Онагрис инструкция по применению

ОНАГРИС Инструкция по применению

  • Показания к применению
  • Способ применения
  • Противопоказания
  • Беременность
  • Передозировка
  • Условия хранения
  • Форма выпуска
  • Состав

Онагрис — натуральный препарат для лечения и профилактики климакса. Оказывает положительное влияние на симптомы климактерического синдрома: устраняет чувство жара и «приливы», ночное потоотделение, бессонницу, раздражительность, улучшает состояние кожи (устраняет сухость) и волос (уменьшает выпадение), устраняет сухость влагалища. Поскольку в период менопаузы из-за недостатка эстрогена в организме, возникает риск развития остеопороза и сердечно-сосудистых заболеваний, Онагрис рекомендуется для профилактики этих состояний.
Специфическая активность препарата связана с эстрогеноподобным действием производных изофлавоноидов сои (генистеин, даидзеин). Фитоэстрогены сои имеют дифенольную структуру, характерную для природных и синтетических эстрогенов, поэтому способны конкурировать с эстрогеном за соответствующие рецепторы в мембранах клеток-мишеней. Механизм действия препарата обусловлен влиянием фитоэстрогенов преимущественно на бета-эстрогеновые рецепторы, действие на альфа-эстрогеновые рецепторы в них меньше в 5–22 раза. Благодаря этому Онагрис, в отличие от синтетических эстрогеновых препаратов, значительно реже вызывает побочные реакции, обусловленные действием на альфа-эстрогеновые рецепторы (гиперплазия эндометрия, маточные кровотечения, изменения со стороны молочных желез, гиперкоагуляция и тромбоэмболические осложнения).
После приёма внутрь изофлавоноиды сои активизируются в толстом кишечнике путём отщепления сахарной части под воздействием ферментов гликозидаз кишечной микрофлоры. После дегликозирования генистеин и даидзеин хорошо всасываются, попадают в печень, где частично конъюгируют с глюкороновой кислотой. Конъюгированная фракция фитоэстрогенов попадает в жёлчь, а дальше — в систему энтерогепатической циркуляции, всасываясь повторно, что обеспечивает длительный период полувыведения препарата и возможность однократного приёма в сутки. Максимальная концентрация фитоэстрогенов в плазме крови составляет от 0,04 до 2,4 мкмоль/л и зависит от диеты (повышается при вегетарианской диете со значительным содержанием продуктов сои). Выведение генистеина и даидзеина происходит, в основном, с мочой. Максимальная концентрация фитоэстрогенов в моче отмечается через 24 часа после приёма препарата. В неизменённом виде выводится до 30% изофлавоноидов.

Показания к применению

Онагрис предназначен для лечения климактерических расстройств, которые проявляются вегетативными симптомами (чувство жара, «приливы», ощущение сердцебиения, лабильность артериального давления), психическими и психосоматическими симптомами (бессонница, раздражительность, снижение работоспособности). Онагрис также применяют в комплексных схемах профилактики остеопороза и сердечно-сосудистых заболеваний, связанных с эстрогендефицитом в период ранней менопаузы.

Способ применения

Препарат Онагрис применяют по одной капсуле в день. Клинический эффект, как правило, наблюдается через 2 недели после начала приёма препарата. В случае недостаточного купирования симптомов суточную дозу препарата повышают до двух капсул, одну принимают утром, другую — вечером. Курс лечения длится не менее 4-х месяцев. Для полного контроля над симптомами эстрогендефицита, а также при использовании препарата в комплексных схемах профилактики остеопороза и сердечно-сосудистых заболеваний препарат можно применять длительно (до 4-7 лет). При необходимости длительного применения препарата необходимо проконсультироваться с врачом.

Побочные действия:
Препарат Онагрис переносится хорошо, побочные эффекты встречаются редко. Иногда могут возникать диспепсические расстройства в виде метеоризма, боли в животе и диареи. В случаях появления нежелательных воздействий или других отрицательных эффектов посоветуйтесь с врачом по поводу дальнейшего применения препарата.

Противопоказания

Онагрис противопоказан к применению при повышенной чувствительности к компонентам препарата, злокачественные новообразования тела матки и молочной железы до радикального лечения.
Надлежащие меры безопасности при применении. Перед началом лечения препаратом посоветуйтесь с врачом. Без консультации врача не превышайте рекомендуемые дозы препарата. Осторожно препарат назначают женщинам с наличием фибромиомы матки и эндометриальных гиперпластических процессов. Такие женщины должны находиться под постоянным наблюдением гинеколога для своевременного выявления возможного прогрессирования заболевания, лечение препаратом в таком случае необходимо отменить и/или рассмотреть возможность совместного применения с гестагеном. После радикальной гистерэктомии по поводу злокачественного новообразования лечение Онагрисом необходимо проводить под постоянным наблюдением гинеколога, хотя данных, указывающих на рецидив заболевания или уменьшение ремиссии под влиянием эстрогенов, нет. Нет ограничений в применении препарата после гистерэктомии по поводу фибромиомы.

Беременность

:
Фитоэстрогены сои, входящие в состав препарата Онагрис не применяют во время беременности или кормления грудью.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами:
Совместное применение препарата Онагрис с антибактериальными препаратами может привести к уменьшению клинического эффекта препарата.

