Плазмоклеточная дискразия

Рис. 1. Накопление бета-амилоида в блуждающем нерве мышей. Разными красителями окрашены разные части нерва: синим — ядра нейронов, зеленым — отростки нейронов, красным — молекулы бета-амилоида. А — мыши из контрольной группы, В — мыши, получившие инъекцию физраствора, C и D — мыши, получившие инъекцию бета-амилоида в кишечник. Длина масштабных отрезков — 20 мкм. Изображение из обсуждаемой статьи в The Journal of Physiology

Болезнь Альцгеймера — самое распространенное нейродегенеративное заболевание. От него нет лекарства и, более того, ученым пока не известны даже надежные маркеры этой болезни, позволяющие диагностировать ее до проявления первых симптомов, ведь чтобы выявить главный симптом болезни Альцгеймера — бета-амилоидные бляшки, — нужно исследовать ткани головного мозга. Но если болезнь начинается не в мозге, а где-то еще, то у врачей будет возможность заметить ее на ранних стадиях и предотвратить прогрессию. Потенциальную возможность для этого установили ученые из Гонконга. В недавнем исследовании на мышах они обнаружили, что агрегаты бета-амилоида, введенные в стенку кишечника, способны проникнуть в мозг. Правда, все еще неясно, единственный ли это путь и используется ли он на самом деле.

Болезнь Альцгеймера, как и многие другие нейродегенеративные заболевания, — это «эпидемия», которая поражает головной мозг, постепенно распространяясь по нервной ткани. Начинается она, как правило, в гиппокампе и коре больших полушарий. Поэтому одним из первых симптомов болезни становятся проблемы с памятью. Затем движется по мозгу, захватывая таламус, средний мозг и, наконец, мозжечок, приводя к нарушению когнитивных и двигательных функций.

Движущей силой «эпидемии» служит пептид бета-амилоид (Aβ) — фрагмент мембранного белка АРР, который отщепляется с поверхности нейронов. Некоторые молекулы Aβ принимают неправильную форму, и на их поверхность выступают «липкие» гидрофобные участки. Такие неправильно свернутые молекулы становятся «семенами» — ядром для будущего белкового комка. Слипаясь друг с другом в нерастворимые агрегаты, они попутно заставляют и другие молекулы Aβ принимать искаженную форму, и так комок увеличивается и растет как снежный ком. В конце концов он принимает вид амилоидной бляшки (рис. 2) — внеклеточного скопления белков, по которому патолог опознает в ткани следы болезни Альцгеймера. В результате окружающие клетки оказывается под двойным ударом: помимо того что амилоид сам по себе может быть токсичен для нейронов, бляшки разрушают связи между ними и мешают транспорту веществ внутри ткани.

Рис. 2. Бета-амилоидные бляшки (крупные розовые пятна) в головном мозге пациента с болезнью Альцгеймера. Изображение с сайта commons.wikimedia.org

Несмотря на то что бета-амилоидные агрегаты считаются основным признаком болезни Альцгеймера, а их накопление — одной из главных ее причин, ни одна терапия, основанная на их уничтожении, пока не оказалась успешной. На момент написания этого текста большинство крупнейших мировых фармакологических компаний закрыли разработки лекарств от болезни Альцгеймера (на плаву остается только Biogen, однако данные его последних клинических испытаний тоже вызывают сомнения).

В чем причина этих неудач, пока неясно. Возможно, неверна исходная предпосылка, и амилоидные бляшки — ложная мишень, то есть они являются не причиной болезни, а ее симптомом. Но может быть, дело просто в том, что мы пытаемся вмешаться в процесс слишком поздно, когда бета-амилоидный «снежный ком» уже начал путешествие по ткани мозга, бляшки формируются, и уничтожение отдельных «снежинок» не может ни остановить «эпидемию», ни обратить нейродегенерацию. В таком случае нужно научиться распознавать симптомы болезни раньше, чем они становятся необратимыми. А поскольку ткани мозга в живом человеке анализировать трудно, маркеры ранних стадий болезни Альцгеймера ищут в более легкодоступных участках тела, например, в крови, глазах или спинномозговой жидкости — тоже, впрочем, пока тщетно.

Но что, если «эпидемия» начинается не в головном мозге, а в каком-нибудь другом органе? Мозг — не замкнутая система, в него можно попасть самыми разными способами: например, через гемато-энцефалический барьер или по входящим нервным волокнам. Если бы удалось найти внешний источник амилоидной патологии, то это, с одной стороны, объяснило бы неудачу традиционных подходов к лечению болезни Альцгеймера, а с другой — помогло бы ловить и пресекать ее в зародыше.

Эти догадки опираются на примеры других нейродегенеративных патологий, которые приходят в мозг извне. Так происходит с прионными белками, которые, подобно бета-амилоиду (точнее, это амилоид демонстрирует прионоподобное поведение), образуют в мозге «снежные комки». Патологические формы прионных белков попадают в мозг через кишечник: так, болезнь Крейтцфельда-Якоба можно подхватить через мясо коровы, а болезнь куру — через ритуальный каннибализм. В редких случаях заражение происходит через кровь — например, если человеку вводят препарат, полученный из мозга больного животного или другого человека (для болезни Альцгеймера, кстати, такие случаи тоже известны, см. Z. Jaunmuktane et al., 2015. Evidence for human transmission of amyloid-β pathology and cerebral amyloid angiopathy).

Похожие механизмы удалось найти и у близкого «родственника» болезни Альцгеймера — болезни Паркинсона. Белок, который ее вызывает (и тоже ведет себя как прион), — альфа-синуклеин — считают виновником того, что у больных нарушается работа кишечника. А в экспериментах на мышах нити альфа-синуклеина, которые животным вводили в мускулатуру кишечника, через месяц оказывались в головном мозге (см. S. Kim et al., 2019. Transneuronal propagation of pathologic α-synuclein from the gut to the brain models parkinson’s disease). Поэтому группа исследователей из Гонконга поставила своей целью выяснить, возможна ли и для бета-амилоида миграция из кишечника в мозг.

Для этого они вводили меченый флуоресцентными молекулами бета-амилоид в слизистую оболочку желудка и разных участков кишечника молодых мышей. Это позволило отслеживать распространение введенных молекул бета-амилоида по организму мышей in vivo буквально в прямом эфире. Оказалось, что уже через три часа после инъекции бета-амилоид начал проникать в подслизистую оболочку, в которой находятся мышцы и отростки нейронов, иннервирующих кишечник (рис. 3).

