I типа». Дифференциальная диагностика Проводят с другими заболеваниями печени, проявляющимися внутрипеченочным холестазом с низким уровнем фермента ГГТ. Показана консультация клинического генетика. ЛЕЧЕНИЕ Этиопатогенетическое. Цели лечения: коррекция осложнений длительно сохраняющегося холестаза. Немедикаментозное лечение Лечебное питание с повышенным содержанием среднецепочечных триглицеридов. Медикаментозное лечение См. «Прогрессирующий семейный внутрипеченочный холестаз I типа». Хирургическое лечение См. «Прогрессирующий семейный внутрипеченочный холестаз I типа». Дальнейшее ведение См. «Прогрессирующий семейный внутрипеченочный холестаз I типа». ПРОГНОЗ См. «Прогрессирующий семейный внутрипеченочный холестаз I типа».

КЛИНИЧЕСКИЙ СЛУЧАИ

clinical case

СЛУЧАЙ СИНДРОМА БАЙЛЕРА

Каганов Б.С., Строкова Т.В., Мачулан И.В., Каменец Е.А., Захарова Е.Ю.

НИИ питания РАМН. МГНЦ РАМН

РЕЗЮМЕ.

В работе описан клинический случай прогрессирующего семейного внутрипеченочного холестаза II типа — синдрома Байлера. У ребенка с редкой наследственной патологией, находящегося на листе ожидания по пересадке печени, на фоне комплексной терапии, включающей диетотерапию, медикаментозную терапию, удалось добиться положительной динамики клинических и лабораторных показателей, ускорения темпов физического, психомоторного и интеллектуального развития, что в целом улучшило прогноз оперативного вмешательства и качества жизни больного. Ключевые слова: синдром Байлера; консервативное лечение; дети.

Keywords: Byler’s syndrome; conservative treatment ; children.

Прогрессирующий семейный внутрипеченочный холестаз II типа (синдром Байлера) — нозологическая форма внутрипеченочного холестаза из группы наследственных заболеваний, связанная с нарушением экскреции хенодезоксихолевой кислоты через канальцевую мембрану гепатоцита из-за отсутствия на ее поверхности П-гликопротеина .

Этиологическим фактором является мутация гена АВСВ11, локализованного на хромосоме 2q24 и отвечающего за экспорт желчных кислот из клетки, что приводит к нарушению экскреции желчи и появлению желтухи, умеренной гепатомегалии, непостоянной ахолии стула, темного цвета мочи, выраженного кожного зуда , клиническим проявлениям дефицита жирорастворимых витаминов А, Б, Е, К, цирроза печени.

Критериями диагностики являются: низкий или нормальный уровень ГГТ в крови; увеличение уровня билирубина за счет прямой фракции, ЩФ, желчных кислот в сыворотке крови, АЛТ, АСТ. По данным динамической гепатобилисцинтиграфии выявляются нарушения поглощения печеночными клетками и секреции в желчь радиофармпрепарата.

Морфологические изменения ткани печени включают воспалительные явления с гигантоклеточным гепатитом, фиброз, пролиферацию дуктул .

Дифференциальную диагностику следует проводить с болезнью Байлера, прогрессирующим семейным внутрипеченочным холестазом III типа, синдромом Алажилля, наследственными фермен-топатиями и нозологическими формами перокси-сомальной недостаточности. У большинства пациентов с болезнью Байлера (прогрессирующий внутрипеченочный холестаз I типа), связанной с мутацией гена АТ38В1 в хромосоме 18q21-22 и последующей его экспрессией в ткани желудочно-кишечного тракта, постоянно отмечаются диарея с мальабсорбцией жира и потерей белка, приступы панкреатита, что нехарактерно для синдромаБай-лера.

При прогрессирующем семейном внутрипече-ночном холестазе III типа обнаруживаются мутации гена АВСВ4, кодирующего гликопротеин МБ3. Дефектный белок выполняет функцию переносчика фосфолипидов в мембранах желчных канальцев, поэтому концентрация фосфолипидов в желчи

может составлять менее 15% нормы. Главным диа-^ гностическим критерием является повышенный

уровень гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ) при ^ низком или нормальном уровне данного фермента

1 у детей с синдромом Байлера.

