Расчет карбоплатина

Прошу совета. А вдруг?

Девочки, здравствуйте. Пишу здесь, так как больше информации нигде не нашла.А вдруг у кого — то из Вас была такая же схема химиотерапии?
В апреле у мамы диагностировали рак яичника 4 стадии с метастазами в печени, селезенке, брюшной полости, лимфоузлах средостения и подвздошных, асцид и карцетоматоз. Вобщем, приплыли….Назначали схему паклитаксел и карбоплатин. Не долго думая ,с мамой рванули в Израиль на подтверждение диагноза. Диагноз был подтвержден, только профессор Имбар Моше сказал, что к этим препаратам нужно еще присоединить Авастин. Вернувшись в свой ОД в Балашихе, долго просили врача, чтобы к уже прописанным аппаратам нам еще выписали и Авастин( сами осилить не смогли по деньгам-дорого!), врач категорически отказывалась — Вам не нужно и все! Ругаться не стали. Паклитаксел и карбоплатин покупали сами, так как после двух химий аппаратами из ОД у мамы были жуткие побочки! Покупаем Паклитаксел Эбеве и карбоплатин — тэва. Переносит нормально. Три -четыре дня небольших мучений, а дальше мама бегает, как козочка)После седьмой химии сделали КТ. Метастазы ушли из всех лимфоузлов, брюшной полости, ушел асцид,карцетоматоз, метастазы в печени ушли в два раза по количеству и по размеру. Опухоли двух яичников уменьшились тоже в два раза. Вобщем , положительная динамика! Рады до слез!Кровь не упала, капаемся дальше. Сделали еще восьмую и девятую химию. И вот, когда прокапали девятую химию, пришла врач и сказала, что больше капаться не будем, нужно передохнуть и восстановить кровь. Ну расстроились конечно, но все взвесили и решили, что врач прав. Я пошла поговорить с врачом, а что дальше? И тут она мне говорит, что выпишет нам шесть курсов авастина! И его нужно прокапать, а начинать через двадцать один день!Я аж дар речи потеряла. Только благодарила. Поняла, что шесть курсов-это не маленькие деньги! А тут выдадут бесплатно! Побоялась что то спрашивать, так как подумала,что врач решит, что я опять чем то недовольна и все выспрашиваю и сую нос туда, где меня не просят. Придя домой, перерыла много литературы и везде написано, что авастин капают сначала вместе с паклитакселом и карбоплатиной 6 курсов, а потом продолжают ,как монотерапию уже до рецедива.
Кто- нибудь проходил химию, как моя мама? Назначали ли авастин уже после прохождения 9 курсов химиотерапии без него, а потом уже как монотерапию одним авастином?
Извините, если коряво написала. Столько мыслей в голове, что скоро черепушка лопнет)
Ой, забыла спросить про побочки от авастина. Есть ли они?
Здоровья ,Вам всем огромного, девочки, и сил для лечения.

Медицинская энциклопедия

Противоопухолевые средства, содержащие платину

КАРБОПЛАТИН (Carboplatin)

Синонимы: Карбоплатин-Тева, Циклопатин, Пара-платин.

Фармакологическое действие. Противоопухолевое средство. Относится к группе платиновых производных. Механизм действия связывают с образованием «сшивок» между соседними парами оснований гуанина в ДНК (дезоксирибонуклеиновой кислоте — составной части ядра клетки, ответственной за перенос наследственной информации), что приводит к подавлению биосинтеза нуклеиновых кислот и гибели клеток. В отличие от препарата цисплатина обладает меньшей нефротоксичностью (повреждающим воздействием на почки), ототоксичностью (повреждающим воздействием на органы слуха) и нейротоксичностью (повреждающим воздействием на нервную систему).

Показания к применению. Рак яичников, герминогенная опухоль (злокачественная опухоль, образовавшаяся из половых клеток зародыша) яичка и яичников, семинома (злокачественная опухоль, развивающаяся из тканей яичек, вырабатывающей мужские половые клетки — сперматозоиды), меланома (рак, развивающийся из пигментообразующих клеток), опухоли головы и шеи, рак легкого, рак шейки матки, рак мочевого пузыря, остеогенная саркома (злокачественная опухоль, возникающая из остеобластов — клеток кости).

Способ применения и дозы. Препарат принимают только внутривенно. Взрослым — 400 мг/м2 поверхности тела в течение 15-60 мин. Следующую дозу препарата вводят не ранее, чем через 4 недели. В случае предшествующего лечения препаратами, оказывающими миелосупрессив-ное (подавляющее активность костного мозга) действие, доза карбоплатина снижается на 20-25%.

Содержимое флакона следует растворять непосредственно перед употреблением в стерильной воде для инъекций, 5% растворе глюкозы, изотоническом растворе натрия хлорида до конечной концентрации (10 мг/мл). Приготовленный раствор необходимо использовать в течение 8 ч. Не рекомендуется назначать одновременно с другими препаратами, оказывающими миелосупрессивное (подавляющее активность костного мозга), нефротоксическое (повреждающее действие на почки), нейротоксическое (повреждающее воздействие на центральную нервную систему) действие.