Рис. 3. Кишечник мышей через три часа после введения помеченных флуоресцентными красителями молекул бета-амилоида. Бета-амилоид светится красным, синим окрашены ядра клеток. А — срез кишечника, желтые стрелки указывают направление миграции амилоида. В, С — амилоид распространяется по подслизистой оболочке стенки кишечника. Изображение из обсуждаемой статьи в The Journal of Physiology

На третий день меченые молекулы можно было разглядеть еще только вокруг укола, через неделю область с ними начала медленно расползаться, а к концу первого месяца она захватила желудок и тощую кишку целиком (рис. 4).

Рис. 4. Путешествие флуоресцентного бета-амилоида по кишечнику мыши. Красный цвет соответствует максимальной интенсивности свечения помеченных молекул бета-амилоида. А и В — состояние через три часа после инъекции, С — через три дня, D — через неделю, E и F — через месяц. Изображение из обсуждаемой статьи в The Journal of Physiology

Через год после начала эксперимента бета-амилоид добрался и до мозга — бляшки нашли в волокнах блуждающего нерва, а также в гиппокампе, миндалине и коре больших полушарий. Амилоидные агрегаты удалось обнаружить и вокруг сосудов головного мозга. Этот симптом известен как церебральная ангиопатия, и он встречается у большинства пациентов с болезнью Альцгеймера, хоть и не служит диагностическим критерием (рис. 5).

Рис. 5. Церебральная ангиопатия в головном мозге человека. Амилоидные бляшки показаны коричневым. Рисунок с сайта en.wikipedia.org

Через год авторы работы обнаружили у мышей и другие симптомы патологии. Они набрали вес (стали в среднем на 4,6 г тяжелее, чем их сородичи из контрольной группы) и стали на 20% больше есть. А вот отходов производили столько же, из чего исследователи сначала сделали вывод, что у мышей была нарушена работа кишечника. Тем не менее, с кишечником у мышей оказалось все в порядке, за исключением замедленных сокращений тощей кишки. Но это объяснимо: при болезни Альцгеймера, в отличие от болезни Паркинсона, кишечные симптомы возникают нечасто.

Зато у животных появились отклонения в когнитивных функциях. Например, когда им предлагали запомнить два объекта, а потом один из них заменяли на новый, они не уделяли ему больше внимания, чем знакомому. Это, по мнению авторов, говорит о проблемах с долговременной памятью.

Симптомы, которые авторы работы наблюдали у мышей, не в полной мере воспроизводят человеческую болезнь Альцгеймера. Однако стоит иметь в виду, что мыши не болеют ей сами по себе, а похожую на нее патологию удавалось вызвать только у трансгенных животных, которые производили аномально много белка-предшественника амилоида APP. В обсуждаемой работе использовали обычных животных, не склонных к агрегации амилоида, поэтому не удивительно, что и симптомы болезни у них проявились лишь частично. Тем не менее, исследователям удалось впервые показать, что бета-амилоид, подобно прионным белкам и альфа-синуклеину, может проникать в головной мозг из кишечника.

После этой работы остаются открытыми как минимум два важных вопроса. Во-первых, возможна ли такая миграция бета-амилоида у людей и происходит ли она в действительности у пациентов с болезнью Альцгеймера? Или все-таки это путь, который может быть реализован теоретически, но не встречается на практике? Во-вторых, какую именно дорогу использует бета-амилоид? Тот факт, что его удалось обнаружить в блуждающем нерве, подсказывает, что он может распространяться по чувствительным волокнам, которые идут из кишечника в мозг. По крайней мере, именно так «передвигается» альфа-синуклеин, и его миграцию можно предотвратить, если эти волокна перерезать. Но может быть и так, что бета-амилоид мигрирует в мозг через кровь (известно, например, что его способны пронести в мозг макрофаги, см. A. F. Cintron et al., 2015. Transport of cargo from periphery to brain by circulating monocytes) — подобно, опять же, альфа-синуклеину и прионам. А если окажется, что для распространения из кишечника в мозг существуют разные пути, то это значит, что единым биомаркером для начинающейся болезни Альцгеймера обойтись не удастся, и придется искать такие маркеры в нескольких местах организма одновременно.

Плазмоклеточные дискразии


Основные симптомы плазмоклеточных дискразий объединены в один синдром (устойчивая совокупность симптомов, объединенных единым развитием). Это синдром белковой патологии, связанный с выработкой парапротеинов (однородных белков) плазматическими клетками (то есть зрелыми В-лимфоцитами – особым видом лейкоцитов (белых клеток крови)).

Симптомы.

  • Поражение почек за счет отложения в них парапротеина:
    • ложные позывы к мочеиспусканию;
    • частое мочеиспускание ночью при редком мочеиспускании днем;
    • уменьшение объема выделяемой мочи.
  • Параамилоидоз – отложение парапротеинов в различных органах, приводящее к нарушению их функций:
    • сердцебиение, перебои в работе сердца;
    • нарушение подвижности языка и увеличение его размера;
    • снижение подвижности суставов;
    • боли и неприятные ощущения в различных частях тела (связаны с повреждением нервов).

Плазмоклеточные дискразии подразделяются на несколько форм.

  • Злокачественные (то есть растущие с повреждением окружающих тканей) плазмоклеточные дискразии, клинически выраженные, прогресирующие плазмоклеточные дискразии, парапротеинемические гемобластозы. Встречаются в каждом четвертом случае плазмоклеточных дискразий.
    • Множественная миелома (злокачественное разрастание плазматических клеток, то есть зрелых В-лимфоцитов – особого вида лейкоцитов (белых клеток крови)).
    • Cолитарные плазмоцитомы (то есть единичные опухоли из плазматических клеток), которые бывают костные и внекостные (то есть располагающиеся внутри костей или вне их, например, в толще мышц или во внутренних органах).
    • Макроглобулинемия Вальденстрема (опухоль костного мозга, состоящая из лимфоцитов (особого варианта лейкоцитов) или лимфоцитов и плазматических клеток).
    • Ненаследственный первичный системный амилоидоз (нарушение белкового обмена, сопровождающееся образованием в тканях амилоида – специфического белково-полисахаридного комплекса).
    • Болезни тяжелых цепей (опухоли из зрелых лимфоцитов, производящих тяжелые цепи иммуноглобулинов – особый вид белков).
  • Дискразии неясного значения (их значение и влияние на прогноз неизвестны), бессимптомные, чаще всего непрогрессирующие. Связаны с:
    • опухолевыми заболеваниями (в особенности с раком (злокачественная опухоль, состоящая из клеток, покрывающих тело или выстилающих полые органы) толстой кишки, желчевыводящих путей, молочной железы);
    • хроническим воспалением и инфекциями (хронический холецистит – воспаление желчного пузыря, остеомиелит – воспаление костей, туберкулез – особый вид инфекции, вызванной микобактериями туберкулеза, пиелонефрит – воспаление лоханок почек, ревматоидный артрит – особый вид воспаления суставов);
    • различными другими патологическими (ненормальными) состояниями (болезни печени, тиреотоксикоз – усиление выработки гормонов (особых веществ, управляющих работой организма) щитовидной железы, дефицит витамина В12, семейная гиперхолестеринемия – передающееся по наследству нарушение обмена жироподобных веществ).