= Синдром Алажилля (синдром гипоплазии

¡! желчных протоков, синдром Уотсона-Миллера,

^ артериопеченочная дисплазия) — генетическое

^ 5 заболевание с аутосомно-доминантным путем пере-= § дачи, патогенез которого остается неизвестным. Для £ ё него характерны аномалии и/или пороки развития £ г других органов. Диагностика синдрома Алажилля ¡3 ° основана на выявлении характерных особенностей фенотипа (широкий, выступающий лоб, гипоплазия * средней трети лица, глубоко посаженные, широко расставленные глаза (гипертелоризм), длинный прямой нос с утолщением на кончике, выступающий — В подбородок, редкая дерматоглифика и др.) и 2 или ™ более типичных аномалий и/или пороков развития

° других органов (периферический стеноз или ги-

поплазия легочной артерии; различные аномалии глаз — задний или передний эмбриотоксон и др.; скелетные аномалии; реже встречаются аномалии мочевыделительной системы). Для подтверждения диагноза проводится пункционная биопсия печени, при которой выявляют гипоплазию внутрипече-ночных желчных протоков .

При наследственные ферментопатиях (ТГХК-синдром и др.), пероксисомальных нарушениях (например, синдром Цельвейгера и др.) определяются следовые концентрации желчных кислот при повышении промежуточных продуктов из синтеза в сыворотке крови и желчи, что является основным критерием, позволяющим проводить дифференциальную диагностику их с синдромом Байлера .

Лечение синдрома Байлера направлено на ликвидацию явлений холестаза и зуда. Назначают урсоде-зоксихолевую кислоту, холестирамин, рифампицин. Обязательным является включение в рацион жирорастворимых витаминов, среднецепочечных три-глицеридов, повышение белковой и энергетической нагрузки. При развитии осложнений — цирроза печени и печеночной недостаточности — показана трансплантация печени .

Девочка Д., возраст 4 года.

Ребенок из неблагополучной семьи; данных акушерского, генеалогического, семейного анамнеза нет. Известно, что по акту милиции в январе 2008 г. девочка была доставлена в инфекционное отделение городской клинической больницы (далее ГКБ) по месту жительства в состоянии средней степени тяжести с симптомами интоксикации и кожного зуда. При обследовании: маркеры гепатитов А, В, С не выявлены. УЗИ органов брюшной полости — без патологии. Далее неоднократно обследовалась в кожно-венерологическом диспансере (КВД) по поводу младенческой формы атопического дерматита, I госпитализировалась в инфекционное отделение ГКБ с диагнозом цитомегаловирусной инфекции (СМУ-инфекция). Периодически получала лечение:

сорбенты, ферменты, антигистаминные препараты, местно адвантан, гепатопротекторы (урсосан) — с минимальным положительным эффектом.

С марта 2009 г. жила в доме ребенка. Среди перенесенных заболеваний: ветряная оспа, вторичный хронический обструктивный пиелонефрит без нарушения функции почек (лечение: фурагин, канеф-рон), респираторные инфекции (ОРВИ, грипп). На протяжении трех лет сохранялся зуд, желтушность кожных покровов, иктеричность склер, расценивающиеся как проявления цитомегаловирусной инфекции.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