Передозировка

:
Случаи передозировки препарата Онагрис не зарегистрированы. Фитоэстрогены сои — нетоксичный продукт, поэтому даже при значительной передозировке маловероятно ожидать выраженных симптомов отравления. Очень редко возможно развитие головной боли, диспепсических расстройств, В таких случаях необходимо наблюдение за больным. Терапия симптоматическая.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше +30°С. Хранить в недоступном для детей месте.

Форма выпуска

Капсулы мягкие 100 мг, № 30, № 60

Состав

:
Действующее вещество: сухой экстракт семян Glycine max; 1 капсула содержит 100 мг сухого экстракта семян Glycine max, содержащий 40 мг изофлавоноидов; вспомогательные вещества: масло кипрейное, глицерола моностеарат, лецитин; состав капсулы: желатин, глицерин, понсо 4R (Е 124), титана диоксид Е 171).

Основные параметры

Название: ОНАГРИС
Код АТХ: G03XA — Антигонадотропины

Тагриссо

Инструкция по применению Тагриссо

  • Состав
  • Показания к применению
  • Противопоказания к применению
  • Рекомендации по применению
  • Применение при беременности и кормлении грудью
  • Фармакологическое действие
  • Побочные действия
  • Особые указания
  • Передозировка
  • Лекарственное взаимодействие
  • Условия хранения
  • Условия отпуска

Активное вещество: осимертиниба мезилат, что соответствует содержанию осимертиниба 80 мг

Вспомогательные вещества: маннитол, целлюлоза микрокристаллическая, гипролоза низкозамещенная, натрия стеарил фумарат

Показания к применению Тагриссо

Местно-распространенный или метастатический немелкоклеточный рак легкого с мутацией Т790М в гене рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) у взрослых пациентов.

Противопоказания к применению Тагриссо

  • Повышенная чувствительность к осимертинибу или любому из компонентов препарата.
  • Беременность и период грудного вскармливания.
  • Нарушение функции почек тяжелой степени, терминальная стадия хронической почечной недостаточности, включая пациентов на гемодиализе.
  • Нарушение функции печени средней и тяжелой степени.
  • Дети и подростки в возрасте до 18 лет (данные отсутствуют).
  • Прием препаратов зверобоя продырявленного на фоне терапии препаратом Тагриссо противопоказан.
  • Совместное применение мощных индукторов CYP3А (например, фенитоин, рифампицин и карбамазепин).

С осторожностью: интерстициальное заболевание легких, удлинение интервала QTc, совместное применение с умеренными индукторами CYP3A4 (например, бозетан, эфавиренз, этравирин, модафинил).

Рекомендации по применению

Терапию препаратом Тагриссо следует начинать под контролем врача, имеющего опыт лечения противоопухолевыми лекарственными препаратами.

До назначения препарата Тагриссо у пациентов с местно-распространенным или метастатическим немелкоклеточным раком легкого должна быть подтверждена мутация Т790М в гене EGFR. Определение мутации Т790М в гене EGFR необходимо проводить с помощью валидированного теста.

Рекомендуемая доза осимертиниба – 80 мг один раз в сутки. Терапию продолжают до наступления прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности. Препарат следует принимать ежедневно в одно и то же время вне зависимости от приема пищи. В случае пропуска приема препарата пропущенную дозу следует принять в том случае, если до времени приема следующей дозы осталось не менее 12 часов.

Применение Тагриссо при беременности и кормлении грудью

Период беременности

Отсутствуют данные о применении осимертиниба у беременных женщин. Исследования на животных показали наличие репродуктивной токсичности (эмбриолетальность, задержка развития плода, смерть новорожденных). Учитывая механизм действия и доклинические данные, применение осимертиниба в период беременности может причинить вред плоду. Не следует применять препарат Тагриссо во время беременности.

Период грудного вскармливания

Неизвестно, выделяется ли осимертиниб или его метаболиты в грудное молоко. Недостаточно сведений об экскреции осимертиниба или его метаболитов в молоко животных. Однако осимертиниб и его метаболиты обнаруживались у щенков, получавших грудное вскармливание, что оказывало отрицательное влияние на их рост и выживание. Нельзя исключать риск для детей, получающих грудное вскармливание. Необходимо прекратить грудное вскармливание во время терапии препаратом Тагриссо.

Фертильность

Отсутствуют данные о влиянии препарата Тагриссо на фертильность человека. Согласно результатам исследований, проведенных на животных, осимертиниб влияет на мужские и женские репродуктивные органы, и может снижать фертильность.

Фармакологическое действие

Фармакодинамика

Осимертиниб является ингибитором тирозинкиназы. Это необратимый ингибитор тирозинкиназы рецептора эпидермального фактора роста (EGFR), эффективный при наличии сенсибилизирующих мутаций гена EGFR и мутации T790M, связанной с развитием резистентности к ингибиторам тирозинкиназы.

