Нунан синдром

Синдром Нунан является генетическим заболеванием, которое определяет серьезные физические пороки развития. Какими симптомами проявляется? Существует ли специфическая терапия для синдрома Нунан? Давайте углубимся в тему.

Что такое синдром Нунан

Синдром Нунан – это генетическое наследственное заболевание. Оно вызывает нарушения в физиологическом развитии некоторых органов и зон организма, вызывая задержки в эволюционном развитии человека. По этой причине те, кто страдает от этого заболевания, имеют врожденные аномалии, которые могут быть локализованы в различных областях организма.

Наиболее часто встречаются проблемы с сердцем, рост ниже среднего, пороки развития скелета (грудины и черепа), необычные черты лица, проблемы зрения, проблемы с двигательными функциями, задержки в развитии, в частности, в речи.

Больной передаёт синдром Нунан своим детям с вероятностью равной 50%.

Механизм передачи осуществляется по аутосомно-доминантному типу. Однако, половина тех, кто страдает от синдрома Нунан, имеют вновь приобретенную патологию, то есть оба родителя здоровы.

Клиническая картина синдрома Нунан

Симптомы заболевания присутствуют с момента рождения. У новорожденных, однако, совокупность симптомов и признаков синдрома Нунан очень размыты и могут объясняться другими расстройствами. По этой причине, в среднем, заболевание диагностируют только в возрасте 8-9 лет, когда симптоматика становится более выраженной и конкретной.

Все симптомы синдрома Нунан, перечисленные ниже, не обязательно должны присутствовать у одного человека, но любой из них крайне опасен.

Дальнейшее описание аномалий, свойственных синдрому Нунан, подразделяются согласно затронутым органам и районам тела:

Сердце

Аномалии возникают у 60-80% больных, наиболее частыми из которых являются:

  • Стеноз (сужение) клапана легочной артерии, который регулирует поток крови через легочную артерию из правого желудочка сердца. Его стеноз заставляет сердце качать кровь с большей силой, чтобы она достигала легких. Наличие стеноза клапана легочной артерии уменьшает приток крови в легкие, и, следовательно, обогащение крови кислородом.
  • Утолщение миокарда, то есть мышечной ткани сердца. Известно также под названием гипертрофическая кардиомиопатия. Утолщение снижает физиологическую эластичность мышечных волокон сердца, что приводит к сердечной недостаточности.
  • Дефект межпредсердной перегородки. Порок развития, который позволяет объединяться потокам крови в правом и левом предсердии.
  • Дефект межжелудочковой перегородки. Пороки сердечной стенки, который создаёт связь между двумя желудочками. Это ведёт к снижению сердечного выброса.

Скелет

  • Рост ниже среднего. Рост больных синдромом Нунан достигает в зрелом возрасте, в среднем, 1,62 м для мужчин и 1,51 м у женщин, несмотря на то, что новорожденный имеет нормальные значения размера и веса. Проблема усугубляет тем, что многие новорожденные, страдающие от синдрома Нунан, имеют серьезные проблемы с усвоением молока и частую рвоту.
  • Порок развития грудины. Грудина заметно выпирает вперёд.
  • Слияние шейных позвонков. Шея короче стандарта и наклонена в сторону.
  • Сколиоз и лордоз. Аномальные искривления позвоночника.
  • Лопатки-крылья. Лопатки отдаляются от позвоночника и принимают вид крыльев.
  • Вальгусный локоть. Деформация локтевого сустава, которая характеризуется аномальным углом между плечом и предплечьем.
  • Деформация костей черепа. Голова, как правило, больше нормы и треугольной формы, отмечаются также микрогнатия и искривления нёба.
  • Проблемы выравнивания зубов и нарушение прикуса – неполное или неправильное закрытие зубных дуг.
  • Синдром Арнольда-Киари. Это уродство черепа, в частности, в районе мозжечка и ствола мозга.

Необычные черты лица

  • Увеличение расстояния между глазами (гипертелоризм).
  • Глаза навыкате и косоглазие.
  • Мешковатые веки и складки кожи, закрывающие внутренний угол глаза.
  • Нос маленький с щербинкой и широким основанием.
  • Глубокая и чёткая борозда от центра верхней губы.
  • Низкая линия волос на лбу и шее.
  • Кожная складка в верхней части шеи до плеч.
  • Уши, которые торчат вниз и повернуты в сторону затылка.
  • Вьющиеся волосы и кудри.