В сентябре 2010 г. при оформлении девочки в приемную семью обращали на себя внимание желтушность кожных покровов и склер, светлый стул, темная окраска мочи. В январе 2011 г. ребенок в тяжелом состоянии экстренно госпитализирован в гастроэнтерологическое отделение детской клинической больницы по месту жительства. Тяжесть состояния была обусловлена симптомами интоксикации и гипербилирубинемии. При осмотре определялись выраженная желтушность кожных покров, иктеричность склер, интенсивный кожный зуд, множественные экскориации. Печень выступала из-под края реберной дуги по среднеключичной линии на 4,5 см, селезенка — на 2 см. Стул — светлый и оформленный, моча — темная. В биохимическом анализе крови показатели общего/прямого билирубина — 347/287 мкмоль/л; АЛТ/ АСТ — 45/81 ед/л. Маркеры гепатитов В и С, ПЦР цитомегаловирусной, Эпштейна-Барр вирусной инфекций — отрицательные, исследование ПЦР: РНК НОУ — положительно. По данным УЗИ органов брюшной полости выявлены: гепатомегалия, диффузные изменения печени с признаками выраженного внутрипеченочного холестаза с умеренными реактивными изменениями в поджелудочной железе. Выставлен диагноз: Хронический гепатит, холестатический вариант, минимальной степени активности. Вирусный гепатит О, минимальной степени активности. Проводилось лечение: инфузионная терапия глюкозо-солевы-ми растворами, урсосан — с непродолжительным терапевтическим эффектом (показатели общего/ прямого билирубина — 134/90 мкмоль/л; АЛТ/АСТ — 50/80 ед/л).

В марте 2011 г. девочка впервые госпитализирована в отделение педиатрической гастроэнтерологии, гепатологии и диетологии клиники НИИ питания РАМН в тяжелом состоянии, обусловленном симптомами интоксикации, желтухой, выраженным кожным зудом, психопатическими реакциями. Рост 86 см, вес 11 (< 3 регсепШ) кг. Обращали внимание: низкий рост волос, глубоко посаженные глаза; кожные покровы темно-желтого цвета, сухие, с множественными экскориациями; склеры иктеричные. Частота дыхания — 28 в мин; пульс — 100 в мин; артериальное давление — 95/60 мм рт. ст. Увеличенный в объеме живот (окружность живота 54 см) доступен глубокой пальпации и безболезненный во всех отделах; печень выступала из-под края

реберной дуги на +1, +3, +3 см по среднеключичной, правой парастернальной и срединной линиям соответственно, плотная и безболезненная. Селезенка не пальпировалась. Стул светло-серый, моча темная. Наблюдалась задержка психомоторного и речевого развития, девочка малоконтактна. Показатели общего анализа крови были в пределах нормы; в биохимическом анализе крови: билирубин общий/ прямой — 128,07/79,9 мкмоль/л; АЛТ — 87, АСТ — 114,1 ед/л; ЩФ — 766,8 МЕ/л; холестерин 6,0 ммоль/л; триглицериды — 4,49 ммоль/л; креатинин крови — 167,7 мкмоль/л; мочевина — 1,95 ммоль/л; диспротеинемия: общий белок — 75,3 г/л, альбумины — 45,7 г/л, глобулины — 29,5 г/л, а1-фракция — 6,72%, а 2-фракция — 20,81%, ^-фракция — 15,47% . Церулоплазмин — 0,943 г/л (при норме 0,2-0,6), а1-антитрипсин — 3,07 г/л (0,9-2,0); показатели иммунограммы, лактата, кислотно-щелочного и электролитного состава крови не превышали нормальных значений. Отмечалось повышение уровня фибриногена до 4,81 г/л и антитромбина-3 до 138%. Желчные кислоты крови — 227,9 мкмоль/л (норма 0,0-10,0). Альфа-фетопротеин — менее 0,9 МЕ/мл (норма 0-16). Анализ крови на органические амино-ациодопатии, органические ацидурии и нарушение в-окисления жирных кислот патологии не выявил. При оценке функции почек: в общем анализе мочи, анализе суточной мочи по Аддису — показатели нормы; проведение функциональная проба по Зимницкому выявило никтурию при сохранных выделительной и концентрационной функциях почек; отмечалось снижение клиренса по эндогенному креатинину до 37 мл/мин ■ м2 (норма > 60).