Фармакодинамические эффекты

В исследованиях in vitro было продемонстрировано, что осимертиниб обладает высокой активностью и ингибирующим действием в отношении EGFR во всех клинически значимых клеточных линиях немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ), несущих сенсибилизирующие мутации EGFR и мутацию резистентности Т790М (кажущиеся полумаксимальные ингибирующие концентрации (IC50) 6 – 54 нмоль по отношению к фосфорилированному EGFR). Это приводит к подавлению клеточного роста, при этом значительно меньшая активность наблюдается в отношении клеточных линий, имеющих дикий тип EGFR (кажущиеся IC50 480 нмоль – 1,8 мкмоль по отношению к фосфорилированному EGFR). In vivo пероральный прием осимертиниба сопровождается уменьшением размера опухоли как в ксенографтах НМРЛ с активирующими мутациями EGFR и мутацией Т790М, так и в моделях опухолей легкого у трансгенных мышей.

Побочные действия Тагриссо

Наиболее распространенными побочными эффектами Тагриссо являются:

  • Диарея – может возникать и самостоятельно проходить во время лечения. Расскажите своему врачу, если диарея долго не проходит или становится серьезной.
  • Проблемы с кожей и ногтями – признаки включают в себя: зуд, сухость кожи, сыпь и покраснение вокруг ногтей. Чаще всего проблемы возникают на участках кожи подверженных воздействию солнечных лучей. Регулярно используйте увлажняющие средства для кожи и ногтей. Обратитесь к своему врачу, если ситуация ухудшится.
  • Стоматит – воспаление слизистой рта.
  • Снижение количества лейкоцитов в крови.
  • Уменьшение количества тромбоцитов в крови.

Особые указания

Определение статуса мутации T790M в гене EGFR

При рассмотрении вопроса о назначении препарата Тагриссо в качестве терапии местно- распространенного или метастатического НМРЛ, важно определить статус мутации T790M в гене EGFR. Статус мутации T790M необходимо определять в опухолевой ДНК, полученной из образца ткани опухоли, или в циркулирующей опухолевой ДНК, полученной из образца плазмы крови, с помощью валидированного теста. Следует использовать только надежные, обоснованные и чувствительные методы исследования с подтвержденной диагностической значимостью в определении статуса мутации Т790М в ДНК опухоли (выделенной из образца ткани опухоли или плазмы крови). Выявление у пациента мутации Т790М в ткани опухоли или плазме крови свидетельствует о наличии показания для применения препарата Тагриссо. В случае отрицательного результата тестирования плазмы крови рекомендуется определение мутации в ткани опухоли для исключения возможного ложноотрицательного результата при анализе циркулирующей опухолевой ДНК.

Интерстициальная болезнь легких

При применении препарата Тагриссо в клинических исследованиях регистрировались тяжелые, жизнеугрожающие и летальные случаи интерстициальной болезни легких или сходных нежелательных реакций (например, пневмонит). В большинстве случаев при прекращении терапии состояние пациента улучшалось, или данная нежелательная реакция разрешалась. В клинические исследования не включались пациенты с интерстициальной болезнью легких в анамнезе, интерстициальной болезнью легких, вызванной приемом лекарственных препаратов, лучевым пневмонитом, требующим назначения глюкокортикостероидов, а также с любыми клиническими симптомами интерстициального заболевания легких.

Интерстициальная болезнь легких или сходные нежелательные реакции (например, пневмонит) отмечены у 3,5% пациентов и привели к летальному исходу у 0,6% из 833 пациентов, получавших препарат Тагриссо в клинических исследованиях AURA. Частота интерстициальной болезни легких составила 8,2% у японцев, 1,9% у других пациентов азиатской популяции и 2,9% у пациентов неазиатского происхождения .

Следует внимательно оценивать всех пациентов с острым развитием и/или необъяснимым ухудшением легочных симптомов (одышка, кашель, повышение температуры тела), чтобы исключить интерстициальную болезнь легких. Терапию препаратом Тагриссо следует приостановить на период обследования для уточнения этих симптомов. Если диагностирована интерстициальная болезнь легких, необходимо отменить терапию препаратом Тагриссо и начать соответствующее лечение.

Удлинение интервала QTc

При приеме препарата Тагриссо наблюдается удлинение интервала QTc. Удлинение интервала QTc может повысить риск развития желудочковых тахиаритмий (например, желудочковая тахикардия типа «пируэт») или наступления внезапной смерти. В исследованиях AURAex или AURA 2 не зарегистрировано нежелательных явлений, связанных с нарушением ритма сердца (см. раздел «Побочное действие»). Пациенты с клинически значимыми нарушениями ритма и проводимости при регистрации ЭКГ в покое (например, значение интервала QTc более 470 мсек), были исключены из этих исследований.

По возможности, следует избегать применения осимертиниба у пациентов с врожденным синдромом удлиненного интервала QT. Пациентам с хронической сердечной недостаточностью, нарушениями электролитного состава и пациентам, принимающим препараты, удлиняющие интервал QTc, следует периодически выполнять ЭКГ и определять концентрацию электролитов. Терапию необходимо приостановить у пациентов со значениями интервала QTc выше 500 мсек, выявленными хотя бы двукратно при повторных регистрациях ЭКГ, до уменьшения длительности интервала QTc менее 481 мсек или до исходного значения (если исходная длительность интервала QTc была не менее 481 мсек), а затем возобновить терапию с уменьшенной дозы препарата (см. Таблицу 1). Если на фоне удлинения интервала QT развивается желудочковая тахикардия по типу «пируэт», полиморфная желудочковая тахикардия или признаки/симптомы тяжелого нарушения ритма сердца, терапию осимертинибом следует отменить.