Препарат используют только под наблюдением врача, имеющего опыт проведения химиотерапии. Перед началом лечения и в ходе его необходимо проводить оценку функциональных характеристик почек, определять содержание форменных элементов крови, осуществлять неврологическое обследование. Иглы или наборы для внутривенного вливания не должны содержать элементы из алюминия.

Побочное действие. Выражение угнетает гемопоэз (кроветворение). Тромбоцитопения (уменьшение числа тромбоцитов в крови), лейкопения (снижение уровня лейкоцитов в крови), анемия (снижение содержания гемоглобина в крови); повышение уровня мочевины и креатина в крови, уменьшение концентрации магния, калия, кальция; тошнота, рвота; аллергические реакции в виде кожной сыпи; снижение остроты слуха; периферическая полинейропатия (поражение периферических нервов, сопровождающееся нарушениями движения, чувствительности, мышечной слабостью); нарушение функции печени; изменение вкуса; алопеция (полное или частичное выпадение волос); гипертермия (повышение температуры тела); озноб.

Противопоказания. Выраженное нарушение функции почек, тяжелая форма миелосупрессии, повышенная чувствительность к препаратам, содержащим платину.

Препарат может оказывать канцерогенное (вызывающее рак) действие, что требует осторожности персонала, работающего с препаратом.

Форма выпуска. Стерильный лиофилизированный (высушенный путем замораживания в вакууме) порошок для инъекций по 0,05; 0,15; 0,2 и 0,45 г во флаконах; раствор для инъекций в ампулах по 5, 15 и 45 мл (1 мл содержит 0,01 г препарата).

Условия хранения. Список А. В защищенном от света, прохладном месте.

ПЛАТИН (Platinum)

Фармакологическое действие. Цитостатический (препятствующий росту клеток) препарат, содержащий платину. По механизму действия близок к карбоплатину.

Показания к применению. Применяют платан у взрослых при злокачественных опухолях яичка: тератобластоме (опухоли яичка, возникшей из неправильно сформировавшихся во время развития плода клеток), эмбриональном раке (раковой опухоли, развивающейся из клеток, близких по структуре к клеткам плода), семиноме (злокачественной опухоли, развивающейся из тканей яичек, вырабатывающих мужские половые клетки /сперматозоиды/) и др.; раке яичников; опухолях головы и шеи; меланоме (раке, развивающемся из пигментообразующих клеток).

Способ применения и дозы. Вводят платан внутривенно капельно (40 капель в минуту) в дозе 80-100 мг на 1 м2 поверхности тела ежедневно в течение 4-5 дней. Повторные курсы проводят с интервалами 3-4 нед. (при отсутствии явлений интоксикации /отравления/).

Растворы готовят непосредственно перед применением путем растворения 15 или 30 мг препарата соответственно в 5 или 10 мл стерильной воды для инъекций с последующим добавлением 400 мл изотонического раствора натрия хлорида.

Побочное действие и противопоказания. Возможные побочные явления, меры предосторожности и противопоказания такие же, как при применении цисплатина.

Форма выпуска. Лиофилизированный (обезвоженный путем замораживания в вакууме) порошок или пористая масса (белая со слегка желтоватым оттенком) в ампулах по 0,015 или 0,03 г (15 или 30 мг) в упаковке по 10 штук.

Условия хранения. Список А. В защищенном от света месте при температуре не выше +10 °С.

ЦИСПЛАТИН (Cisplatin) Синонимы: Платидиам, Платинол, ДДП, ДДР, Платилит, Сисплатин.

Фармакологическое действие. Механизм противоопухолевого действия препарата (и других производных платины) связан со способностью к бифункциональному алкилированию нитей ДНК (способностью вызывать химические процессы в клетке, приводящие к нарушению стабильности ДНК /дезоксирибонуклеиновой кислоты/ — составной части ядра клетки, ответственной за перенос наследственной информации), ведущему к длительному подавлению биосинтеза (процесса образования в организме) нуклеиновых кислот и гибели клетки. Способность препарата вызывать регрессию первичных опухолей и метастазов (обратное развитие /уменьшение/ рака на месте его возникновения и в местах его распространения) связана также с влиянием на иммунную систему организма. ЦисПлатин неэффективен при приеме внутрь. При внутривенном введении быстро и в значительном количестве поступает в почки, желудочно-кишечный тракт, печень, яичники; обнаруживается в коже, мышцах, костной ткани. Через гематоэнцефалический барьер (барьер между кровью и тканью мозга) не проникает. В значительном количестве (90%) связывается с белками плазмы. Медленно выделяется почками: в небольших количествах в первые часы и около 40% — после 5-дневного введения.

