Анальгетическая активность

Анальгезирующие препараты

Препараты, оказывающие аналгезирующее и противовоспалительное действие. Основное свойство препаратов этой группы — устранять или уменьшать боль любого характера и локализации. Более сильным противоболевым эффектом обладают наркотические анальгетики (морфин, омнопон, промедол, кодеин, дионин, пентазоцин, фентанил), несколько более слабым — ненаркотические анальгетики (амидопирин, анальгин, ацетилсалициловая кислота, бутадион, парацетамол, индометацин, ибупрофен — бруфен, напроксен — напросим, вольтарен и др.).

Помимо выраженного противоболевого действия, наркотические анальгетики в разной степени угнетают кашлевой рефлекс, дыхание, возбуждают центр блуждающего нерва в стволе (при введении — особенно первом — возможно развитие брадикардии, тошноты и рвоты). Препараты этой группы оказывают особое действие на центральную нервную систему — развитие эйфории, а при повторном применении — пристрастия, в связи с чем возникает опасность

Ненаркотические анальгетики обладают; кроме того, противовоспалительным, жаропонижающим и фибриноли—

Из наркотических анальгетиков в неврологической практике чаще всего используют омнопон, промедол, фортрал и фентанил. Длительное применение этих препаратов нежелательно.

Омнопон применяется обычно при сильных, не купирующихся другими аналгезирующими препаратами болях(злокачественные опухоли, тяжелая травма с вовлечение периферических нервов, вторичные радикулярные синдромы и т. д.) в суточной дозе не более 50—100 мг. Угнетение дыхания, брадикардия и другие нарушения устраняются атропином, а в тяжелых случаях — налорфином.

Промедол обладает сильной аналгезирующей активностью, меньше, чем омнопон, угнетает дыхательный центр, имеет некоторую спазмолитическую активность, поэтому

назначается при боковом амиотрофическом склерозе, иногда тяжелых пароксизмах, мигрени (мигренозном статусе) и невралгии тройничного нерва и т. д. Максимальная суточная доза 100—150 мг.

Пентазоцин (фортран, лексир) нашел широкое применение в неврологии, так как по аналгезирующей активности он мало уступает морфину и омнопону, но значительно меньше угнетает дыхание, реже вызывает привыкание и пристрастие, тошноту, рвоту, парез кишечника, задержку мочеиспускания, сонливость. Максимальная суточная доза внутрь до 0,4—0,6 г, подкожно —0,3 г.

Фентанил обладает быстрым, сильным, но кратковременным аналгезирующим действием, поэтому применяется главным образом для премедикации и нейролептанал-гезии (в сочетании с нейролептиками).

Наиболее часто используемые ненаркотические анальгетики следующие.

Кислота ацетилсалициловая (аспирин) применяется при мигрени и невралгиях, нейроревматизме, а также в качестве антитромботического средства.

Анальгин обычно хорошо переносится и используется при невралгиях, радикулалгиях, люмбалгиях и т. д. Индометацин (индоцид, метиндол) обладает очень активным противовоспалительным действием и применяется при обострениях хронически рецидивирующей радикулопатии (радикулита) на фоне остеохондроза позвоночника, при болезни Бехтерева, малой хорее. Увеличение дозы (до 4—6 драже) нежелательно из-за возможного развития побочных явлений (головной боли, головокружения, тошноты, кровотечений из желудочно-кишечного тракта).

Ибупрофен (бруфен) отличает более мягкое действие и редкое возникновение осложнений. Назначают в относительно более легких случаях невралгии, люмбалгии и т. д. (не более 4—6 таблеток в день).

Диклофенак-натрий (вольтарен) обладает очень сильным (близким к индометацину) противовоспалительным действием при относительно малой выраженности побочных явлений. Показания те же, что и у индометацина.

Напроксен (напросин) характеризуется выраженной аналгезирующей и умеренной противовоспалительной активностью, оказывает более длительное действие, хорошо переносится. Показания те же.

Реопирин — комбинированный препарат, состоящий из бутадиона и амидопирина. Обладает очень выраженным противовоспалительным и аналгезирующим эффектом. Назначается обычно в острой фазе люмбаго, люмбалгии и люм боишалгии.