Данные три формы плазмоклеточных дискразий неясного значения обычно относят к » симптоматическим», или » доброкачественным» (то есть не укорачивающим продолжительность жизни пациента).

  • У внешне здоровых людей – » идиопатическая», или » эссенциальная» форма (то есть возникающая по неизвестной причине). Встречается у каждого сотого человека в возрасте до 25 лет и у каждого двадцать пятого человека в возрасте старше 70 лет. Самый частый вид плазмоклеточных дискразий.
  • Транзиторные (то есть периодически появляющиеся и исчезающие) плазмоклеточные дискразии (связаны с лекарственной аллергией, вирусными инфекциями, операциями на сердце). Встречаются примерно в каждом десятом случае плазмоклеточных дискразий.
  • Причины большинства плазмоклеточных дискразий до настоящего времени неизвестны. Иногда они возникают вследствие других заболеваний (например, опухолей кишечника, молочной железы, воспаления желчного пузыря, заболевания печени и др.).
  • Предрасполагающие факторы различны в зависимости от варианта плазмоклеточных дискразий, в большинстве случаев они также неизвестны.

LookMedBook напоминает: что данный материал размещен исключительно в ознакомительных целях и не заменяет консультацию врача!

  • Анализ анамнеза заболевания и жалоб (когда (как давно) появились нарушения мочеиспускания, боли в различных частях тела, нарушение подвижности суставов и другие симптомы, с чем пациент связывает их возникновение).
  • Анализ анамнеза жизни. Есть ли у пациента какие-либо хронические заболевания, отмечаются ли наследственные заболевания, имеет ли пациент вредные привычки, принимал ли длительно какие-нибудь препараты, выявлялись ли у него опухоли, контактировал ли он с токсическими (отравляющими) веществами.
  • Физикальный осмотр. Определяется цвет кожных покровов (возможна бледность). При пальпации (прощупывании) могут выявляться опухоли различных органов, в том числе мышц и костей. При перкуссии (простукивании) может выявляться увеличение печени и селезенки. Пульс может быть учащенным, артериальное давление — сниженным.
  • Анализ крови. Может определяться снижение количества эритроцитов (красных клеток крови, норма 4,0-5,5х109г/л), уменьшение уровня гемоглобина (особого соединения внутри эритроцитов, переносящего кислород, норма 130-160 г/л). Цветной показатель (отношение уровня гемоглобина, умноженного на 3, к первым трем цифрам количества эритроцитов) обычно остается нормальным: в норме этот показатель 0,86-1,05. Количество лейкоцитов (белых клеток крови, норма 4-9х109г/л) может быть нормальным или сниженным. Количество тромбоцитов (кровяных пластинок, склеивание которых обеспечивает свертывание крови) становится сниженным, реже – повышенным или нормальным (норма 150-400х109г/л). Скорость оседания эритроцитов (СОЭ, неспецифический лабораторный показатель, отражающий соотношение разновидностей белков крови) значительно повышается с самого начала заболевания.
  • Анализ мочи. В моче появляется белок. Может появляться кровь при развитии почечного кровотечения или кровотечения из мочевыводящих путей. Могут появляться бактерии и повышаться количество лейкоцитов при развитии инфекции почек или мочевыводящих путей.
  • Исследование мочи по Зимницкому – определение плотности мочи, собранной отдельными порциями за каждые три часа в течение суток. Позволяет оценить функцию почек.
  • Определение содержания белка в суточной моче. Позволяет оценить потери белка организмом за сутки.
  • Биохимический анализ крови. Определяется уровень холестерина (жироподобное вещество), глюкозы (простой углевод), креатинина (продукт распада белка), мочевой кислоты (продукт распада веществ из ядра клетки), электролитов (калий, натрий, кальций) для выявления сопутствующего поражения органов.
  • Определение общего количества белка и его состава при исследовании крови и суточной мочи методом электрофореза (разделения белков на составляющие при движении под воздействием электрического тока) выявляет повышение количества белка в крови и моче и значительное преобладание одной из его разновидностей.
  • Исследование костного мозга, полученного при помощи пункции (прокалывания с извлечением внутреннего содержимого) кости, чаще всего грудины (центральной кости передней поверхности грудной клетки, к которой крепятся ребра), позволяет оценить кроветворение и выявить характер его нарушений.
  • Трепанобиопсия (исследование костного мозга в его соотношении с окружающими тканями) выполняется при взятии на исследование столбика костного мозга с костью и надкостницей, обычно из крыла подвздошной кости (область таза человека, расположенная наиболее близко к коже) с помощью специального приборы – трепана. Наиболее точно характеризует состояние костного мозга.
  • Люмбальная пункция (взятие для исследования ликвора – спинномозговой жидкости) позволяет определить поражение нервной системы.
  • Ультразвуковое исследование внутренних органов оценивает размеры печени, селезенки, почек, их структуру на предмет поражения опухолевыми клетками и наличия кровоизлияний.
  • Рентгенография органов грудной клетки позволяет оценить состояние внутригрудных лимфоузлов, легких и сердца.
  • Спиральная компьютерная томография (СКТ) – метод, основанный на проведении серии рентгеновских снимков на разной глубине – позволяет получить точное изображение исследуемых органов и оценить распространенность опухолевого процесса.
  • Магнитно-резонансная томография (МРТ) – метод, основанный на выстраивании цепочек воды при воздействии на тело человека сильных магнитов – позволяет получить точное изображение исследуемых органов и оценить распространенность опухолевого процесса.
  • Биопсия (взятие небольшого кусочка для исследования) кожи, слизистой полости рта, прямой кишки, мышц выявляет отложение в них парапротеинов (однородных белков, выработанных плазматическими клетками – особым видом лейкоцитов – белых клеток крови).
  • Электрокардиография (ЭКГ). Определяется увеличение частоты сердечных сокращений, нарушение питания мышцы сердца, реже – нарушения ритма сердца.
  • Возможна также консультация терапевта.

Лечение зависит от формы плазмоклеточной дискразии.