Показания к применению. Применяют цисплатин отдельно или в комплексной терапии (в сочетании с метотрексатом, циклофосфатом, тиогуанином, противоопухолевыми антибиотиками и другими противоопухолевыми препаратами) при злокачественных опухолях яичка и яичников, раке шейки матки, мочевого пузыря, при плоскоклеточном раке области головы и шеи, при остеогенной саркоме (злокачественной опухоли, возникающей из остеобластов /клеток кости/). Применяют также в комплексной терапии лимфогранулематоза (рака лимфатической системы, при котором в лимфатических узлах и внутренних органах образуются плотные образования, состоящие из быстро растущих клеток) и лимфосарком (злокачественных опухолей, возникающих из незрелых лимфоидных клеток).

Способ применения и дозы. Вводят раствор цисплатина внутривенно. При монохимиотерапии (лечении одним цисплатином) обычно вводят из расчета 20 мг на 1 м2 поверхности тела ежедневно в течение 5 дней, или по 30 мг на 1 м2 ежедневно в течение 3 дней, или по 100-150 мг на 1 м2 1 раз в 3 нед. Интервал между курсами 3 нед. Общее количество курсов определяют индивидуально. Для инъекций растворяют препарат из расчета 10 мг сухого вещества на 10 мл стерильной воды для инъекций и этот раствор разводят в 1 л изотонического раствора натрия хлорида или 5% раствора глюкозы.

Раствор вводят струйно (медленно) или в виде длительных инфузий (в течение 6-48 ч).

Для уменьшения нефротоксичности (повреждающего воздействия на почки) рекомендуется до начала введения цисплатина гидратировать (обеспечить жидкостью) организм больного), вводя в течение 8-12 ч 1-2 л изотонического раствора натрия хлорида или 5% раствора глюкозы.

Во время лечения необходимо систематически исследовать функцию почек (определение содержания белка, креатинина, мочевины, мочевой кислоты), проводить анализы крови, осуществлять аудиометрию (измерение остроты слуха).

Побочные явления. При применении цисплатина возможны нарушения функции почек, тошнота, рвота, потеря аппетита, головокружения, шум в ушах, понижение слуха, анафилактические (аллергические) реакции, лейкопения (пониженное содержание лейкоцитов в крови), тромбоцитопения (уменьшение числа тромбоцитов в крови), анемия (снижение содержания гемоглобина в крови). Отмечены нейропатии (заболевания нервной системы с преимущественным поражением нервов нижних конечностей, особенно нервов икроножных мышц).

Возможно возникновение боли по ходу вены после внутривенного введения препарата.

Противопоказания. Препарат противопоказан при нарушениях функций почек и печени, угнетении костномозгового кроветворения, недостаточности кровообращения, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, при беременности и индивидуальной непереносимости. Не следует сочетать применение цисплатина с препаратами, оказывающими нефро или ототоксическое влияние (повреждающее воздействие на почки и органы слуха) -антибиотиками-аминогликозидами, стрептомицином и др.

Форма выпуска. Цисплатин лиофилизированный (обезвоженный путем замораживания в вакууме) для инъекций по 0,01 г в ампулах в упаковке по 10 штук. Представляет собой пористую массу светло-желтого цвета неоднородной окраски; легко распадается в порошок.

Условия хранения. Список А. В защищенном от света месте при температуре не выше +10 °С.

Данная информация не является руководством к самостоятельному лечению. Необходима консультация врача.

Карбоплатин — применение и показания

Карбоплатин — химиопрепарат из группы препаратов платины второго поколения, которые также относят к алкилирующим агентам. Это одна из самых распространенных групп химиопрепаратов, их применяют при многих онкологических заболеваниях. Такое лечение часто называют «химиотерапией платиной».

Другие препараты платины: цисплатин, оксалиплатин, липоплатин, сатраплатин, недаплатин, пикоплатин, циклоплатам, триплатина тетранитрат.

Карбоплатин представлен под коммерческим названием Параплатин. Поговорим о том, при каких онкологических заболеваниях применяют данный препарат, как проводят лечение, какие возможны побочные эффекты, и как их можно предотвратить и контролировать.

При каких типах рака применяют

Список показаний достаточно широк. Карбоплатин применяют при раке легких (мелкоклеточном и немелкоклеточном), головы и шеи, яичников, тела и шейки матки, молочных желез, мочевого пузыря, яичек. Препарат эффективен при герминогенных опухолях, мягкотканной саркоме, меланоме.

Как карбоплатин уничтожает раковые клетки?

Среди всех препаратов платины лучше всего изучен механизм действия цисплатина. Считается, что карбоплатин действует примерно аналогичным образом. Он связывается с ДНК, способствует формированию сшивок внутри спирали и между цепочками, между ДНК и белковыми молекулами. Из-за этого поврежденная ДНК не может быть восстановлена, нарушается ее репликация (синтез новой ДНК), которая необходима для клеточного деления. Раковая клетка перестает размножаться, запускается апоптоз — запрограммированная клеточная смерть.