Баралгин содержит три компонента — анальгин, спазмолитик (аналог папаверина) и ганглиоблокатор. Назначается при вазомоторной головной боли и головокружении, заболеваниях периферических нервов, приступах болезни Рейно и др.

Препараты, используемые при эпилепсии и судорожных синдромах. В эту группу входят лекарственные средства, способные относительно избирательно подавлять судорожные реакции, не оказывая при этом существенного угнетающего и снотворного действия.

При больших судорожных припадках наиболее эффективны фенобарбитал (люминал), гексамидин, бензонал, дифенин, хлоракон, при малых — триметин, этосуксимид, морфолеп. Некоторые препараты — карбамазепин, клоназепам, валытроевая кислота (вальпроат натрия) могут оказывать действие при больших и малых формах эпилепсии. Механизм действия против осу дорожных средств обусловлен их способностью блокировать передачу импульсов в синапсах ЦНС, изменять электролитный и медиаторный обмен, в частности повышать содержание в клетках мозга ГАМК, участвующей в процессах центрального торможения.

Фенобарбитал применяют длительно при больших малых судорожных припадках и как средство профилактики судорожной готовности. Отмену препарата нужно изводить осторожно.

Гексамидин (майсолин) назначают главным образом при больших судорожных припадках, но он эффективен и при легких абортивных формах и психических эквивалентах.

Бензонал (бензобарбитал) применяют главным образом при фокальных и джексоновских припадках.

Дифенин используют при больших судорожных припадках. Бензобамил эффективен при общих судорожных припадках с локализацией очага возбуждения в подкорке. Хлоракон назначают преимущественно при больших судорожных припадках с психопатологическими нарушениями (сумеречными состояниями, дисфориями, психомоторным возбуждением).

Триметин применяют преимущественно при малых припадках, психических и вегетативно-сосудистых эквивалентах. Этосуксимид (а самид, пикнолепсин, суксилеп, ронтон) эффективен при малых формах эпилепсии, особенно пикнолепсии и смешанных формах припадков, миоклонических пароксизмах. Морсуксимид (м о р ф о л е п) показан при малых припадках и смешанных формах эпилепсии.

Карбамазепин (тегретол, стазепин, фин-л е п с и н) оказывает действие при разных формах эпилепсии (главным образом при сочетании больших припадков с психомоторными проявлениями). При малых припадках менее эффективен.

Вальпроевая кислота (конвулекс) применяется при больших, малых и фокальных припадках. Клоназепам (антэлепсин) относится к производным бензодиазепина и оказьюает противосудорожное и транквилизирующее действие.

Помимо противосудорожных средств, при эпилепсии применяют препараты кальция, проводят дегидрирующую, диуретическую (д и а к а р б) и антигистаминную (димедрол, супрастин) терапию. Для купирования эпилептического статуса применяют сибазон ; (д и а з е п ам), седуксен, а также гексенал или метиндион.

Дистранейрин (хеминеврин)- производное витамина B1 — обладает седативным, снотворным и противо-судорожным действием. Назначают для купирования эпилептического статуса и алкогольного делирия внутривенно капельно (до 800—1000 мл 0,8% раствора) или в виде капсул (таблеток) по 0,5 г (до 8—12 в сутки).

Поскольку противосудорожные средства принимаются длительно, необходимо следить за их переносимостью и возможными побочными реакциями. Появление сонливости, заторможенности, кожной сыпи или зуда, отечности, атаксии, лейкопении требует отмены препарата и замены его другим средством.

Анальгетические эффекты нестероидных противовоспалительных препаратов

При терапии распространенных болевых синдромов (суставных, мышечных, болей в спине) пациенты часто занимаются самолечением. На выбор анальгетика оказывает влияние как опыт его использования самим пациентом, так и мнение, сформированное рекламой в средствах массовой информации, или же советы провизора в аптеке. Проблема рационального выбора осложняется большим числом зарегистрированных в России анальгетиков и нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) — более 200 различных торговых наименований и огромное количество различных лекарственных форм . Собственно проблема состоит в том, чтобы выбрать не только эффективный, но и безопасный препарат, что, как подтверждается повседневной практикой, осуществляется далеко не всегда. Все еще высоки продажи метамизола (анальгина) и метамизолсодержащих препаратов, запрещенных в большинстве стран из-за высокого риска токсического действия .