  • При эссенциальной (то есть причина которой неизвестна) плазмоклеточной дискразии лечение обычно не требуется.
  • Если плазмоклеточная дискразия развилась вследствие другого заболевания, то проводится лечение этого заболевания.
  • При злокачественной плазмоклеточной дискразии лечение проводится только врачом-гематологом по схемам, различным для каждого варианта опухоли крови.
  • Экстракорпоральные методы лечения (методы механической очистки крови вне организма при помощи специальных приборов), например, плазмаферез, гемосорбция, гемодиализ. Могут использоваться при значительном повышении уровня белка крови при любом варианте плазмоклеточных дискразий. Способствуют удалению из организма избытка белка, снижают риск возникновения кровотечений и почечной недостаточности, препятствуют развитию парапротеинемической комы (утрата сознания с отсутствием реакции на внешние раздражители при закрытии просвета сосудов мозга белком).
  • Инфекционные осложнения (возникновение инфекций органов дыхания, почек и др.).
  • Парапротеинемическая кома (утрата сознания и реакции на внешние раздражители) за счет закрытия просвета сосудов головного мозга белком.
  • Хроническая почечная недостаточность (нарушение всех функций почек).

Длительность жизни при плазмоклеточных дискразиях зависит от формы заболевания. Дискразии неясного значения, идиопатические (возникающие по неизвестной причине) и транзиторные (периодически появляющиеся и исчезающие) дискразии не уменьшают срок жизни пациента.

При злокачественных (растущих с повреждением окружающих тканей) плазмоклеточных дискразиях с использованием современного лечения продолжительность жизни пациента составляет от нескольких месяцев до десятилетий.

  • Профилактика плазмоклеточных дискразий, развивающихся на фоне других заболеваний, заключается в профилактике основных заболеваний (например, отказ от приема жирной и острой пищи для профилактики хронического холецистита (воспаления желчного пузыря), закаливание для профилактики инфекционных заболеваний и др.).
  • Профилактика злокачественных (то есть растущих с повреждением окружающих тканей) и идиопатических (то есть возникающих по неизвестной причине) плазмоклеточных дискразий не разработана, так как отсутствуют факторы риска, на которые можно повлиять, а также отсутствуют методы выявления этих заболеваний до появления симптомов.

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.48) на тему:Особенности поражения почек при АА и AL-амилоидозе

1. Андреева Н.Е. Диагностика и лечение множественной миеломы. -М.:Ньюдиамед-АО, 1998. 3-9с.

3. Арутюнян В.М., Еганян Г.А. Гастроэнтерологические аспекты периодической болезни. Ереван: Айастан, 1994. – 237с.

4. Виноградова О.М. Первичный и генетические варианты амилоидоза.- М.: Медицина, 1980. 224с.

5. Виноградова О.М. Периодическая болезнь. М.: Медицина, 1973. -200с.

6. Виноградова О.М., Тареева И.Е., Серов В.В., Борисов И.А. Первичный семейный амилоидоз. Тер.архив. – 1969 – №2 – с.105-112

7. Власов В.В. Эффективность диагностических исследований. М.: Медицина, 1988. – 255с.

8. ВОЗ-Подкомитет по номенклатуре. Номенклатура амилоида и амилоидоза//Бюллетень ВОЗ. 1993. – 71. – №1. – С.88-90

9. Давыдовский И.В. Общая патология человека. М.: Медицина, 1969.- 350с.

11. Козловская Jl.В. Клеточные иммуно-воспалительные реакции при нефропатиях: Автореферат диссертации доктора медицинских наук. М., 1987. – 39с.

14. Мухин Н.А. Амилоидоз почек: Вопросы клиники и патогенеза: Автореферат диссертации доктора медицинских наук. М., 1981. -41с.

15. Мухин Н.А. Клинические проблемы амилоидоза почек//Клиническая медицина. 1983. – №10. – С.12-17

16. Подольцев Н.А. Множественная миелома, ассоциированная с первичным амилоидозом: Клинико-иммунологические аспекты: Автореферат диссертации кандидата медицинских наук. Санкт-Петербург, 1997. – 21с.

17. Проскурнева Е.П. Тубуло-стромальные взаимоотношения в нормальных почках и при вторичном тубуло-интерстициальном нефрите у человека и животных: Автореферат диссертации кандидата биологических наук. М., 1991. – 20с.

18. Рукосуев B.C., А.А.Жаворонков. Прионовые болезни и амилоидоз ■головного мозга//Архив патологии. 1999. – №2. – С,50-55

19. Серов В.В., Шамов И.А. Амилоидоз. М.: Медицина, 1977.

20. Тареев Е.М. Нефриты. М.: Медгиз, 1958. – С.497

21. Acsadi G., Nemeskeri J. History of human life span and mortalitv//Budapest: Academia kiado. 1970

26. Bohle A., Gflrtner H.V., Laberke H.G., Кгьск F. Die niere. Struktur und function. 1984. – Stuttgart-New York: Schattauer

28. Davison A.M. The United Kingdom Medical Research Council’s Glomerulonephritis Registry//Contr.Nephrol. 1985. – 48. -p.24-35

30. Dikman S.H., Churg J., Kahn T. Morphologic and clinical correlates in renal amyloidosis//Human Pathology. 1981. – 12.- p.160-169

32. Durie B.G.M., Salmon S.E. A clinical staging system for multiple myeloma//Cancer. 1975. – 36. – p.842-854

37. Gertz M.A., Kyle R.A., Greipp P.R. Response rates and survival in primary systemic amyloidosis//Blood. 1991. – 77.- p.257-262

39. Grateau G. Amyloidosis physiopatholoqy//Joint Bone Spine.- 2000. 67. – p.164-170

43. Husby G. Amyloidosis and rheumatoid arthritis//Clin. Exp, Rheumatol. 1985. – 3. – p.173-180

51. Merlini G., Marinone M.G., Anesi E. Report of an Italian study protocol on AL amyloidosis//Blood. 1994. – 84 (Suppl 1) . -p.700

54. Rostropowicz-Denisiewicz K., Romicka A.M., Berkan E., Luft

58. Siegal S. Familial paroxysmal polyserositis (analysis of fifty cases)//Amer. J. Med. 1964. – 36. – p.893

59. Skinner M. Amyloidosis of the kidney (в книге Glomerular and vascular diseases). , 1995. – p.

63. J.B.Lippincott Company, 1994. p.1442-1468

64. Triger D.R. Joekes A.M. Renal amyloidosis of fourteen-year follow-up//Quart. J. Med. 1973. – 42. – p.15-40

Плазмоклеточные дискразии, амилоидоз почек –

Плазмоклеточные дискразии — состояния, при которых в костном мозге наблюдается повышенное содержание плазматических клеток, принадлежащих к одному клону.

Плазмоклеточные дискразии подразделяются на идиопатические /или первичные/ и вторичные.

К первичным относятся болезни крови с моноклональной патологией костного мозга: множественная миелома, моноклональная гаммапатия неясного генеза, первичный амилоидоз, болезнь депозита легких и тяжелых цепей.