Как проводят лечение?

Карбоплатин вводят внутривенно разными способами:

  • Через капельницу.
  • Через центральный венозный катетер.
  • Через инфузионную порт-систему. Она представляет собой небольшую емкость, напоминающую по форме монету. Одна из стенок этого резервуара представлена мембраной из полимерного материала. Врач делает разрез на коже, помещает внутрь резервуар и соединяет его катетером с веной. Рану ушивают. Впоследствии, когда нужно ввести препарат, кожу с мембраной протыкают с помощью специальной иглы. Обычно инфузионные порт-системы применяют у пациентов, которые нуждаются в длительном лечении.

Процедура введения препарата продолжается около часа.

Химиотерапию карбоплатином проводят циклами. Пациенту вводят препарат, после чего делают перерыв 3–4 недели — это и есть продолжительность цикла. Такие «передышки» нужны для того, чтобы организм мог восстановиться — ведь химиопрепараты повреждают не только раковые, но и быстро размножающиеся здоровые клетки.

Обычно курс лечения состоит из 4–6 циклов.

Важно правильно рассчитать дозировки и график введения химиопрепарата. Лечащий врач должен учитывать рост и вес пациента, общее состояние здоровья, сопутствующие заболевания, индивидуальную переносимость.

Иногда, например, при раке яичников, карбоплатин вводят внутрибрюшинно — через прокол в стенке живота.

Информация для медицинских работников

В среднем карбоплатин находится в крови в течение 3,5 часов.

Концентрация платины в составе молекулы препарата в плазме крови существенно превышает ее концентрацию в свободном виде.

Карбоплатин связывается с плазменными белками и в течение длительного времени покидает организм, главным образом через почки. Период его полувыведения — не менее 5 суток. У больных с клиренсом креатинина (КК) 60 мл/мин или более примерно 70% введенной дозировки выводится в составе мочи спустя 12–16 часов. В суточной моче обнаруживается платина в составе карбоплатина, и лишь от 3 до 5% введенной дозировки выводится с мочой спустя 24–96 часов.
При снижении КК падает и почечный клиренс препарата. Поэтому пациентам с КК менее 60 мл/мин дозировки карбоплатина нужно уменьшать.

Возможные побочные эффекты

Побочные эффекты напрямую зависят от дозировки препарата. Как правило, они легко прогнозируемы, и их вполне можно держать под контролем. В Европейской клинике есть такое правило: каждый пациент должен переносить курс химиотерапии комфортно. Для этого врачи тщательно подбирают препараты и дозы, назначают поддерживающую терапию.

Тяжелые побочные эффекты при лечении карбоплатином развиваются очень редко. Все они обратимы, по завершении лечения пациент приходит в норму.

Частые побочные эффекты карбоплатина (возникают более чем у 30% пациентов):

  • Снижение уровня эритроцитов (анемия). Проявляется в виде бледности, слабости, головокружений, головных болей.
  • Снижение уровня лейкоцитов приводит к снижению сопротивляемости организма к инфекциям.
  • Снижение уровня тромбоцитов приводит к повышенной кровоточивости.
  • Тошнота и рвота обычно начинают беспокоить в течение 24 часов после введения препарата.
  • Изменение вкуса. Пища, которая нравилась больному ранее, теперь может казаться невкусной или вызывать отвращение. Еда может казаться «пресной».
  • Выпадение волос. Этот побочный эффект — далеко не самый опасный, но именно он чаще всего вызывает беспокойство у пациентов, особенно у женщин. В Европейской
  • Клинике для защиты волос применяются охлаждающие шапочки — они уменьшают приток крови к коже головы во время введения препарата.
  • Слабость.
  • Изменение уровня магния в крови.

Реже, примерно у 10–30% пациентов, возникают такие симптомы, как: жжение в месте введения препарата, боли в животе, запоры, диарея, язвы в ротовой полости, инфекции, периферическая нейропатия (онемение, чувство покалывания, «ползания мурашек»), проявления токсичности по отношению к центральной нервной системе (головокружения, заторможенность, звон в ушах — эти симптомы чаще встречаются у людей старше 65 лет), поражение почек (если назначают большие дозы карбоплатина, или у пациента есть проблемы с почками), потеря слуха на высокие звуки, изменение уровней натрия, кальция и калия в крови, инсульты и другие сердечно-сосудистые события (опасны для жизни менее чем в 1% случаев), изменение «печеночных» показателей в биохимическом анализе крови. У некоторых пациентов возникают аллергические реакции.

Поговорите с врачом до начала лечения. Спросите, какие побочные эффекты возможны в вашем случае, что можно сделать, чтобы их предотвратить, как с ними бороться.

Правила безопасности и контроль состояния во время химиотерапии

Перед тем как начинать курс химиотерапии карбоплатином, врач назначит общий и биохимический анализы крови. Проводят пробу Реберга — она нужна для оценки клиренса креатинина и функции почек. Анализы повторяют во время и по завершении лечения.