По данным УЗИ органов брюшной полости желчный пузырь уменьшен в размерах — 41 х 8 мм с лабильным перегибом в области тела пузыря, стенки утолщены до 2 мм, в просвете определяется «взвесь». Поджелудочная железа увеличена: головка — 14, тело — 13, хвост — 14 мм. Эхогенность средняя, структура однородная, контур ровный и четкий. Вертикальные размеры печени средние: левая доля — 51 мм, правая доля — 75 мм, контур ровный, паренхима неоднородная, диффузно уплотнена, эхогенность повышена. В воротах печени л/узел 9 х 7 мм. Ствол воротной вены 5,3 мм, стенки утолщены; уплотнены стенки в/печеночных желчных протоков. Селезенка не увеличена: 79 х 30 х 25 мм, паренхима однородная, эхогенность средняя, сосуды не расширены, ствол селезеночной вены 3,5 мм (рис. 1). Определение сократительной функции желчного пузыря выявило значительное ее снижение. Так, натощак объем пузыря составил 2,2 мл, через 20 минут после желчегонного завтрака и до 60-й минуты не изменился (2,2 мл). Через 75 минут размеры желчного пузыря составили до 53 х 8 мм (2,9 мл) и спустя 90 минут вернулись к исходным данным. Заключение: УЗ признаки диффузного изменения паренхимы печени, синдрома холеста-за, л/узлов в воротах печени, лабильной деформации желчного пузыря. Выраженная дисфункция

желчного пузыря по гипотоническому типу. При ультразвуковом исследовании почек выявлено увеличение размеров обеих почек, уплотнение стенок ЧЛС.

По данным рентгеновской спиральной компьютерной томографии (ФНЦ трансплантологии и искусственных органов) подтверждено наличие гепатомегалии и типичной сосудистой анатомии печени; дополнительных структур органов брюшной полости и забрюшинного пространства не выявлено.

При проведении динамической гепа-тобилисцинтиграфии (ФГУ Российский научный центр рентгенорадиологии) определялись выраженные нарушения накопительной и выделительной функций печени. Накопительная функция желчного пузыря не изменена. Нарушения сократительной функции желчного пузыря — средней степени выраженности за счет преходящей задержки оттока. Нарушений проходимости магистральных протоков по визуальной оценке не выявлено (рис. 2).

Девочке проведена пункционная биопсия печени (МНИИ педиатрии и детской хирургии, д.м.н. Н.Т. Зурбаев). Результаты морфологического исследования (РНИМУ им. Н.И. Пирогова, проф. Е.Л. Туманова): желчный проток хорошо различим только в 1-м портальном тракте; в остальных портальных трактах и септах — резко деформированные, мелкие желчные протоки, просвет их неразличим. В портальных трактах различимы небольшие воспалительные инфильтраты из гистиоцитов, фибробластов, небольшая примесь палочкоядерных лейкоцитов, лимфоцитов. Большинство гепатоцитов обычных размеров с мелкозернистой цитоплазмой, единичные гепатоциты с накоплением желчи, увеличены в размерах. Выражен внутрисинусоидальный холе-стаз, преимущественно в центральных отделах долек. Определяется вакуолизация ядер гепатоцитов

ш 1/1

в ! ‘■§ и >5 5

V й Ш

т 5 X

Рис.1. Эхограмма печени ребенка с внтурипеченочным холестазом. Выражено утолщение стенок внутрипеченоч-ных протоков на фоне умеренной неоднородности структыр паренхимы печени.

Рис.2. Динамическая гепатобилисцинтиграфия у ребенка с синдромом Байлера. Выражены значительные нарушения накопительной и выделительной функции печени

перипортальной зоны, набухание купферовских клеток. Часть гепатоцитов формирует аденома-тозные структуры. Заключение: можно предположить исход перенесенного холангиолита, нельзя исключить наличие хронического перипортального гепатита с холангиопатией и исходом в склерозирование желчных протоков. Индекс склероза по Desmet — 2 балла (умеренный).