Нарушения сократимости сердца

Снижение фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) не менее чем на 10% и до уровня менее 50% было отмечено у 4,0% пациентов (26/655), получавших препарат Тагриссо в клинических исследованиях, у которых ФВЛЖ оценивалась до начала терапии и, по крайней мере, однократно во время терапии. Доступные данные клинических исследований не позволяют сделать вывод о причинно-следственной связи снижения сократимости сердца с приемом препарата Тагриссо. Пациентам с факторами риска заболеваний сердца и сопутствующими состояниями, которые могут повлиять на ФВЛЖ, а также пациентам, у которых во время лечения возникают значимые кардиологические симптомы, следует контролировать функцию сердечно-сосудистой системы, в том числе, ФВЛЖ до начала лечения и на фоне терапии.

Кератит

Кератит был отмечен у 0,7% (n=6) из 833 пациентов, получавших препарат Тагриссо в исследованиях AURA. При появлении возможных симптомов кератита, таких как острое развитие или усиление воспаления глаз, слезотечения, светочувствительности, нечеткости зрения, боли в глазах и/или покраснения глаз необходимо срочно обратиться к офтальмологу.

В клинических исследованиях I/II фазы ограниченное количество пациентов получали препарат в суточных дозах до 240 мг, при этом не было выявлено дозолимитирующей токсичности. У пациентов, получавших в этих исследованиях препарат Тагриссо в суточных дозах 160 мг и 240 мг, наблюдалось повышение частоты и тяжести некоторых типичных для ингибиторов тирозинкиназы EGFR нежелательных явлений (в основном, диареи и кожной сыпи), по сравнению с дозой 80 мг. Информация о случайных передозировках препарата у пациентов ограничена. Все случаи представляли собой отдельные эпизоды приема по ошибке пациентами дополнительной суточной дозы препарата Тагриссо без клинических последствий.

Специфическое лечение передозировки препарата Тагриссо отсутствует. При подозрении на передозировку прием препарата Тагриссо следует приостановить и начать симптоматическую терапию.

Лекарственное взаимодействие

Фармакокинетические взаимодействия

Мощные индукторы изофермента CYP3A4 могут уменьшить экспозицию осимертиниба. Осимертиниб может повысить экспозицию субстратов белка резистентности рака молочной железы (BCRP).

Активные вещества, которые могут повысить концентрацию осимертиниба в плазме

Исследования in vitro показали, что I фаза метаболизма осимертиниба протекает, в основном, с помощью изоферментов CYP3A4 и CYP3A5. В клиническом фармакокинетическом исследовании у пациентов, одновременно принимавших осимертиниб и итраконазол 200 мг два раза в сутки (мощный ингибитор CYP3A4), не отмечено клинически значимого влияния на экспозицию осимертиниба (площадь под кривой зависимости концентрации от времени (AUC) увеличилась на 24%, а Cmax понизилась на 20%). Поэтому ингибиторы CYP3A4, вероятно, не оказывают влияния на экспозицию осимертиниба. Дополнительные катализирующие ферменты не идентифицированы.

Активные вещества, которые могут понизить концентрацию осимертиниба в плазме

В клиническом фармакокинетическом исследовании значение AUC осимертиниба в равновесном состоянии понижалось на 78% у пациентов при одновременном применении с рифампицином (600 мг в сутки в течение 21 суток). Подобным образом, экспозиция метаболита AZ5104 уменьшалась на 82% (AUC) и 78% (Cmax). Совместное применение мощных индукторов CYP3A (например, фенитоин, рифампицин и карбамазепин) с препаратом Тагриссо противопоказно.

Умеренные индукторы CYP3A4 (например, бозетан, эфавиренз, этравирин, модафинил) могут также снижать экспозицию осимертиниба, поэтому, следует с осторожностью применять их одновременно с осимертинибом, и, по возможности, избегать такой комбинации препаратов. Клинические данные, позволяющие рекомендовать коррекцию дозы препарата Тагриссо, отсутствуют. Прием препаратов зверобоя продырявленного на фоне терапии препаратом Тагриссо противопоказан.

Влияние препаратов, снижающих кислотность желудочного сока, на осимертиниб

В клиническом фармакокинетическом исследовании совместное применение омепразола не приводило к клинически значимым изменениям экспозиции осимертиниба. Препараты, изменяющие рН желудка, можно применять одновременно с препаратом Тагриссо без ограничений.

Активные вещества, на концентрацию в плазме которых может влиять препарат Тагриссо

По данным исследований in vitro осимертиниб является конкурентным ингибитором BCRP транспортеров. В клиническом фармакокинетическом исследовании совместное применение препарата Тагриссо с розувастатином (чувствительным субстратом BCRP) повышало AUC и Cmax розувастатина на 35% и 72%, соответственно. Необходимо тщательное наблюдение за пациентами, принимающими препараты, распределение которых зависит от BCRP, с узким терапевтическим индексом, на фоне терапии препаратом Тагриссо для исключения симптомов нарушения переносимости данных медикаментов в результате их возросшей экспозиции.