Нужно немедленно обратиться к врачу, если у вас возникли такие симптомы, как:

  • Озноб и повышение температуры более 38 °C.
  • Одышка, затрудненное дыхание.
  • Боль в грудной клетке.

Другие возможные симптомы не требуют экстренной помощи, но о них тоже нужно рассказать доктору: примеси крови в стуле или моче, черный дегтеобразный стул, кровотечения, синяки на коже, частый (4–6 раз в сутки) жидкий стул, язвы во рту и на губах, боль в животе, судороги в мышцах, повышенная утомляемость, головокружение.

Если во время курса лечения вам пришлось обратиться к стоматологу или к другому врачу, обязательно предупредите, что вы получаете химиотерапию.

Фертильность, беременность и кормление грудью

Любые химиопрепараты могут причинить вред плоду, и карбоплатин не исключение. Нельзя планировать беременность за несколько месяцев до начала курса лечения, во время него и несколько месяцев спустя. Если вы ведете половую жизнь, нужно использовать контрацепцию. Грудное вскармливание тоже строго противопоказано.

Карбоплатин может привести к нарушению репродуктивной функции. Если вы планируете завести ребенка после лечения, нужно заранее обсудить этот вопрос с врачом.

Запись на консультацию круглосуточно

Дозировка карбоплатина AUC

Карбоплатин является препаратом, используемым для лечения рака. AUC — площадь под кривой «концентрация-время». Это онлайн-калькулятор предназначен для определения необходимой для пациента дозы карбоплатина AUC с использованием формулы Кальверта. Доза рассчитывается с помощью формулы Кальверта, исходя из скорости клубочковой фильтрации (СКФ) больного и желаемой площади под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC).

Калькулятор дозировки карбоплатина AUC

Пол Мужской Женский Возраст лет Вес Креатинин в сыворотке крови мг/дл Желаемая AUC мг/мл × мин СКФ Доза карбоплатина

Формула:

СКФ для мужчин = (((140-возраст) / креатинина в сыворотке крови) * 1) / (вес (кг) / 72)

СКФ для женщин = (((140-возраст) / креатинина в сыворотке крови) * 0,85) / (вес (кг) / 72)

Доза карбоплатина = Желаемая AUC * (СКФ + 25)

где,

  • СКФ = Скорость клубочковой фильтрации

Примечание. Этот статистический калькулятор представлен для вашего личного пользования и может использоваться только в качестве руководства. Медицинские и другие решения НЕ должны основываться на результатах данного калькулятора. Хотя этот калькулятор был протестирован, мы не можем гарантировать точность его вычислений или результатов.

Было ли это полезно?

ДаНет

Химиотерапия рака яичников

Заболеваемость и смертность от рака яичников в разных странах мира имеют тенденцию к увеличению. В России показатель заболеваемости за период 1989–1997 гг. возрос на 6,5%. Химиотерапия является одним из основных методов лечения рака яичников. В разряд активных при раке яичников лекарств входят алкилирующие агенты, антиметаболиты, антрациклины, ингибиторы топоизомераз, производные платины, таксаны. Тактика лечения рака яичников как обязательный компонент включает химиотерапию (схема 1).

Схема 1. Тактика лечения при раке яичников

В практической медицине зачастую в качестве первой линии лечения остается комбинация цисплатина с циклофосфаном. В РОНЦ РАМН с 1992 по 1999 гг. проведено рандомизированное исследование по сравнительной оценке стандартного режима химиотерапии I линии цисплатин + циклофосфан (СР) и комбинации циклофосфан + циклоплатам (СрС), в которое были включены 59 больных. Циклоплатам – S(–)–малатоаммин(циклопентиламин)платина(II) представляет собой производное платины II поколения, эффективное в монорежиме у 60% больных III–IV стадией рака яичников. Общая эффективность в исследуемых группах оказалась одинаковой и составила 60% и 58,6% соответственно. Основным видом токсичности режима с цисплатином явилась нефро– и нейротоксичность, с циклоплатамом – нейтропения и тромбоцитопения. В группе СрС медиана безрецидивного периода при объективном эффекте составила 12,7 мес по сравнению с 13,5 мес в группе СР.

Кроме того, в отделении химиотерапии проведено изучение комбинации карбоплатин 300 мг/м2 + циклофосфан 600 мг/м2. Лечение проведено 28 больным, из них 10 пациенток получали химиотерапию на фоне цитопротектора – этиола в дозе 740 мг/м2 с введением карбоплатина в дозе 400 мг/м2. Эффективность в подгруппах с этиолом и без этиола составила 60% и 72,2% соответственно. В группе больных, получавших лечение с этиолом, гематологическая токсичность была низкой, а случаев глубокой тромбоцитопении и негематологической токсичности не отмечалось .

В последние годы особое внимание уделяется изучению преимущества схем химиотерапии с включением паклитаксела в качестве первоначального лечения.