К вторичным плазмоклеточным дискразиям относятся поликлональные реакции костного мозга на патологический процесс в организме: солидная опухоль, заболевания иммунокомплексной природы.

Плазматические клетки — это конечная стадия дифференцировки

В-лимфоцитов, ответственных за гуморальное звено иммунитета и синтез иммуноглобулинов. Молекула иммуноглобулина состоит из двух тяжелых и двух легких цепей.

Структура молекулы Ig

———-¬ L

L—-T——

-+——————-¬ H

L———-T———-

————+———¬

LT——————— H

——+—-¬

L———- L

L- легкие цепи, бывают 2-х видов — kappa,Lambda;

H- тяжелые цепи в зависимости от строения тяжелой цепи различают классы иммуноглобулинов A, D, E, G;

При инфекционном процессе увеличивается количество гаммаглобулинов, что сопровождается ускорением СОЭ. При рассматриваемых патологиях происходит накопление в крови моноклонального Ig. Иммуноглобулины из одного клона клеток идентичны.

Множественная миелома — клональное злокачественное заболевание системы крови, морфологическим субстратом которого является плазматическая клетка, способная продуцировать моноклональный иммуноглобулин.

Критерии диагноза миеломной болезни:

— наличие моноклонального белка в сыворотке крови и/или в моче,

— плазмоцитоз костного мозга > 10% (в N до 3.5 %),

— костные деструкции.

Клинические проявления:

1) синдром гипервязкости плазмы, проявляется нарушениями ЦНС — постоянным недомоганием, сонливостью; ССС — отягощением течения ИБС, нестабильной стенокардией; в анализе крови стойкое ускорение СОЭ до 60-70.

2) иммунодефецитный синдром за счет подавления синтеза всех видов

иммуноглобулинов, кроме моноклонального патологического;

3) остеодеструктивный синдром проявляется болями в костях, в первую очередь поражаются плоские кости, причем кости черепа поражаются редко;

4) анемический синдром, причем прогноз для больного прямо пропорционален содержанию гемоглобина в крови;

5) синдром почечной недостаточности хронической, причем прогноз для

больного обратно пропорционален уровню креатинина крови;

ЛЕЧЕНИЕ миеломной болезни:

I. Полихимиотерапия — VAD

Винкристин 0.4 мг в/в x 1-4

Адриамицин 10 мг/м 52 0 в/в х 1-4

х 9-12

Дексаметазон 40 мг х 17-20 per os

II. Интерферон альфа — Интрон А

При моноклональной гаммапатии неясного генеза в пунктате костного клон плазматических клеток без признаков прогрессирования,характерных для опухолей, способный синтезировать и секретировать в кровь моноклональный белок. При этом нет признаков сгущения крови, ускорения СОЭ, характерных для множественной миеломы, нет костных деструкций.

Эти больные подлежат наблюдению, т.к. у 30% из них развивается множественная миелома. Степень риска определяют поиском virus herpes 8 в стромальных клетках. Оправдано применение интерферона в качестве патогенетической терапии.

При болезни депозитов тяжелых, легких цепей в пунктате костного мозга выявляют клон плазматических клеток без признаков прогрессирования, синтезирующий Ig. Моноклональный белок тяжелых и, чаще, легких цепей подвергается деструкции макрофагами и превращается в амилоид.

В клинической картине первичного амилоидоза доминирует отложение амилоида в тканях.

При вторичных плазмоклеточных дискразиях имеет место реакция костного мозга на солидную опухоль с метастазами в КМ или иммунокомплексное заболевание.

В первом случае в периферической крови обнаруживают гипергаммаглобулинемию и ускорение СОЭ, нет М-градиента, нет подавления синтеза каках-либо иммуноглобулинов.

Во втором случае наряду с гипергаммглобулинемией и ускорением СОЭ иногда находят М-градиент,

но подавления киких-либо иммуноглобулинов не наблюдается. В дифференциальной диагностике вторичных дискразий на первом плане стоят клинические проявления указанных состояний.

Амилоидоз почек (амилоидный нефроз, амилоидная дистрофия почек)», является частным проявлением общего заболевания, в основе которого лежат сложные обменные изменения, приводящие к отложению в ораганах и тканях, в том числе и в почках, особого белка (амилоида). Это состояние часто связано с длительно существующим воспалением (туберкулез, сифилис), хроническим нагноением (остеомиелит и пр.), с диффузными заболеваниями сое-

динительной ткани (ревматоидный артрит, подострый бактериальный эндокардит, периодическая болезнь, а также с опухолями (лимфогранулематоз).

Может встречаться и первичный амилоидоз, причина которого неизвестна. Симптомы и течение. Больные в течение длительного времени не предъявляют никаких жалоб. Только появлениеотеков, нарастающая слабость, развитие почечной недостаточности, повышение артериального давления заставляет обратиться к врачу.

Важнейший признак — большое выделение белка с мочой (протеинурия),которое в свою очередь приводит к значительному снижению его уровня (в первую очередь альбуминов) в крови. Из-за потери белка развиваются распространенные отеки (гипопротеинемические). В крови повышается содержание холестерина. Отеки, высокая протеинурия, снижение уровня белка в крови и

повышение в ней уровня холестерина составляют т.н.

«нефротический синдром». В моче, помимо белка, выявляются лейкоциты, цилиндры, эритроциты.

Распознавание проводится на основании выявления нефротического синдрома, длительного существования болезней, которые могли осложниться развитием амилоидоза.

Диагноз подтверждается после гистологического исследования биопсии почки, десны или слизистой прямой кишки (отложения амилоида).

Лечение. В первую очередь направлено на фоновые заболевания: лечение хронических очагов инфекции, системных и опухолевых. Необходим щадящий режим (ограничение физических нагрузок, полупостельный режим), диета. В протеинурической стадии употреблять не менее 1,5 г животного белка на 1 кг массы тела (90-120 г в сутки).

Полезна сырая печень (80-120 г ежедневно в течение 6-12 мес.). Жиров не менее 60-70 г/сутки, углеводов — 450-500 г/сутки, овощи и фрукты, богатые витамином С (смородина, капуста, цитрусовые и т.д.). Поваренную соль, если нет отеков, не ограничивают. При больших отеках она противопоказана, рекомендуется бессолевой хлеб.

После исчезновения отечности

разрешается добавлять в пищу от 1-2 до 4 г соли в сутки. Количество выпитой жидкости ограничивают также только при отеках (оно должно соответствовать объему мочи за предыдущие сутки).

Возможно применение делагила, колхицина в течение длительного времени. При повышении артериального давления — гипотензивные средства. Женщинам, больным амилоидозом, противопоказана беременность.