Дифференциальный диагноз проводился между прогрессирующим семейным внутрипеченочным холестазом и наследственными аминоацидопа-тиями, органическими ацидуриями, дефектами митохондриального ß-окиления; аутоиммунным гепатитом; вирусными гепатитами (в том числе ассоциированными с инфицированием вирусом Эпштейна-Барр, цитомегаловируса, герпеса (HSV 1,2, HHV-6)); а1-антитрипсиновой недостаточностью, болезнью Вильсона; синдромом Алажилля, аномалиями желчных протоков.

Учитывая данные анамнеза заболевания (длительно сохраняющаяся желтушность кожных покровов, иктеричность слизистых, выраженный кожный зуд, изменение окраски стула и мочи), результаты клинико-лабораторного (увеличение уровня билирубина преимущественно за счет прямых фракций, печеночных трансаминаз, повышение

уровня желчных кислот, нормальный уровень ГГТ) и инструментального исследования, выставлен диагноз синдром Байлера, достоверным подтверждением которого стали данные молекулярно-генети-ческого исследования (МГНЦ РАМН.). Методом прямого автоматического секвенирования проведен частичный анализ гена АВСВ11 (семейный внутрипеченочный холестаз тип 2), исследованы все кодирующие экзоны гена АВСВ11. В экзоне 18 обнаружена частая мутация сайта сплайсинга с. 2178+1 О>А в гетерозиготном состоянии. В экзоне 5 обнаружена неописанная ранее замена с. 335 Т>С в гетерозиготном состоянии. Данная замена приводит к замене в аминокислотной последовательности белка р.Пе112>гШ г. Высоковероятно, что данная замена является патогенной, поскольку она затрагивает высококонсервативную область белка .

Ребенок консультирован в ФНЦ трансплантологии и искусственных органов имени В.И. Шумакова, где определены показания к трансплантации печени. В связи с отсутствием близкородственного донора девочка поставлена в лист ожидания трупного органа.

С целью улучшения реологических свойств желчи для уменьшения явлений холестаза и зуда, ребенку назначен урсофальк 250 мг ( 20 мг/кг) на

ночь; рифампицин в дозировке 10 мг/кг, глюкоза 5%-ный раствор per os. Однако на фоне введения рифампицина было отмечено ухудшение показателей общего анализа мочи, усиление зуда, в связи с чем прием препарата был прекращен. Проводилась симптоматическая терапия: для нормализации стула — лактофильтрум и дюфалак; для коррекции метаболических нарушений — элькар, кортексин, валериана-хель для снижения эмоциональной лабильности и выраженности психопатических реакций. С целью увеличения белковой и калорийной нагрузки назначено лечебное питание Clinutren optimum. В качестве среднецепочечных триглицери-дов, всасывание которых не зависит от содержания желчи (они обладают большей водорастворимостью и абсорбируются в желудке и тонкой кишке без участия желчных кислот) назначена эмульсия Liquigen в дозировке 45 мл в день в три приема во время еды. При выписке даны рекомендации продолжения терапии по месту жительства с включением в общий план терапии препарата холестирамина в суточной дозировке 8 г/сутки, жирорастворимых витаминов. За время госпитализации состояние девочки оставалось стабильным, на фоне проводимого лечения отмечалась положительная динамика в виде уменьшения гипербилирубинемии (общий/ прямой 84/53,61 мкмоль/л), уровня холестерина (5,28 ммоль/л), трансаминаз (АЛТ/АСТ 66/102,3 ед/л), клинических проявлений синдрома холестаза.

С целью катамнестического обследования и коррекции проводимой терапии в сентябре 2011 г.

девочка повторно госпитализирована в клинику НИИ питания РАМН. При оценке физического развития: рост — 91 см (+5 см); вес — 13,5 кг (+2,5 кг). Определялись: субик-теричность кожных покровов при физиологической окраске слизистых, сохранялось увеличение объема живота (окружность живота 54 см). Печень при пальпации: +1, +3, +4, +1 см по среднеключичной, правой парастер-нальной, срединной и левой парастернальной линиям, плотная; селезенка не пальпируется. Жалобы на эмоциональную лабильность, нарушения сна, редкий зуд кожных покровов преимущественно в ночные часы, склонность к запорам. Девочка контактна и общительна, продвинулась в интеллектуальном развитии.