При II фазе клинических испытаний паклитаксела выявлена его эффективность при раке яичников, и вслед за этим проведены клинические исследования эффективности комбинированных режимов.

С целью выявления преимущества комбинации паклитаксела с цисплатином (ТР) по сравнению с принятым ранее стандартным режимом СР (циклофосфан + цисплатин) осуществлен ряд рандомизированных исследований. В исследовании GOG–111, проведенном гинекологической онкологической группой (GOG) было показано преимущество схемы ТР как по непосредственным, так и по отдаленным результатам. Эффективность составила 73% и 60%, процент полных ремиссий (ПР) – 51% и 31%, медиана безрецидивной выживаемости – 18 мес и 13 мес и медиана выживаемости – 38 мес и 24 мес, соответственно . Исследование OV–10 подтвердило эти результаты .

Следующее исследование сравнивало ту же комбинацию ТР с монохимиотерапией паклитакселом и цисплатином – 3 «рукава» исследования по протоколу GOG–132. Результаты этого исследования не выявили какой–либо разницы в трех группах (монохимиотерапия цисплатином или таксолом или комбинацией ТР) . Объяснение этому факту могло быть таким: поскольку в последующих линиях лечения в случае прогрессирования больные получали перекрестные препараты, то отдаленные результаты были одинаковыми. Эти находки подтверждают гипотезу об эквивалентности последовательного использования паклитаксела и цисплатина их одновременному применению.

GOG провела также сравнение стандартного режима ТР с более агрессивным режимом: 2 курса карбоплатина в дозе AUC 9, затем 6 курсов паклитаксела по 135 мг/м2 24–часовой внутривенной инфузией и цисплатина 100 мг/м2 внутрибрюшинно – GOG–114 . Идея протокола была основана на данных предыдущих иcследований (GOG/SWOG–GOG–104) о преимуществе при оценке выживаемости в случае внутрибрюшинного введения цисплатина и внутривенного циклофосфана по сравнению с СР внутривенным . Результаты GOG–114 продемонстрировали преимущество агрессивного режима только по медиане времени без прогрессирования (ТТР), но не по общей выживаемости .

Учитывая нефротоксичность цисплатина, одним из основных направлений исследований по совершенствованию химиотерапии рака яичников стало изучение комбинации паклитаксела с карбоплатином (TCb). I и II фазы изучения, проведенные в разных странах, установили, во–первых, максимально переносимые дозы препаратов, входящих в комбинацию, и, во–вторых, лимитирующую токсичность, которой явилось угнетение кроветворения.

Максимально переносимыми дозами (МПД) были: для паклитаксела – от 135 до 275 мг/м2, для карбоплатина – от 300 мг/м2 до AUC 7,5 в зависимости от возможности применения гематопоэтических факторов роста.

Дальнейший ход исследований в Европе и в США был направлен на сравнение режимов ТР и TCb. Независимыми группами исследователей получены одинаковые результаты по равной эффективности сравниваемых режимов. Наибольшим из них было изучение по протоколу GOG–158, включившее 840 больных . Результаты трех сравнительных рандомизированных исследований приведены в табл. 1.

Результатом этих работ явилось признание в США в качестве стандарта первой линии лечения рака яичников режима комбинированной химиотерапии паклитакселом в дозе 175 мг/м2 3–часовой инфузией и карбоплатином в дозе, рассчитанной как AUC 5–7,5 каждые 3 нед, всего 6 циклов. Продолжающиеся затем исследования GOG были направлены на уточнение значения времени циторедуктивной операции у больных с массивными опухолями; сравнение стандартного режима ТР с паклитакселом в режиме длительных инфузий; изучение стандартного режима ТР с паклитакселом и цисплатином, вводимыми внутривенно и внутрибрюшинно .

Отдаленные результаты исследования по протоколу GOG–158 еще раз подтвердили значение стадии процесса, морфологического типа опухоли и степени дифференцировки опухолевых клеток, а также объема остаточных опухолевых масс после циторедуктивной операции при распространенных стадиях процесса. Независимо от схемы химиотерапии как непосредственные, так и отдаленные результаты зависели от этих параметров. Так, при ранних стадиях в случае хорошего прогноза (стадии IA, IB, grade 1 и 2) 5–летняя выживаемость составила более 95%, а при плохом (стадии IC и II, grade 3, светлоклеточный рак) – 85%. При распространенных стадиях (III и IV) в случае оптимальной циторедукции (остаточные опухоли менее 1 см) ПР составили 80–90%, полные патоморфологические ремиссии (ППР) – 50%, 5–летняя выживаемость 35–40%, а после субоптимальных циторедукций – ПР – 50%, ППР – 25%, 5–летняя выживаемость – 10% .