Если кожная поверхность становится шершавой, на ней появляются темноватые бугорки, это может указывать на нарушения обменных процессов, что приводит к скоплению в этих местах патологического белка – амилоида. Не стоит откладывать посещение врача: можно дождаться, что белок со временем заменит кожную ткань, и она перестанет выполнять свои функции. Без надлежащей терапии структурные изменения затронут внутренние органы.

… Вконтакте Facebook Twitter Мой мир

При поражении только кожных тканей диагностируется лихеноидный амилоидоз кожи. Он поддается лечению, наблюдаться у дерматолога и, возможно, использовать местные средства нужно будет постоянно. Если заболевание имеет системный характер, то амилоид откладывается во внутренних органах, терапией занимаются терапевт и другие специалисты. Далее мы поговорим о том, как эти состояния отличить и что можно сделать при появлении симптомов.

Что такое амилоидоз и почему его надо бояться

Амилоидозом называется хроническое заболевание, которое заключается в нарушении белкового обмена, в результате чего в организме образуется амилоид. Его особенность состоит в том, что он нарушает взаимодействие тканевых ферментов, а, образуясь вокруг сосудов, сдавливает их, что приводит к отмиранию участка органа. Амилоидоз можно образно сравнить с пожаром: то там, то тут образуются «очаги возгорания», они уничтожают все на своем пути, постепенно сливаясь между собой. Орган, в котором откладывается белок-амилоид, поражается постепенно – если процесс не остановить – его структура полностью замещается патологическим протеином.

Классификация

Официальная классификация амилоидоза:

  1. Первичный системный процесс, когда амилоид откладывается и в коже, и во внутренних органах. Это связано с тем, что по наследству (семейный амилоидоз) или случайно появляется определенное сочетание генов, отвечающих за образование видоизмененных клеток во внутренних органах или коже, которые и синтезируют белок-предшественник амилоида.
  2. Вторичный системный амилоидоз. В патологический процесс вовлечения кожа и внутренние органы. Причинами вторичного амилоидоза являются заболевания, которые длительно «снабжают» организм токсинами. Это туберкулез, проказа, хронический бронхит, сифилис, бронхоэктатическая болезнь, нефрит, ревматоидный артрит, язвенный колит, длительно существующий кариес, тонзиллит.
  3. Отложение амилоида локально в коже – лихеноидный (лишаеподобный) амилоидоз. Его также делят на 2 вида. Первый – это первичный процесс, который возникает по невыясненным причинам (идиопатический амилоидоз) или из-за изменения в генах. Второй вид – вторичный кожный амилоидоз. Он развивается на фоне различных (обычно имеющих хроническое течение) дерматологических болезней: экземы, себорейной бородавки, различных видов лишая, опухолевых заболеваний кожи, нейродермита.

Наиболее часто амилоид откладывается в коже при первичном лихеноидном процессе, затем следует первичный системный амилоидоз. Если образование амилоида происходит системно, на фоне хронических заболеваний, кожа поражается редко (чаще страдают сердце и почки).

Симптомы

Клиническая картина при различных формах амилоидоза кожи несколько отличается.

Первичный системный процесс

Кожа поражается не сразу. Вначале возникают симптомы поражения какого-то внутреннего органа. Обычно первым страдает сердце; это проявляется в развитии нарушений сердечного ритма, болей в нем. При отложении амилоида в стенках желудка и кишечника развиваются запоры, тошнота, иногда доходящая до рвоты. Поражение мышц выражается в их болезненности и отражается на движениях в суставах: их амплитуда уменьшается.

Лицо больного становится бледным, язык увеличивается в размерах иногда до такой степени, что может не помещаться во рту. Потом возникают кожные симптомы: плотные узелки, бляшки или небольшие опухоли; их окраска – бледнее остальных покровов. Редко первичный кожный амилоидоз проявляется пузырьковой сыпью: тогда элементы, заполненные кровянистым содержимым, располагаются в местах постоянного трения одеждой.

Локализуется сыпь, в основном, в местах естественных кожных складок: в подмышечных впадинах, в области паха и бедер; могут появляться вокруг глаз и даже во рту. Сливаясь между собой, элементы образуют шершавые участки, цвет которых темнее, чем в остальных областях. Зудом или болью сыпные элементы не отличаются.

Вторичный системный процесс

До кожных проявлений заболевания человек долго кашляет (если причина – в туберкулезе, хроническом бронхите или бронхоэктатической болезни), сильнее мерзнет, особенно в области поясницы (если причина – в поражении почек), у него болят кости или суставы. На этом фоне общего нездоровья появляются различные элементы сыпи. Одни из них плотные и дискообразные, имеющие темно-розовый цвет. Другие желтоватые, представляют собой плотные узелки. Третьи напоминают бляшки при псориазе, только не шелушатся. Не заметить их нельзя: очаги интенсивно зудят.

Локализуются элементы сыпи на груди, шее, лице, во рту, который плохо закрывается из-за того, что язык становится большим и отечным.

Вторичный кожный амилоидоз

Развивается на фоне длительно текущего дерматологического заболевания (наиболее часто это нейродермит или красный плоский лишай). При этом первичные элементы изменяются, в них появляется шершавая, похожая на «мурашки» сыпь.

Если со вторичным амилоидозом кожи протекает лихен Видаля, то заболевание развивается так:

  1. Вначале на неизмененном участке кожи появляется сильный зуд. Обычно это происходит в области сгибов суставов, на задней поверхности шеи, на наружных половых органах или между ягодицами. Зуд усиливается вечером и ночью, а утром почти не чувствуется.
  2. Очаг поражения меняет окраску с красного на коричневый, появляются элементы возвышающейся сыпи разной формы. Если это место прощупать, ощущается сухая и жесткая кожа, в мелких «мурашках».
  3. Далее пораженный участок становится более плотным, и сухим. Его цвет меняется на розово-кофейный; его пересекают длинные борозды, идущие под разными углами.
  4. К моменту появления темных возвышающихся узелков, пораженный участок может уже практически исчезнуть, оставив пятно более темной (реже – более светлой) кожи.

Первичный лихеноидный амилоидоз

Симптомы возникают на чистых до этого кожных покровах. Это узелки, пятна или бляшки с такими характеристиками:

  • имеют коническую или плоскую (похожую на бородавки) форму;
  • плотную консистенцию;
  • множественные, не сливающиеся между собой элементы сыпи;
  • коричневую окраску;
  • локализация: голени, бедра, иногда – лицо;
  • сыпь располагается симметрично;
  • в пораженных областях ощущается сильный зуд;
  • между сыпными элементами могут появляться участки слишком белой, депигментированной кожи.