По результатам лабораторных показателей отмечалось значительное снижение уровня общего и прямого билирубина (32,67/17,84 мкмоль/л), триглицеридов (1,79 ммоль/л); нормализация уровня холестерина (4,52 ммоль/л). Сохранялась повышенная активность трансаминаз (АЛТ/ АСТ 93/104,2 ед/л) (рис. 3, 4). Показатели иммунограммы, протеинограммы, кислотно-щелочного состава крови не превышали допустимых значений. Онкомаркеры (раковый эмбриональный антиген, альфа-фетопротеин) соответствовали норме. Функциональных нарушений со стороны мочевыделительной системы выявлено не было; клиренс по эндогенному креатинину составил

ш

В

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

< U

V й <и т S X

Рис. 3. Динамика лабораторных показателей у ребенка с синдромом Байлера на фоне проводимой терапии

Рис. 4. Динамика лабораторных показателей у ребенка с синдромом Байлера на фоне проводимой терапии

55 мл/мин ■ м2. Инструментальное исследование: ^ ЭКГ, эхо-КГ, УЗИ щитовидной железы и почек —

^ патологических изменений не выявило. По данным

ш

^ УЗИ органов брюшной полости сохранялись УЗ-

1 признаки гепатомегалии с диффузными измене-

= ниями паренхимы печени, лабильной деформации

¡! желчного пузыря, дисфункции билиарного тракта

^ и вторичных изменений поджелудочной железы.

^ 5 При оценке состава тела методом биоимпедансо-

= § метрии выявлена недостаточность жировой массы £ ё и массы скелетной мускулатуры, минеральных ве-£ = ществ костной ткани при достаточном количестве ¡3 ° протеинов. Уровень основного обмена по данным | непрямой калориметрии соответствовал инди-* видуальной норме, выявлено снижение скорости окисления углеводов на 33%. Полученные данные позволили скорректировать рацион питания ре- В бенка, точно рассчитать калорийность, белковый, ™ жировой и углеводный компоненты пищи в пере-

° счете на суточную потребность (белки — 45,5 г/день,

жиры — 104 г/день (50% составили СЦТ, всасывание которых не зависит от содержания желчных кислот и приводит к образованию энергии в 2 раза выше, чем у триглицеридов с длинной углеродной цепью), углеводы — до 260 г/день, общая калорийность — не менее 1000 ккал/день, в среднем 1800-1900 ккал/день).

Девочке назначена диета № 5 с исключение из рациона жареных, копченых, консервированных, маринованных, острых продуктов, а также бобов, фасоли, орехов, салата. Разрешено наличие в рационе следующих продуктов: яблок, груш, малины, цветной капусты, моркови, картофеля, зеленого

горошка. Обязательным является дробное питание не менее 5 раз в сутки, подача пища в подогретом виде (для исключение спазма сфинктера Одди) и правильная кулинарная обработка пищи (вываренная, протертая, рубленая).

Произведен перерасчет доз препаратов (холести-рамин, ликвиджен, урсофальк), жирорастворимых витаминов с учетом возрастных и весовых показателей, скорректированы объемы лечебного питания (Clinutren unior, Nutrizon energy). Прием препарата рифампицина 150 мг/сут не сопровождался изменением контрольных анализов (ОАК, ОАМ) и был продолжен по окончании сроков госпитализации.

При оценке данных физического развития девочки по месту жительства через месяц после повторной госпитализации отмечено: прибавка в весе составила 500 граммов, в росте — 2 см. Объективно отмечается уменьшение зуда кожных покровов; окраска стула и мочи не изменена. Девочка продвинулась в интеллектуальном и психическом развитии. По данным лабораторного обследования: уровень общего/прямого билирубина — 15/7 мкмоль/л, АЛТ — 78 ед/л, АСТ — 90 ед/л.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, у ребенка с редкой наследственной патологией на фоне комплексной терапии, включающей диетотерапию, медикаментозную терапию, отмечается положительная динамика клинических и лабораторных показателей, ускорение темпов физического, психомоторного и интеллектуального развития.