В клиническом фармакокинетическом исследовании одновременное применение препарата Тагриссо с симвастатином (чувствительным субстратом CYP3A4) понижало AUC и Cmax симвастатина на 9% и 23%, соответственно. Эти изменения достаточно малы и, вероятно, не имеют клинического значения. Маловероятно возникновение фармакокинетических взаимодействий с субстратами изофермента CYP3A4. Не изучались взаимодействия с ферментами, регулируемыми PXR, кроме CYP3A4. Нельзя исключать риск снижения экспозиции гормональных контрацептивов при одновременном применении с препаратом Тагриссо.

При температуре не выше 25 °C. Хранить в недоступном для детей месте. Срок годности — 2 года.

Условия отпуска

Без рецепта

Мутация Т790М в гене EGFR

  • Зачем определять статус мутации T790M в гене EGFR?
  • Какие биоматериалы могут быть отправлены на молекулярно-генетическое тестирование с целью выявления мутации T790M в гене EGFR?
  • Нужно ли повторно отправлять образец после получения результата об отсутствии мутации Т790М?

При применении ИТК EGFR 1-го и 2-го поколений (гефитиниб, эрлотиниб, афатиниб) в терапии местно-распространенного или метастатического НМРЛ с выявленной мутацией в гене EGFR обычно через 8-12 месяцев развивается резистентность к терапии ИТК EGFR, которая в большинстве случаев (до 60%) обусловлена появлением мутации T790M в гене EGFR . У небольшого числа пациентов (1-2%) мутация Т790М может быть выявлена при первичном молекулярно-генетическом анализе, выполненном после постановки диагноза «местно-распространенный или метастатический немелкоклеточный рак легкого»; в этом случае мутация обуславливает первичную резистентность к ИТК EGFR 1-го и 2-го поколений.

Мутация Т790М (замена аминокислотного остатка треонина на метионин в 790 положении) приводит к неэффективности ИТК EGFR 1-го и 2-го поколений .

Зачем определять статус мутации T790M в гене EGFR?

Анализ на выявление мутации Т790М в гене EGFR показан всем пациентам с местно-распространенным или метастатическим немелкоклеточным раком легкого с признаками прогрессирования заболевания (как симптомного, так и бессимптомного) на фоне терапии ингибиторами тирозинкиназы EGFR (ИТК EGFR: гефитиниб, афатиниб, эрлотиниб).

Наличие мутации Т790М в гене EGFR позволяет выделить группу пациентов с наибольшей вероятностью выраженного ответа на терапию препаратом осимертиниб .

Какие биоматериалы могут быть отправлены на молекулярно-генетическое тестирование с целью выявления мутации T790M в гене EGFR?

Анализ можно выполнить с использованием любого биологического материала, пригодного для обычного EGFR-тестирования: гистологического, цитологического или образца плазмы. Материал должен быть получен после прогрессирования заболевания на фоне терапии ИТК EGFR; биоматериалы, полученные до назначения терапии ИТК EGFR, не подходят для исследования на мутацию Т790М.

При первых признаках прогрессирования НМРЛ у пациента на терапии ИТК EGFR рекомендуется получить образец плазмы и отправить его на молекулярно-генетическое тестирование для исследования на мутацию Т790М в гене EGFR. Если мутация будет обнаружена в образце плазмы («мутация Т790М обнаружена»), подтверждение результата не требуется. Если же в образце плазмы мутация Т790М не будет обнаружена, следует рассмотреть возможность получения гистологического или цитологического образца опухоли и отправить его на молекулярно-генетический анализ.

В рамках Программы на определение статуса мутации Т790М можно отправить до трех видов биоматериала одновременно. Поскольку и опухолевый материал, и плазма, полученные у пациентов с прогрессированием заболевания, обладают определенными преимуществами и недостатками (см. табл. 1), целесообразно отправить оба этих материала, если есть такая возможность.

Таблица 1. Сравнение плазмы и опухолевого материала как источников опухолевой ДНК для проведения анализа на наличие мутации Т790М гена EGFR.

Плазма Опухолевый материал (цитологический, гистологический)
Преимущества
  • малоинвазивное получение материала, которое возможно у большинства пациентов, в т.ч. в тяжелом соматическом состоянии
  • для получения материала используются широко доступные материалы и процедуры
  • отсутствие проблемы гетерогенности получаемого образца
  • простота транспортировки в лабораторию (без температурного контроля)
  • возможность применения для проведения молекулярно-генетического анализа базовых реагентов, применяемых и для обычного EGFR-тестирования
Недостатки
  • необходимость быстрой доставки образца в лабораторию и температурного контроля при пересылке образца
  • требуется применение высокочувствительных методов анализа, доступных в небольшом числе лабораторий
  • риск ложно-отрицательного результата вследствие ограничений по чувствительности метода
  • инвазивная процедура получения биоматериала
  • риск ложно-отрицательного результата вследствие анализа опухолевого материала из участка, не содержащего достаточного количества клеток с мутацией Т790М (вследствие гетерогенности опухоли и ее метастазов)

Нужно ли повторно отправлять образец после получения результата об отсутствии мутации Т790М?