Параллельно с американскими программами Европейская кооперативная группа (ECG) провела за последние 10 лет большое число исследований при ранних и распространенных стадиях рака яичников. При ранних стадиях 2 параллельных исследования направлены на уточнение значения адъювантной химиотерапии. Одно из них (гинекологическая группа EORTC), начатое в 1990 г., включало больных I–II стадиями с рандомизацией на 2 группы – получающие платино–содержащие режимы химиотерапии или не получающие никакого специального лечения после операций. Второе – ICON–1, начатое в Англии и в Италии в 1991 г., имело ту же задачу. Набор больных закончен в 2000 г. При распространенном процессе исследование ICON–2 показало по результатам рандомизации 1526 больных одинаковые отдаленные результаты (время без прогрессирования и выживаемость) при терапии по схеме САР (циклофосфан, адриамицин и цисплатин) или же одним карбоплатином .

Базируясь на результатах мета–анализа об эквивалентности цисплатина и карбоплатина и с учетом нейротоксичности цисплатина, 2 рандомизированных исследования активированы в Европе по сравнению карбоплатина и цисплатина в режимах с паклитакселом: это исследование AGO (798 больных), показавшее одинаковую эффективность и улучшение качества жизни в группе получавших карбоплатин , и менее объемное исследование в Голландии и Дании, продемонстрировавшее сходные результаты .

Следующим этапом явился протокол ICON–3, начатый в 1996 г. для сравнения схемы САР, карбоплатина и комбинации TCb, включивший 2074 больных за 3 года. По первоначальным результатам, представленным на ASCO 1999 и проанализированным на ESMO 2000 и на ASCO 2000 , не найдено различий при использовании схемы САР в дозах (500/50/50 мг/м2 соответственно) и TCb (75/3 ч и AUC 6). Улучшение в 1% при анализе 1–летней безрецидивной выживаемости и в 2% – для 2–летней отмечено для группы TCb. Не найдено различий при анализе подгрупп, включая возраст, стадии, гистологический тип, степень морфологической дифференцировки, исследовательские центры. Имеется тенденция к улучшению результатов у больных с большими остаточными опухолями в группе TCb по оценке выживаемости (р=0,06). Период наблюдения составил 30 мес, наблюдение за 900 больными продолжается .

В настоящее время в Европе проведена предварительная оценка непосредственных результатов (АSCO 2001 г.) исследований EORTC–NSGO–NCIC и Германо–Франко–Австрийского исследования, сравнивающих комбинацию карбоплатин (АUС–5) + паклитаксел (175 мг/м2 3 ч) – ТС с тройной комбинацией карбоплатин (АUС–5) + паклитаксел (175 мг/м2 3ч) + эпирубицин (60 мг/м2 перед паклитакселом) – ТЕС. Всего в рандомизацию была включена 1281 пациентка (1997–2000 гг.). При оценке токсичности сравниваемых режимов оказалось, что трехкомпонентная схема обладает более высокой миелотоксичностью, частотой редукций доз цитостатиков и отсрочкой лечения. Добавление в схему лечения эпирубицина не повышало частоту кардиотоксичности. По эффективности оценено 111 больных в группе ТЕС (ПР – 48%, ЧР – 38%, СБ – 11%, ПБ – 12%), 117 пациенток в группе ТС (42%, 30%, 19%, 11% соответственно). Таким образом, отмечено некоторое преимущество 3–компонентной схемы по объективному эффекту. Отдаленные результаты еще не оценены .

Европейская организация исследований по лечению рака EORTC проводит также сравнение неоадъювантной химиотерапии с последующей операцией и циторедуктивной операции с последующей химиотерапией.

Таким образом, все кооперированные исследования продемонстрировали высокую эффективность паклитаксел–платино–содержащих режимов.

Довольно интенсивно изучаются режимы комбинированной химиотерапии, включающие антрациклины. Это преимущественно 3–компонентные схемы, сочетающие таксаны, производные платины и эпирубицин.

При длительном лечении паклитакселом в комбинации с карбоплатином встает практическая проблема, связанная с токсичностью. Это, в первую очередь, угнетение кроветворения и, во–вторых, нарастающая нейротоксичность. И если угнетение кроветворения можно контролировать с помощью колониестимулирующих факторов роста, то нейротоксичность III–IV степени может полностью ограничить применение эффективной химиотерапии.

В этой связи чрезвычайно интересны данные, представленные на ASCO 2001 Vasey Р. и др. по исследованию с доцетакселом (SCOTROC Trial).

Второй препарат из класса таксанов – доцетаксел хронологически вышел на арену при раке яичников позднее, чем паклитаксел. Однако последнее рандомизированное исследование по сравнению паклитаксела с карбоплатином (РС) и доцетаксела с карбоплатином (ДС) в качестве первой линии химиотерапии при Ic–IV стадиях эпителиального рака яичников продемонстрировало многообещающие результаты, показав менее выраженную нейротоксичность комбинации, использующей доцетаксел.