Рис. 5. Динамика весо-ростовых показателей у ребенка с синдромом Байлера на фоне проводимой терапии

ЛИТЕРАТУРА

1. Каганов Б.С. Детская гепатология. — М.: Династия, 2009.

3. Diseases of the liver and biliary system in children / Ed. Deirdre A. Kelly; 2nd ed. — Blackwell Publishing, 2004. — P. 49-56.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

5. MuellerR.F. The Alagille syndrome (arteriohepatic dysplasia) // J. Med. Genet. — 1987. — Vol. 24. — P. 621-626.

6. Emeric K.M., Rand E.B., Goldmuntz E. et al. Features of Alagille syndrome in 92 patient: frequency and relation to prognosis //

Hepatology. — 1999. — Vol. 29, № 3. — P. 822-829.

7. Gray O.P., Saunders R.A. Familial intrahepatic cholestatic jaundice in infancy // Arch. Dis. Child. — 1996. — Vol. 41, № 217. — P. 320-328.

>S ш Л

в ! ‘■§ и >s

Болезнь Байлера, несомненно, является редким заболеванием. Однако оно представляет большой интерес и с клинической, и с патофизиологической точки зрения. Впервые данное нарушение было описано у детей Джакоба Байлера и с тех пор названо его именем.

До недавнего времени понятия «прогрессирующий семейный внутрипеченочный холестаз» (ПСВХ) и «болезнь Байлера» отождествлялись. На сего­дняшний день, благодаря достижениям в области молекулярной генетики, выделяют три типа ПСВХ. Первым из них является болезнь Байлера.

Развитие ПСВХ обусловлено генетически детерминированным нарушением структуры канальцевой мембраны гепатоцита. Данное заболевание имеет аутосомно-рецесссивный тип наследования и включает три типа (табл. 1).

Наиболее изученным является ПСХВ I типа — болезнь Байлера. В основе этого типа нарушений лежит дефицит мембраносвязанного фермента — П-типа АТФазы, которая играет важную роль в транспорте желчных кислот через канальцевую мембрану гепатоцита. Как следствие, первичные желчные кислоты накапливаются в клетках печени и повреждают их.

В то же время первичные желчные кислоты не поступают в желчную систему и далее в кишечник. Это ведет к нарушению всасывания, в том числе жирорастворимых витаминов А, D, Е, К.

Первые признаки холестаза чаще всего отмечаются уже у новорожденных, реже — в возрасте 1–10 мес. жизни. Особенностью лабораторных изменений при I типе ПСВХ является низкая активность гаммаглутамилтранспептидазы (ГГТП) и низкий уровень холестерина крови. Одновременно отмечается повышение показателей других маркеров холестаза, в том числе активности щелочной фосфатазы (ЩФ), уровней прямой фракции билирубина и желчных кислот.

Фермент ГГТП является мембрано­связанным, локализуется он в основном в эпителиальных клетках внутрипеченочных желчных протоков. Его выделение стимулируют преимущественно желчные кислоты, которые при данном заболевании во внутрипеченочной желчной системе отсутствуют. Ген, ответственный за развитие заболевания, локализуется в регионе длинного плеча 18-й хромосомы (18q21).

При II типе ПСВХ преимущественно нарушается экскреция через канальцевую мембрану гепатоцита хенодезоксихолевой кислоты из-за отсутствия на ее поверхности П-гликопротеина. Патогенез изменений аналогичен изменениям при I типе ПСВХ. Лабораторными особенностями также являются низкая активность ГГТП и низкий уровень холестерина сыворотки крови, повышение активности ЩФ. Так как происходит нарушение экскреции только одной первичной желчной кислоты, течение данного типа менее тяжелое в сравнении с I типом.

ПСВХ II типа описан в изолированных популяциях на Среднем Востоке, в Гренландии и Швеции. Ген, ответственный за синтез П-гликопротеина, локализуется во 2-й хромосоме (2q24). Молекулярная структура гена похожа на структуру гена, ответственного за развитие I типа ПСВХ.