Постановка диагноза

Диагностика амилоидоза кожи довольно сложная, так как заболевание похоже на многие другие дерматологические болезни. Ее проводит врач-дерматолог. Он может поставить диагноз только на основании гистологического исследования, взяв биопсию пораженного участка.

Чтобы узнать, имеет место системный или локальный процесс, нужно выполнить ряд инструментальных тестов. Так, необходимо проведение ультразвуковых исследований (УЗИ): сердца, ЖКТ, селезенки, почек, мышц. Если по результатам УЗИ врача настораживают размеры какого-то органа, для уточнения его поражения необходимо пройти магнитно-резонансную томографию. О том, что во внутреннем органе отложился именно амилоид, можно узнать только после биопсии.

Терапия

Лечение патологии исключительно консервативное и очень длительное. Для этого применяются:

  • обработка элементов сыпи мазями с глюкокортикоидами: «Преднизолон», «Кловейт», «Кутивейт»;
  • аппликации с разведенным 1:10 с водой димексидом, некоторые врачи добавляют колхицин;
  • при сильном зуде на элементы сыпи можно наносить «Дикаин», «Лидокаин» или другой анестетик;
  • лазеротерапия;
  • пероральный прием циклофосфамида, противомалярийных препаратов;
  • прием витаминов B и PP, A и E;
  • внутрикожное введение глюкокортикоидов: «Преднизолона», «Гидрокортизона»;
  • внутримышечные инъекции раствора унитиола 5%.

Прогноз

Полностью вылечить патологию можно только при местной, лихеноидной форме. Обязателен постоянное наблюдение у дерматолога, для отслеживая возможного рецидива. При системных формах можно только остановить образование амилоидного белка, но вывести его из внутренних органов невозможно.

Эти опухоли составляют группу заболеваний, при которых происходит моноклональная пролиферация малигнизированных плазматических клеток. Это может приводить к появлению множественных очагов опухолевого роста в костном мозге (множественной миеломе), одиночному и часто экстрамедуллярному опухолевому узлу (плазмоцитоме) или диффузной инфильтрации костного мозга, лимфатических узлов, селезенки и печени и т.д. Малигнизированные плазматические клетки продуцируют иммуноглобулины или компоненты их молекул — парапротеины.