Кровь

  • Низкий уровень тромбоцитов с очевидными проблемами свертывания крови.
  • Болезнь фон Виллебранда. То есть дефицит, с точки зрения количества и качества, фактора фон Виллебранда, который играет важную роль в процессе свертывания крови, так как обеспечивает прилипание тромбоцитов к месту повреждения.
  • Дефицит некоторых факторов свертывания.

Желудочно-кишечный тракт

  • Дисфагия, то есть трудности при глотании. Это один из симптомов, который чаще появляется у новорожденных. Создает серьезные проблемы с сосанием молока и, как результат, приводит к недоеданию и задержке роста.
  • Проблемы пищеварения и рвота.
  • Кишечные мальротации. На стадии развития эмбриона первичный кишечник претерпевает вращение в направлении против часовой стрелки. Благодаря этому вращению слепая и толстая кишка попадают в правый квадрант живота. При кишечные мальротации поворот оказывается неполным или даже в обратном направлении.

Мочеполовой аппарат

  • Крипторхизм. Неопущение одного или обоих яичек.
  • Задержка пубертатного развития.
  • Гипоплазия почки, то есть почки весом менее 50 грамм, против 130 в норме. Обычно проблема не имеет симптомов.
  • Агенезия (отсутствие) одной или обеих почек, что, конечно, ведёт к почечной недостаточности.
  • Стриктуры уретры. И, следовательно, задержка мочи в мочевом пузыре, следствием чего являются частые инфекции и воспаления.

Зрительный аппарат

  • Рефракционные проблемы. Например, астигматизм.
  • Нистагм. Непроизвольные хаотичные движения глазных яблок.

Слуховой аппарат

  • Частые воспаления внутреннего уха (отит).
  • Глухота, вызванная нейросенсорными нарушениями. Они довольно редки и касаются менее 3% больных синдромом Нунан.

Мышечный и суставной аппарат

  • Мышечная гипотония. Снижение мышечного тонуса и, следовательно, физиологическое сокращение мышечных волокон.
  • Синдром гипермобильности суставов. Чрезмерная разболтанность связок, которые стабилизируют суставы, и гиперупругость кожи. Эти условия позволяют суставам расширяться сверх физиологической нормы, что является следствием нарушений в образовании соединительной ткани.

Лимфатический аппарат

Симптомы являются следствием гипоплазии (дефицита развития) лимфатических сосудов:

  • Лимфедема конечностей. Ненормальное накопление лимфы в нижних конечностях и выше.
  • Лимфангиэктазия. То есть дилатация лимфатических сосудов в некоторых районах организма, таких как кишечник, легкие, яички.
  • Выход лимфы в плевральную полость и брюшину.

Кожа

  • Гиперкератоз. Чрезмерное развитие внешнего рогового слоя кожи.
  • Изменение цвета кожи. То есть пятна на коже, которые могут быть как гипер, так и гипопигметированы.
  • Шрамы, келоидные рубцы. Доброкачественные опухоли кожи, возникающие из-за чрезмерного роста фиброзной ткани.

Задержка психомоторного и когнитивного развития

Ребёнок, страдающий от синдрома Нунан, характеризуется задержкой в психомоторном развитии. Среди причин этой ситуации, безусловно, проблемы глотанием пищи, мышечная гипотония и слабость связок в суставах, которые затрудняют движения и задерживают развитие способности хождения в вертикальном положении. Более или менее нормальное хождение у детей с синдромом Нунан начинается только после 2 лет.

Приэтом когнитивное развитие может происходить в нормальном порядке, и болезнь не влияет на интеллект. Проблемы касаются, прежде всего, сферы речи и язык. Проблема усиливается неспособностью качественно контролировать движения языка.

Возможные осложнения синдрома Нунан

Среди всех возможных осложнений, которые влечет за собой болезнь, наиболее опасны пороки сердца, которые описаны в разделе «Симптомы». Конечно, описанные пороки развития могут быть незначительными, и в этом случае не требуется никакого лечения, а только постоянный мониторинг. Но, в других случаях, таких стеноз легочного клапана, требуется хирургическое вмешательство.