Среди получивших широкое распространение в нашей стране средств, обладающих анальгетической активностью, можно выделить парацетамол, ацетилсалициловую кислоту (АСК) и ибупрофен. Требования, предъявляемые к «идеальному» безрецептурному анальгетику, могут быть сформулированы следующим образом:

  • наличие лекарственных форм для приема внутрь, которые быстро абсорбируются в желудке и кишечнике;
  • быстрое создание пиковых концентраций в плазме крови;
  • относительно короткий период полуэлиминации из плазмы крови (предупреждение кумуляции) и вместе с тем достаточно продолжительное действие;
  • минимальный спектр побочных эффектов при эпизодическом и повторном приемах.

Для АСК характерны анальгетический, жаропонижающий и противовоспалительный эффекты. Кроме того, она препятствует агрегации тромбоцитов. Поэтому в ряде ситуаций, например при менструальных болях, болях после экстракции зуба, различных пункций, даже однократное применение АСК может увеличить или спровоцировать кровопотерю. Ибупрофен и парацетамол лишены антиагрегантных свойств, кроме того, для парацетамола не характерны лекарственные взаимодействия и он разрешен при «аспириновой» астме.

Анальгетические свойства объясняются сочетанием периферического и центрального компонентов действия препаратов. Центральный анальгетический эффект связан с их непосредственным влиянием на синтез простагландинов в головном и спинном мозге. Периферическое действие связано в основном с влиянием на циклооксигеназный путь превращений арахидоновой кислоты . Существуют две формы циклооксигеназы — конституциональная (ЦОГ-1), в результате деятельности которой образуются «гомеостатические» простагландины (I2, Е2, тромбоксан А2), и индуцированная (ЦОГ-2), появляющаяся только при воспалении и также контролирующая синтез простагландинов, но «провоспалительных», поддерживающих воспаление . Ингибированием ЦОГ-2 объясняется противовоспалительный эффект препаратов, в то время как при блокаде ЦОГ-1 возникает их побочное действие. Провоспалительные простагландины способны как напрямую стимулировать, так и вызывать десенситизацию первичных афферентных ноцицептивных волокон, причем эта гиперальгезия является ЦОГ-2-зависимым феноменом .

Известно, что парацетамол значительно более активен как антипростагландиновый препарат в головном и спинном мозге (что даже позволило высказать предположение о существовании третьей изоформы ЦОГ-3, к которой он тропен). В то же время на различных экспериментальных моделях показано и его периферическое действие. Салицилаты и ибупрофен эффективно подавляют воспаление в тканях при сохранении эффекта на нервную систему. Имеются доказательства их спинального антиноцицептивного эффекта через воздействие на опиодергическую систему .

Следует четко различать реальную и хорошо изученную опасность применения НПВП для лечения лихорадки и воспалительных процессов (курсовое, периодически повторяющееся применение), и однократного купирования боли, в том числе в домашних условиях. Их «анальгетические» дозы ниже, чем «противовоспалительные», и, безусловно, менее опасны для пациента. Исследования, в ходе которых осуществлялась раздельная оценка безопасности анальгетиков, показали, что парацетамол и ибупрофен переносятся одинаково хорошо — достоверно лучше, чем ацетилсалициловая кислота.

Безопасность анальгетиков, как и многих других лекарственных средств, определяется также особенностями метаболизма. Парацетамол метаболизируется в печени тремя путями: конъюгацией с глюкуронидами (60%), сульфатированием (35%) и биотрансформацией в системе ферментов цитохрома Р-450 (5%) . Последний путь приводит к образованию парацетамоловых конъюгатов — производных цистеина и меркаптуровой кислоты. Они обладают гепато- и нефротоксичностью, что может представлять опасность, особенно у детей . Это тем более актуально, что родители завышают дозы парацетамола в 40% случаев, желая получить более быстрый и продолжительный обезболивающий результат . Одним из ранних признаков поражения печени считается повышение уровня альфа-фетопротеина в крови . Следует отметить, что в случае передозировки токсичность парацетамола может быть выше, чем ибупрофена, поскольку быстро происходит насыщение ферментативных систем, разрушающих парацетамол, а разница между высшей терапевтической и минимальной токсической концентрациями у него меньше, чем у ибупрофена . Не следует думать, что лекарственное поражение печени и почек возможно лишь при длительном приеме лекарств. Так, даже при краткосрочном лечении, в том числе и при самолечении, нетяжелых болевых синдромов, например, АСК может приводить к гепатитам, нарушению синтеза белков, регулирующих свертывание крови, и даже печеночной недостаточности .