В основе III типа ПСВХ лежит нарушение экскреции фосфолипидов (в первую очередь фосфатидилхолина) через канальцевую мембрану гепатоцита, которое связано с отсутствием на ее поверхности MDR-3-П-гликопротеина.

В норме фосфолипиды соединяются с желчными кислотами в мицеллы, предотвращая токсическое действие свободных желчных кислот на эпителиальные клетки внутрипеченочных желчных протоков. При III типе ПСВХ фосфолипиды не поступают во внутрипеченочную желчную систему. Это приводит к разрушению протоков под действием желчных кислот. Деструкция канальцев приводит к развитию синдрома холестаза, который проявляется повышением активности ГГТП и уровня холестерина сыворотки крови. Это является основным отличием от I и II типов ПСВХ. Ген, ответственный за развитие ПСВХ III типа, локализуется в 7-й хромосоме (7q21.1).

Обязательными клиническими симптомами ПСВХ являются желтуха и зуд. Вначале холестаз (желтуха) самостоятельно разрешается через несколько недель или месяцев. Затем интенсивность желтухи постепенно нарастает, присоединяется мучительный зуд. Печень и селезенка существенно увеличиваются. Кроме того, наблюдается стеаторея.

Желтуха имеет перемежающийся характер и связана с повторяющимися эпизодами холестаза. Рецидивы холестаза могут провоцировать респираторные инфекции верхних дыхательных путей. Желтуха сопровождается потемнением мочи и светлым стулом. У пациентов с болезнью Байлера имеются нарушения роста, рахит, явления геморрагического диатеза.

При гистологическом исследовании на раннем этапе заболевания печень сохраняет нормальную архитектонику, далее наступает перегруппировка гепатоцитов, образующих тубулярные структуры, псевдоканальцы. Иногда обнаруживается гиперплазия желчных протоков или их редукция. Холестаз выражен и в желчных канальцах, и в гепатоцитах. Прогрессирование болезни приводит к формированию классической картины билиарного цирроза.

Прогноз у данного заболевания неблагоприятный. Большинство пациентов умирает в возрасте от 2 до 15 лет от осложнений цирроза печени. Однако описаны отдельные больные с продолжительностью жизни до 25 лет. Возможно развитие на фоне цирроза рака печени.

Лечение болезни Байлера аналогично лечению билиарного цирроза. Больным обычно назначают симптоматическое лечение, предусматривающее профилактику и коррекцию осложнений синдрома холестаза. Назначаются витамины А, D, Е, К для компенсации эндогенного дефицита. В комплексе с витамином D применяют глюконат кальция. Для уменьшения кожного зуда назначают: холестирамин (4–16 г/сут), фенобарбитал (5 мг/кг/сут), рифампицин (8–10 мг/кг/сут). Также для лечения используют мочегонные препараты (верошпирон, фуросемид) и желчегонные средства.

Одним из способов лечения является трансплантация печени. По данным ряда авторов, катамнез больных в первые 5–10 лет после пересадки печени позволяет говорить об эффективности этого метода и отсутствии рецидивов заболевания.

На основании вышеизложенного можно сказать, что болезнь Байлера как редкое наследственное заболевание вызывает значительные диагностические трудности. Отставание ребенка в развитии, кожный зуд часто могут быть ведущими, а иногда первыми клиническими проявлениями. Волнообразное течение холестаза, при котором отмечаются низкая активность ГГТП и низкий уровень холестерина вместе с повышением показателей других маркеров холестаза, является основным диагностическим критерием заболевания.

Благодаря своевременно начатой симптоматической терапии значительно улучшается качество жизни ребенка и увеличивается ее продолжительность. Основная причина смерти больных, не получающих лечение, — желудочно-кишечное кровотечение, вызванное дефицитом витамина К. Однако его можно предотвратить назначением препаратов витамина К.

Единственным радикальным методом лечения болезни Байлера является ортотопическая трансплантация печени.