Другими возможными осложнениями могут быть:

  • Проблемы физического развития с двигательными и речевыми нарушениями, проблемами с ориентацией в пространстве;
  • Трудности свертывания крови, которые будут проявляться постоянными синяками и кровоподтёками, а также будут большой проблемой при обращении к хирургу или стоматологу;
  • Частые инфекции мочевыводящих путей при синдроме Нунан связаны с пороками развития мочевого тракта;
  • Задержка полового развития и задержка опущения яичек.

Диагностика синдрома Нунан

Диагностика заболевания производится, главным образом, на основе наблюдения симптомов и признаков и тщательного анализа семейной истории болезни пациента.

По этой причине, несмотря на врожденный характер болезни, диагноз устанавливают только после нескольких лет жизни, а иногда в зрелом возрасте, после того, как субъект родит ребёнка, страдающего от синдрома Нунан.

Терапия синдрома Нунан

К сожалению, не существует сколь-либо эффективных лекарств для лечения синдрома Нунан, по этой причине все процедуры направлены на минимизацию симптомов и профилактику возможных осложнений.

Учитывая обширную симптоматику синдрома Нунан, не существует единого протокола, поэтому в лечении требуется участие группы специалистов.

В некоторых ситуациях фармакологическая терапия симптомов подкрепляется хирургическим вмешательством, чтобы исправить некоторые пороки развития. Классический пример – хирургическое лечение стеноза легочного клапана или некоторые серьезные проблемы сколиоза.

Синдром Нунан – это генетическое заболевание, которое обычно проявляется при рождении (врожденное). Расстройство характеризуется широким спектром симптомов и физических особенностей, которые сильно различаются по диапазону и степени тяжести.

У многих затронутых лиц аномалии включают характерный внешний вид лица; широкую или перепончатую шею; низкую линию волос; типичную деформацию грудной клетки, низкий рост.

Особенности

Характерными особенностями головной, лицевой (черепно-лицевой) области являются:

  • широко расставленные глаза (окулярный гипертелоризм);
  • складки кожи, покрывающие внутренние углы глаз (эпикантальные складки);
  • опущенные верхние веки (птоз); маленькую челюсть (микрогнатия);
  • подавленный корень носа;
  • короткий нос с широким основанием;
  • низкорасположенные уши (pinnae).

Присутствуют отличительные скелетные мальформации, такие как аномалии грудины, искривление позвоночника (кифоз, сколиоз), наружное отклонение локтей (cubitus valgus).

У многих новорожденных с синдромом Нунана есть сердечные дефекты, такие как обструкция кровотока нижней правой камеры сердца в легкие (легочный клапанный стеноз), утолщение сердечной мышцы желудочка (гипертрофическая кардиомиопатия).

Дополнительные аномалии

  • пороки развития сосудов крови и лимфы;
  • плохую свертываемости крови, дефицита тромбоцитов;
  • трудностей с обучением;
  • умеренную интеллектуальную инвалидность;
  • крипторхизм на первом году жизни у пораженных мужчин, другие симптомы.

Меньшее число людей имеет мутацию в NRAS, BRAF, MEK2, RRAS, RASA2, A2ML1, SOS2, LZTR1. Нунаноподобные расстройства встречаются в связи с мутациями SHOC2 и CBL.

Синонимы

  • синдром женского псевдотернера;
  • синдром Тернера;
  • NS;
  • Фенотип Тернера с нормальными хромосомами (кариотип).

Симптомы

У лиц с синдромом Нунан симптомы различаются по диапазону и степени тяжести от человека к человеку.

Некоторые имеют лишь незначительные аномалии лица. Другие, большинство симптомов, связанных с расстройством, такие как особенности головы и лицевой области, широкую или перепончатую шею, маленький рост, скелетные мальформации, врожденные пороки сердца, заболевания крови, лимфы, плохую свертываемость крови из-за дефицита тромбоцитов, проблемы с вниманием, умственную неполноценность и другие аномалии.