Токсическое действие лекарства во многом зависит от его распределения в организме, оцениваемого по объему распределения (Vd), т. е. теоретическому объему, в котором вещество может быть одномоментно полностью растворено в жидкостях организма. Способность молекулы лекарственного вещества достичь ткани во многом зависит от степени его растворимости и связывания с белками плазмы крови. Оно легко диффундирует в ткани, если имеет высокий Vd, обладает высокой липофильностью и неионизировано. Vd рассматривается в сравнении с контрольным объемом 0,6 л/кг, что соответствует объему обменной воды, т. е. плазмы, интерстициальной жидкости и цитозольной воды. Если Vd ниже 0,1 л/кг, то это значит, что вещество не распределяется в ткани, действует в просвете кишечника. В диапазоне 0,1–0,6 л/кг лекарство выходит из плазменного компонента, проникает в интерстициальную жидкость, но не входит в клетки, превышение показателя Vd = 0,6 л/кг говорит о том, что вещество проникает в клетку и связывается с клеточными структурами. Это может быть причиной токсического, повреждающего действия на клетку. С этой точки зрения ибупрофен, имеющий Vd = 0,26 л/кг, потенциально менее цитотоксичен, чем парацетамол, у которого Vd = 0,62 л/кг . Возможно, именно этим объясняется его меньшая, чем у парацетамола, гепатотоксичность.

Установлено, что сопоставимое анальгетическое действие с 1000 мг парацетамола оказывает ибупрофен в дозе 400 мг. Биодоступность ибупрофена при приеме внутрь составляет 80–100%, максимальная концентрация препарата в крови отмечается через 0,5–1 ч после приема, 99% препарата связывается с белками крови. Период полуэлиминации ибупрофена составляет около 2 ч. Ибупрофен в дозе 400 мг превышает анальгетическую эффективность отдельных комбинированных анальгетиков и в указанной дозе обладает более благоприятным профилем безопасности по сравнению с АСК и парацетамолом. Одной из причин, по которой следует ограничивать терапию НПВП высокими дозами, остается эффект «насыщения» ферментативных систем печени, перерабатывающих лекарство . В меньшей степени это относится к ибупрофену, для детоксикации которого не требуется участия всех компонентов системы микросомального окисления печени, а следовательно, всегда есть дополнительные резервы для метаболизации. Уровень ибупрофена в крови в зависимости от функционального состояния печени может колебаться в 40 (!) раз без повреждающего действия на органы и ткани . В США ибупрофен при суставных хронических болях применяется более чем в половине случаев, когда требуется использование безрецептурных анальгетиков, при этом почти 44% пациентов постоянно превышают рекомендованные производителем суточные дозы, а частота нежелательных эффектов при таком приеме невысока . И хотя мы, разумеется, не поддерживаем практику бесконтрольного приема и завышения дозировок, тем не менее нельзя не отметить, что эти данные подтверждают высокий индекс безопасности ибупрофена. Эпидемиологические данные подтверждают высокую эффективность разовой дозировки ибупрофена в 400 мг, которую и следует считать наиболее безопасной . В сравнительном исследовании ибупрофен в дозе 400 мг при головной боли продемонстрировал равные анальгетические возможности с парацетамолом, применявшимся в большой дозировке — 1000 мг (рис.) . Терапия ибупрофеном болевого синдрома в спине дает не только высокие клинические результаты, но и имеет ярко выраженные фармакоэкономические преимущества перед другими НПВП за счет малого числа осложнений . Интересно отметить отсутствие значимой толерантности при повторных приемах ибупрофена, что позволяет применять его при хронических или упорно рецидивирующих болевых синдромах. Это, помимо суставных, могут быть периодические боли у женщин, хроническая зубная боль при периодонтитах, пародонтозе, боли в постоперационном периоде.

Таким образом, на основании вышесказанного можно сделать вывод, что продолжительный прием любого НПВП требует консультации врача и медицинского наблюдения.

Литература

О. И. Карпов, доктор медицинских наук, профессор
СПб ГМУ им. И. П. Павлова, Санкт-Петербург