Некоторые клинико-патологические признаки той или иной формы плазмоцитарных новообразований обусловлены избыточной продукцией этих белков. Парапротеины определяют с помощью электрофореза крови на целлюлозно-ацетатных лентах или в агарозном геле. Они проявляются в виде плотных раздельных полос в глобулиновой зоне. Более точно эти белки могут быть охарактеризованы при иммуноэлектрофорезе или изоэлектрической фокусировке. Парапротеин (иммуноглобулин) в крови называется М-компонент. Хотя М-компонент может указывать на наличие новообразования из В-клеток, его находят и у клинически здоровых людей. Такое состояние называется моноклональной гаммапатией неясной природы. К плазмоклеточным дискразиям отнесены 6 заболеваний: множественная миелома; солитарная миелома (плазмоцитома); лимфоплазмоцитарная лимфома; болезнь тяжелых цепей; первичный иммуноцит-ассоциированный амилоидоз; мононоклональная гаммапатия неясной природы. Множественная миелома (устаревшее название — миеломная болезнь). Это самое частое заболевание из группы плазмоклеточных дискразий. Миелома характеризуется клональной пролиферацией опухолевых плазматических клеток в костном мозге, что приводит к появлению в костях скелета множественных очагов лизиса. Именно поражение костного мозга дало название болезни. Происходит пролиферация одного клеточного клона, вырабатывающего моноклональный иммуноглобулин с одной тяжелой цепью, одним типом легкой цепи и идентичными последовательностями аминокислотных остатков в переменных районах каждой цепи. Эти моноклональные белки определяются в крови и являются парапротеинами, т.е. белками, продуцируемыми патологическим клоном иммунокомпетентных клеток, или миеломными белками. Чем дальше на пути дифференцировки к зрелым плазматическим клеткам происходит малигнизация, тем более вероятной становится секреция парапротеина. Моноклональные иммуноглобулины могут иметь любой изотип, хотя самым частым (у 50% больных) является IgG, затем следуют IgA (у 25% больных) и IgM, а IgD и IgE встречаются редко. У некоторых больных (у 20%) синтезируются только легкие цепи каппа (к) или лямбда (X). Благодаря низкой молекулярной массе (25 kDa) легкие цепи в качестве мономеров или димеров выделяются с мочой. Они известны под названием белка Бенс-Джонса (Н. Ве^е Jones). Белок Бенс-Джонса лучше всего определяется при электрофорезе мочи, после чего проводят иммунофиксацию или иммуноэлектрофорез. У таких больных в моче имеется белок Бенс-Джонса, но в плазме нет М-компонента (болезнь легких цепей). У 80% пациентов малигнизированные плазматические клетки синтезируют как полный иммуноглобулин, так и избыток легких цепей. Следовательно, у них можно выявить как белок Бенс-Джонса, так и М-компонент. При множественной миеломе пролиферация опухолевых плазматических клеток, как правило, ограничена пределами костного мозга, но может распространяться и на другие ткани. Болезнь встречается у пожилых лиц, средний возраст которых равняется 60 годам. Ежегодная заболеваемость колеблется в пределах 2—3 случаев на 100 тыс. человек. Диагностика обычно основывается на выявлении остеолитических поражений при рентгеноскопии скелета, моноклонального белка в сыворотке крови или моче, а также типичных клеточных изменений в костном мозге. Этиология и патогенез неизвестны. В эксперименте плазмоцитарные опухоли возникают после продолжительной антигенной стимуляции животных, но у человека подобная связь не выявлена. Примерно у 10 % больных наличие сывороточного парапротеина может предварять развитие опухоли (иногда за несколько лет). Известны случаи возникновения множественной миеломы у японцев, переживших атомную бомбардировку. Обнаружена более частая заболеваемость у представителей африканской расы, у которых зарегистрированы случаи семейного поражения. Пролиферация миеломных клеток поддерживается цитокином интерлейкином 6, который вырабатывают фибробласты и макрофаги стромы костного мозга. Во многих случаях при миеломе выявлена хромосомная транслокация в области локуса IgG на хромосоме 14. Хромосомные аберрации в 4-й хромосоме могут приводить к изменениям гена, кодирующего рецептор к фактору роста фибробластов 3, в результате мутации рецептор сохраняет постоянную активность. Среди патоморфологических признаков на первый план выступают деструктивные изменения в скелете. На рентгенограммах и макропрепаратах они напоминают выбитые отверстия (пробоины). В процесс может быть вовлечена любая кость, но чаще всего поражаются позвоночник, ребра, кости черепа, реже — кости таза, бедренная кость, ключица и(или) лопатка. Часто отмечаются вертебральный коллапс (острая деформация позвоночника) и патологические переломы костей. Опухолевая ткань растет из полостей костного мозга по направлению к корковой зоне кости. Резорбция костного вещества обусловлена секрецией факторов, активирующих остеокласты. Иногда выраженное распространение опухолевой ткани внутри костей приводит к диффузному остеопорозу. Экстрамедуллярные опухолевые пролифераты вовлекают в процесс селезенку, печень и лимфатические узлы. На поздних стадиях болезни поражаются и другие органы, очень редко развивается плазмоцитарный лейкоз. В цитологических мазках костного мозга картина варьирует. Многие клетки выглядят как нормальные зрелые плазмоциты, но часто в мазке преобладают более примитивные элементы — плазмобласты и клетки, имеющие промежуточное строение между лимфоцитом и плазматической клеткой. Нередко определяются (хотя и не имеют диагностического значения) 2- и 3-ядерные клетки, а также оксифильные внутриклеточные белковые агрегаты, известные под названием телец Русселя. Надо отметить, что плазматические клетки имеются и в нормальном костном мозге, их количество может возрастать при хронических воспалительных заболеваниях, но оно редко превышает 10 % всех клеток костного мозга. Замещение костного мозга опухолевой тканью и подавление его функций секреторными продуктами опухолевых плазмоцитов могут привести к нормохромной нормоцитарной анемии, нейтропении и тромбоцитопении. Парапротеины способны обусловить гемолиз эритроцитов и нарушение функции тромбоцитов, тенденцию к кровотечениям. Вследствие нейтропении и недостаточности иммуноглобулинов повышается чувствительность к инфекциям, которые чаще всего и становятся непосредственной причиной смерти. Развивается также синдром повышенной вязкости крови, сходный с таковым при макроглобулинемии Вальденстрема (см. ниже). В этом случае определяется IgA, который подвергается полимеризации. Парапротеин вызывает формирование «монетных столбиков» (rouleaux, т.е. неустойчивых агрегатов эритроцитов), сладж эритроцитов (более устойчивая их агрегация), а также обусловливает высокую СОЭ. При миеломе легких цепей СОЭ не повышается. У 30% больных встречается гиперкальциемия, связанная с интенсивной резорбцией костного вещества. Она бывает настолько тяжелой, что вызывает метастатическое обызвествление, запоры, боли в животе и спутанность сознания. Затем развиваются полиурия и гиперкальциурия, а вслед за ними — нефрокальциноз (отложение нерастворимых солей кальция в канальцах почки) и почечная недостаточность. Последняя является частым осложнением миеломной нефропатии или амилоидоза, приводящим к смерти. Почки при миеломной нефропатии внешне могут быть не изменены либо незначительно увеличены и бледноваты, реже сморщены и бледны (из-за интерстициального фиброза). Под микроскопом в межуточной ткани иногда встречаются плазмоцитарные инфильтраты, но даже в их отсутствие в дистальных отделах извитых канальцев и в собирательных трубочках видны белковые цилиндры. Большинство из них построены из белка Бенс-Джонса, но они могут содержать и полный набор иммуноглобулинов, альбумин и другие белки. Некоторые цилиндры проявляют тинкториальные свойства амилоида, и это неудивительно, поскольку AL-амилоид происходит из белков Бенс-Джонса. Цилиндры окружены многоядерными гигантскими клетками — дериватами слияния макрофагов. Клетки, выстилающие канальцы с цилиндрами, могут подвергаться некрозу или атрофии. Считают, что свободные легкие цепи (белки Бенс-Джонса), фильтрующиеся через клубочки и претерпевающие реабсорбцию с помощью тубулярных клеток, для последних токсичны. В итоге возникает склероз мозгового и коркового вещества и сморщивание почек (миеломные сморщенные почки). Помимо этого, у больных может развиться пиелонефрит, обусловленный предрасположенностью таких лиц к инфекции. Болезнь отличается разнообразным течением. Одни пациенты с относительно легкими формами живут много лет, другие же погибают в течение 2—3 мес. С применением химиотерапии и других лечебных подходов все больше больных проходят «рубеж» 5-летней выживаемости. Плазмоцитома (солитарная миелома). От 3 до 5% моноклональных гаммапатий составляют солитарные (одиночные) плазмоцитарные опухоли. Они могут возникать в тех же отделах скелета, что и очаги множественной миеломы, но чаще появляются в виде экстрамедуллярных поражений (особенно в легких и верхних дыхательных путях). Морфологически они сходны с опухолями при множественной миеломе. Примерно у 25% больных в сыворотке крови обнаруживаются парапротеины. При локализации в костях болезнь прогрессирует во множественную миелому у 60% пациентов, а при экстрамедуллярной локализации это наблюдается крайне редко. В последнем случае болезнь излечима с помощью резекции опухоли или комбинированного лечения (хирургического удаления, а также химио- и радиотерапии). Лимфоплазмоцитарная лимфома (макроглобулинемия Вальденстрема). Опухоль развивается у мужчин старше 50 лет, составляет около 5% всех плазмоцитарных заболеваний и построена из В-клеток разного вида — от мелких округлых лимфоцитов до плазматических клеток. Ее появление связывают с хромосомными транслокациями, затрагивающими IgH локус в хромосоме 14 и PAX5 ген в хромосоме 9, которые кодируют факторы транскрипции, регулирующие в норме дифференцировку В-клеток. Определяется М-компонент, в основном связанный с моноклональной продукцией IgM, в меньшей степени — с IgA и IgG. Клинически эта опухоль напоминает другие лимфомы. Опухолевые В-лимфоциты инфильтрируют лимфатические узлы, костный мозг и селезенку. Резорбция костей не встречается. Главным отличительным признаком болезни является продукция больших количеств IgM. Его содержание в сыворотке крови составляет 25—80 г/л. Этот белок нерастворим и при разведении в воде преципитирует. Клиническая картина обусловлена повышенной вязкостью крови, вызванной высоким содержанием в ней IgM. Высокая вязкость препятствует нормальной циркуляции крови через капиллярную сеть, возникают осложнения в виде агрегации и сладжа эритроцитов. Появляется неврологическая симптоматика с головокружениями, парезами и ухудшением зрения. Встречаются небольшие кровоизлияния в слизистые оболочки вследствие либо нарушения кровотока, либо снижения функции тромбоцитов. Состояние больных облегчается с помощью плазмафереза (извлечение плазмы крови, но возвращение в кровоток форменных элементов) и цитотоксической химиотерапии, которая приводит к временной ремиссии. Выживаемость больных не превышает в среднем 5 лет.