Если при анализе образца плазмы не была выявлена ни первичная активирующая мутация гена EGFR, ни мутация Т790М, то целесообразно перепроверить правильность получения и транспортировки плазмы. Если будет установлено, что плазма обрабатывалась корректно, то повторной отправки не требуется, а если будут выявлены нарушения, то рекомендуется их устранить и отправить повторный образец плазмы. Также в этом случае целесообразно приложить усилия для получения и отправки опухолевого материала, полученного после прогрессирования заболевания.

Когда при анализе плазмы первичная активирующая мутация выявлена, но не выявлена мутация Т790М, целесообразно приложить усилия для получения и отправки опухолевого гистологического или цитологического образца опухолевой ткани. Повторная отправка плазмы в этом случае нецелесообразна.

Для пациентов, у которых мутация Т790М не была выявлена на фоне бессимптомного прогрессирования на терапии ИТК EGFR, рекомендуется провести повторное исследование на наличие мутации T790M в момент появления клинических симптомов прогрессирования заболевания.

Нужно ли подтверждать положительный результат анализа на мутацию Т790М, полученный при исследовании плазмы, дополнительным тестированием с использованием гистологического или цитологического образца опухолевой ткани?

Нет, не нужно. Обнаружение мутации Т790М по циркулирующей опухолевой ДНК плазмы не требует подтверждения другими методами .

Список литературы:

Аркетис : инструкция по применению

Дети и подростки (младше 18 лет)

Лечение антидепрессантами детей и подростков, страдающих большим депрессивным расстройством и другими психическими заболеваниями, ассоциировано с повышенным риском возникновения суицидальных мыслей и суицидального поведения. В клинических исследованиях нежелательные явления, связанные с суицидальными попытками и суицидальными мыслями, враждебностью (преимущественно агрессия, девиантное поведение и гневливость), чаще наблюдались у детей и подростков, получавших пароксетин, чем у пациентов этой возрастной группы, которые получали плацебо. В настоящее время нет данных о долгосрочной безопасности пароксетина для детей и подростков, которые касались бы влияния этого препарата на рост, созревание, когнитивное и поведенческое развитие.

Клиническое ухудшение и суицидальный риск у взрослых

Молодые пациенты, особенно страдающие большим депрессивным расстройством, могут быть подвержены повышенному риску возникновения суицидального поведения во время терапии пароксетином. Анализ проведенных плацебо-контролируемых исследований у взрослых, страдающих психическими заболеваниями, свидетельствует об увеличении частоты суицидального поведения у молодых пациентов (в возрасте 18-24 лет) на фоне приема пароксетина по сравнению с группой плацебо (2,19% к 0,92% соответственно), хотя эта разница не считается статистически значимой. У пациентов старших возрастных групп (от 25 до 64 лет и старше 65 лет) увеличения частоты суицидального поведения не наблюдалось. У взрослых всех возрастных групп, страдающих большим депрессивным расстройством, наблюдалось статистически значимое увеличение случаев суицидального поведения на фоне лечения пароксетином по сравнению с группой плацебо (встречаемость суицидальных попыток: 0,32% к 0,05% соответственно). Однако большинство из этих случаев на фоне приема пароксетина (8 из 11) было зарегистрировано у молодых пациентов в возрасте от 18-30 лет. Данные, полученные в исследовании у пациентов с большим депрессивным расстройством, могут свидетельствовать об увеличении частоты случаев суицидального поведения у пациентов младше 24 лет, страдающих различными психическими расстройствами.

У пациентов с депрессией обострение симптомов этого расстройства и/или появление суицидальных мыслей и суицидального поведения могут наблюдаться независимо от того, получают ли они антидепрессанты. Этот риск сохраняется до тех пор, пока не будет достигнута выраженная ремиссия. Улучшение состояния пациента может отсутствовать в первые недели лечения и более, и поэтому за пациентом необходимо внимательно наблюдать для своевременного выявления клинического обострения и суицидальности, особенно в начале курса лечения, а также в периоды изменения доз, будь то их увеличение или уменьшение. Клинический опыт применения всех антидепрессантов показывает, что риск суицида может увеличиваться на ранних стадиях выздоровления.

Другие психические расстройства, для лечения которых используют пароксетин, тоже могут быть связаны с повышенным риском суицидального поведения. Кроме того, эти расстройства могут представлять собой коморбидные состояния, сопутствующие большому депрессивному расстройству. Поэтому при лечении пациентов, страдающих другими психическими нарушениями, следует соблюдать те же меры предосторожности, что и при лечении большого депрессивного расстройства.

Наибольшему риску суицидальных мыслей или суицидальных попыток подвергаются пациенты, имеющие в анамнезе суицидальное поведение или суицидальные мысли, пациенты молодого возраста, а также пациенты с выраженными суицидальными мыслями до начала лечения, и поэтому всем им необходимо уделять особое внимание во время лечения. Пациентов (и тех, кто за ними ухаживает) нужно предупредить о необходимости следить за ухудшением их состояния и/или появлением суицидальных мыслей/суицидального поведения или мыслей о причинении себе вреда во время всего курса лечения, особенно в начале лечения, во время изменения дозы препарата (увеличение и снижение). В случае возникновения этих симптомов необходимо немедленно обратиться за медицинской помощью.