В исследование было включено 1077 ранее не леченных пациенток из 83 центров в 10 странах. Схему РС получали 538 и ДС – 539 больных. Группы больных были сравнимы по основным прогностическим факторам, таким как стадии болезни, размер остаточных опухолей, морфологическая характеристика опухолей. По классификации FIGO Ic стадия была у 7%, II – у 12%, III – у 66%, IV – у 15% больных; остаточные опухоли размерами > 2 см – у 37%, низкодифференцированные опухоли – у 54% больных. Не было различий в группах по средней интенсивности доз (98% и 98%).

При оценке химиотерапии у 485 больных эффективность обеих схем химиотерапии была одинаковой – 62% для схемы РС и 65% – для схемы ДС.

Оценка эффекта по динамике снижения уровней СА–125 у 615 больных показала аналогичные результаты – 75% эффекта для РС и 74% – для схемы ДС.

Основные различия между группами были отмечены при оценке значительной, обусловленной лечением, токсичности у 927 больных, показавшей преобладание миелотоксичности при использовании схемы ДС (однако без влияния на снижение доз и безопасность больных) и значительно большую нейротоксичность РС по сравнению с ДС: % пациентов (РС/ДС) c нейтропенией IV ст. – 55/80; c осложненной нейтропенией IV ст. – 3/9; c продолжительной нейтропенией IV ст. – 1/12; c нейропатией II–III ст. – 28/10 (табл. 2).

Оценка нейротоксичности самими больными по шкале оценки качества жизни также показала значительное преобладание симптомов нейротоксичности у больных, получавших комбинацию РС.

В результате данного исследования были сделаны следующие выводы:

• ДС и РС эквивалентно эффективны как по оценке клинического эффекта, так и по уровням СА–125.

• Предварительные данные показали эквивалентную 1–летнюю выживаемость.

• РС вызывает более выраженную нейротоксичность, что ведет к ранней отмене лечения и наличию продолжительных симптомов нейротоксичности у больных.

• ДС вызывает более высокий процент нейтропений по сравнению с РС; однако это осложнение можно легко контролировать, и оно не ассоциируется с увеличением частоты отмены лечения и/или токсических смертей.

Исследование показало, что доцетаксел может быть альтернативой паклитакселу в комбинации с платиновыми производными для первой линии химиотерапии рака яичников.

В отделении химиотерапии РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН также проводилось изучение доцетаксела в комбинации с цисплатином у больных распространенным раком яичников. Лечение получали 65 больных эпителиальным раком яичников III–IV стадий. Химиотерапия проводилась по схеме доцетаксел 75 мг/м2 + цисплатин 75 мг/м2 в 1 день. Средний возраст больных 55 лет (38–73). Статус больных до лечения 0–2 (ECOG). 35 пациенткам на первом этапе было проведено оперативное вмешательство. 7 – были оперированы после 6 курсов химиотерапии, 7 – оперированы после 4 курсов и 4 – после 3 курсов. Среднее количество курсов – 6 (2–10). Общее количество курсов составило 393.

Предварительный анализ данных показал высокую эффективность комбинации доцетаксел + цисплатин при удовлетворительной переносимости.

На основании литературных данных и собственного опыта следующие режимы с доцетакселом могут быть рекомендованы для использования в клинической практике в качестве 1–й линии химиотерапии рака яичников: доцетаксел 60–75 мг/м2 1–часовой инфузией + карбоплатин AUC 5–6 – каждые 3 нед или цисплатин 75 мг/м2 с водной нагрузкой каждые 3 нед. Последний режим сопровождается менее выраженной нейтропенией.

Паклитаксел представляет интерес при использовании режимов высокодозной химиотерапии . Однако преимущества этих методик окончательно не подтверждены.

Различные стратегические возможности были испробованы с целью не допустить рецидива и удлинить полную ремиссию. К ним относились и внутрибрюшинное введение лекарств, и высокодозная химиотерапия с трансплантацией стволовых клеток и костного мозга, и продолжение поддерживающей химиотерапии стандартными курсами, и использование радиоактивных изотопов, и облучение всей брюшной полости и малого таза. Однако на сегодня ни один из этих методов отчетливо не повлиял на время до прогрессирования и на общую выживаемость больных, достигших клинической полной регрессии.

Большие надежды возлагаются на ряд новых лекарств, активных в отношении цисплатин– и паклитаксел–резистентных опухолей (табл. 3).

Основываясь на эффективности этих лекарств в случаях резистентности, их исследуют и в схемах первоначальной химиотерапии в качестве тройных комбинаций, например, карбоплатин + паклитаксел + гемцитабин или же последовательных двойных комбинаций – цисплатин + топотекан и цисплатин + паклитаксел. Цель этих подходов – раннее воздействие на резистентные опухолевые клоны.

Полный список литературы Вы можете найти на сайте http://www.rmj.ru

Литература:

1. Топчиева С.В., Орел Н.Ф., Горбунова В.А. ЂКлиническое изучение циклоплатама при диссеминированном раке яичниковї. VI Российский Национальный конгресс Человек и лекарство, с. 245, Москва 1999.