Необходимо помнить, что такие симптомы как ажитация, акатизия или мания могут быть связаны с основным заболеванием или являться последствием применяемой терапии. При возникновении симптомов клинического ухудшения (включая новые симптомы) и/или суицидальных мыслей/поведения, особенно при внезапном их появлении, нарастании тяжести проявлений, или в том случае, если они не являлись частью предшествующего симптомокомплекса у данного пациента, необходимо пересмотреть режим терапии вплоть до отмены препарата.

Акатизия

Изредка лечение пароксетином или другим препаратом группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) сопровождается возникновением акатизии, которая проявляется чувством внутреннего беспокойства и психомоторного возбуждения, когда пациент не может спокойно сидеть или стоять; при акатизии пациент обычно испытывает субъективный дискомфорт. Вероятность возникновения акатизии наиболее высока в первые несколько недель лечения.

Серотониновый синдром/злокачественный нейролептический синдром

В редких случаях на фоне лечения пароксетином может возникнуть серотониновый синдром или симптоматика подобная злокачественному нейролептическому синдрому, особенно если пароксетин используют в комбинации с другими серотонинергическими препаратами и/или нейролептиками. Эти синдромы представляют потенциальную угрозу жизни, и поэтому лечение пароксетином необходимо прекратить, в случае их возникновения (они характеризуются группами таких симптомов, как гипертермия, мышечная ригидность, миоклонус, вегетативные расстройства с возможными быстрыми изменениями показателей жизненно-важных функций, изменения психического статуса, включающие спутанность сознания, раздражимость, крайне тяжелую ажитацию, прогрессирующую до делирия и комы), и начать поддерживающую симптоматическую терапию. Пароксетин не должен назначаться в комбинации с предшественниками серотонина (такими, как L-триптофан, окситриптан) в связи с риском развития серотонинергического синдрома.

Мания и биполярное расстройство

Большой депрессивный эпизод может быть начальным проявлением биполярного расстройства. Принято считать (хотя это и не доказано контролируемыми клиническими испытаниями), что лечение такого эпизода одним только антидепрессантом может увеличить вероятность ускоренного развития смешанного/маниакального эпизода у пациентов, подверженных риску возникновения биполярного расстройства. Перед началом лечения антидепрессантом необходимо провести тщательный скрининг для оценки риска возникновения у данного пациента биполярного расстройства; такой скрининг должен включать сбор детального психиатрического анамнеза, включая данные о наличии в семье случаев суицида, биполярного расстройства и депрессии. Пароксетин не зарегистрирован для лечения депрессивного эпизода в рамках биполярного расстройства. Пароксетин следует применять с осторожностью у пациентов, имеющих в анамнезе манию.

Нарушения функции почек или печени

Рекомендуется соблюдать осторожность при лечении пароксетином пациентов с тяжелым нарушением функции почек и пациентов с нарушениями функции печени.

Эпилепсия

Как и другие антидепрессанты, пароксетин следует применять с осторожностью у пациентов с эпилепсией.

Судорожные припадки

Частота судорожных припадков у пациентов, принимающих пароксетин, составляет менее 0,1%. В случае возникновения судорожного припадка лечение пароксетином необходимо прекратить.

Электросудорожная терапия

Имеется лишь ограниченный опыт одновременного применения пароксетина и электросудорожной терапии.

Глаукома

Как и другие препараты группы СИОЗС, пароксетин вызывает мидриаз, и его необходимо применять с осторожностью у пациентов с закрытоугольной глаукомой.

Гипонатриемия

При лечении пароксетином гипонатриемия возникает редко и преимущественно у пожилых пациентов и нивелируется после отмены пароксетина.

Кровотечения

Сообщалось о кровоизлияниях в кожу и слизистые оболочки (включая желудочно- кишечные кровотечения) у пациентов на фоне приема пароксетина. Поэтому пароксетин следует применять с осторожностью у пациентов, которые одновременно получают препараты, повышающие риск кровотечений, у пациентов с известной склонностью к кровотечениям и у пациентов с заболеваниями, предрасполагающими к кровотечениям. Заболевания сердца

При лечении пациентов с заболеваниями сердца следует соблюдать обычные меры предосторожности.

Симптомы, которые могут возникать при прекращении лечения пароксетином у взрослых:

В результате клинических исследований у взрослых встречаемость нежелательных явлений при отмене пароксетина составляла 30%, тогда как встречаемость нежелательных явлений в группе плацебо составляла 20%. Описаны такие симптомы отмены, как головокружение, сенсорные нарушения (включая парестезии, ощущение удара электрическим током и шум в ушах), нарушения сна (включая яркие сны), ажитация или тревога, тошнота, тремор, спутанность сознания, потливость, головные боли и диарея. Обычно эти симптомы выражены слабо или умеренно, но у некоторых пациентов они могут быть тяжелыми. Обычно они возникают в первые несколько дней после отмены препарата, однако в редких случаях возникают у пациентов, которые случайно пропустили прием всего одной дозы. Как правило, эти симптомы проходят спонтанно и исчезают в течение 2 недель, но у некоторых пациентов они могут длиться гораздо дольше (2-3 мес. и более). Рекомендуется снижать дозу пароксетина постепенно, на протяжении нескольких недель или месяцев перед его полной отменой, в зависимости от потребностей конкретного пациента. Возникновение симптомов отмены не означает, что препарат является предметом злоупотребления или вызывает зависимость, как это имеет место в случае с наркотиками и психотропными веществами.

Симптомы, которые могут возникать при прекращении лечения пароксетином у детей и подростков:

В результате клинических исследований у детей и подростков встречаемость нежелательных явлений при отмене пароксетина составляла 32%, тогда как встречаемость нежелательных явлений в группе плацебо составляла 24%. Симптомы отмены пароксетина (эмоциональная лабильность, в т. ч. суицидальные мысли, суицидальные попытки, изменения настроения и слезливость, а также нервозность, головокружение, тошнота и боль в животе) регистрировались у 2% пациентов на фоне снижения дозы пароксетина или после его полной отмены и встречались в 2 раза чаще, чем в группе плацебо.

Переломы костей

По результатам эпидемиологических исследований риска переломов костей выявлена связь переломов костей у пациентов в возрасте старше 50 лет с приемом антидепрессантов, включая группу СИОЗС. Риск наблюдался в течение курса лечения антидепрессантами и являлся максимальным в начале курса терапии. Возможность переломов костей должна учитываться при назначении пароксетина.

Сахарный диабет

У пациентов с сахарным диабетом может измениться гликемический контроль на фоне лечения селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС). Может потребоваться коррекция дозы инсулина и/или пероральных гипогликемических препаратов. Кроме того, получены данные, указывающие на возможность повышения концентрации глюкозы при совместном применении пароксетина и правастатина. Взаимодействие с тамоксифеном

В результате мощного подавления пароксетином изофермента CYP2D6 может возникнуть снижение концентрации активного метаболита тамоксифена — эндоксифена. По этой причине следует, по возможности, избегать назначения пароксетина во время терапии с применением тамоксифена.

Применение при беременности и кормлении грудью

Беременность

Некоторые эпидемиологические исследования указывают на возможное повышение риска врожденных аномалий развития, в частности сердечно-сосудистой системы (напр., дефекты межжелудочковой или межпредсердной перегородки), при применении пароксетина в первом триместре беременности. Механизм этого явления неизвестен. Данные показывают, что риск рождения ребенка с врожденным пороком развития сердечно-сосудистой системы после применения матерью пароксетина составляет менее 2/100 по сравнению с 1/100 в общей популяции.

Пароксетин можно применять при беременности только при наличии строгих показаний. Врач, назначающий лечение, должен рассмотреть альтернативные варианты для беременных женщин или женщин, планирующих беременность. Следует избегать резкого прекращения терапии во время беременности (см. раздел Способ применения и дозы). Необходимо внимательное наблюдение за новорожденными, матери которых применяли пароксетин на более поздних сроках беременности, особенно в третьем триместре.

У новорожденных, матери которых применяли пароксетин на более поздних сроках беременности, могут возникнуть следующие симптомы: респираторный дистресс- синдром, цианоз, апное, судороги, нестабильность температуры, трудности с кормлением, рвота, гипогликемия, гипертонус, гипотонус, гиперрефлексия, тремор, подергивания, повышенная раздражимость, летаргия, постоянный плач, сонливость и затрудненное засыпание. Эти симптомы могут быть обусловлены серотонинергическими эффектами или быть симптомами отмены. В большинстве случаев осложнения наступают немедленно или вскоре после рождения (

В эпидемиологических исследованиях прием СИОЗС при беременности, особенно на поздних сроках, был связан с повышением риска персистируюшей легочной гипертензии новорожденных (ПЛГН). Наблюдаемый риск составляет приблизительно 5 случаев на 1000 беременностей. В общей популяции на 1000 беременностей приходится 1-2 случая ПЛГН.

Исследования на животных показывают, что пароксетин обладает репродуктивной токсичностью, однако не выявлено прямых эффектов на беременность, развитие эмбриона/плода, роды и постнатальное развитие.

Грудное вскармливание

Небольшое количество пароксетина проникает в грудное молоко. В опубликованных исследованиях концентрации пароксетина в сыворотке крови младенцев, находящихся на грудном вскармливании, не обнаруживались (менее 2 нанограммов/миллилитр) или были очень низкими (менее 4 нанограммов/миллилитр). У этих младенцев не обнаружено признаков действия лекарственного препарата. Поскольку эффектов не ожидается, можно рассматривать вариант грудного вскармливания.

Фертильность

Полученные на животных данные показывают, что пароксетин может влиять на качество спермы. Полученные in vitro с человеческим материалом данные могут указывать на некоторое влияние на качество спермы; однако, описаны отдельные случаи, в которых эффекты СИОЗС (в т. ч. пароксетина) на качество спермы были обратимы.

Влияние на фертильность человека пока не исследовано.

Влияние на способность управлять автотранспортом и потенциально опасными механизмами

Судя по клиническому опыту, при применении пароксетина когнитивные и психомоторные функции не нарушаются. Однако, как и при лечении любыми другими психотропными препаратами, пациенты должны быть особенно осторожными при вождении автомобиля и работе с механизмами.

Не рекомендовано одновременно принимать пароксетин и алкоголь, хотя пароксетин не усиливает негативное влияние алкоголя на психомоторные функции.