У детей

Дети с синдромом Нунана имеют характерные черепно-лицевые особенности. Во многих случаях головка выглядит относительно большой. У младенцев:

  • широко расставлены глаза (глазной гипертелоризм), который необычайно заметен;
  • опущенные (птоз) или необычно толстые, «с капюшоном» веки;
  • косоглазие;
  • нисходящие веки (пальпебральные трещины);
  • складки кожи (эпикантальные складки), которые покрывают внутренние углы глаз;
  • поразительно голубые или голубовато-зеленые участки глаз (ириды).

У многих детей с синдромом Нунана также присутствуют дополнительные черепно-лицевые особенности:

  • необычно глубокую вертикальную канавку в середине верхней губы (philtrum);
  • небольшой подбородок;
  • маленькую челюсть (микрогнатия);
  • утолщение нижних зубов;
  • низкорасположенные уши;
  • отличительные аномалии носа, включая подавленный корень, широкое основание и округлый (луковичный) кончик;
  • чрезмерную кожу в области шеи (затылочная кожа);
  • низкий рост волос на задней части шеи.

Возрастные изменения

Лицевые особенности изменяются предсказуемо с возрастом. Лицо может выглядеть относительно грубым, треугольным по форме; шея удлиняется, становятся более выражены треугольные мышцы верхней части спины и плеч (трапеции).

В подростковом возрасте носовой мост тоньше и выше, с «ущипнутым» корнем и широким основанием, глаза кажутся менее заметными.

У взрослых характерные особенности включают:

  • аномально высокий рост волос на лбу;
  • морщинистую, необычно прозрачную кожу;
  • необычно заметные складки между носом и губами (носогубные складки).

К тому же, лица с синдромом Нунана имеют тонкие волосы во время младенчества, которые становятся более курчавыми в подростковом возрасте. Многие имеют отличительные брови, которые выглядят сильно изогнутыми, «ромбовидными».

Новорожденные с расстройством достигают нормального веса при рождении. Однако у некоторых вес может быть увеличен из-за аномальных скоплений жидкости между слоями ткани под кожей (подкожный отек).

Например, опухоль задней части рук и верхней части ног (периферическая лимфедема) распространена у новорожденных с синдромом Нунана. Этот отек, поражающий пальцы, приводит к увеличению числа завитков на кончиках пальцев (аномальные дерматоглифы).

Отек вызван неправильным или поздним развитием лимфатических сосудов (врожденная лимфатическая дисплазия).

Некоторые дети испытывают проблемы с кормлением, не могут расти и набирать вес с ожидаемой скоростью. Кроме того, обладают низким ростом относительно своего возраста, примерно 20% испытывают задержку созревания костей.

У большинства пораженных относительно нормальный темп роста до полового созревания; однако, рывок, который обычно наблюдается во время полового созревания, снижается или отсутствует.

Средний рост взрослого человека составляет около 162,5 см у мужчин и 152,7 см женщин. Лица с расстройством обычно достигают взрослого возраста к концу второго десятилетия жизни.

На рост влияет молекулярно-генетическая причина. RAF1, SHOC2 короче, чем другие генотипы, тогда как у пациентов с мутациями SOS1 и BRAF наблюдается более устойчивый рост.

У мужчин

Некоторые мужчины и женщины с синдромом Нунан испытывают аномалии развития вторичных половых признаков. У приблизительно 60-75% мужчин один или оба семенника не спускаются в мошонку (односторонний или двусторонний крипторхизм) до рождения или в течение первого года жизни.

Если хирургическим путем это не будет исправлено, то мужские репродуктивные клетки (сперматозоиды) могут не развиваться должным образом в яичках (дефицитный сперматогенез). Некоторые получают бесплодие.

Мужчины с расстройством имеют замедленное, но нормальное приобретение вторичных половых признаков (увеличение роста семенников, мошонки, пениса, появление лицевых, лобковых волос). Половое созревание может задерживаться в среднем на два года.

У женщин

У женщин с расстройством приобретение вторичных половых признаков (появление лобковых волос, развитие груди, менструация) умеренно затянуто, но чаще всего нормально. Большинство женщин с синдромом Нунана имеют нормальную фертильность.

Скелетные аномалии

Во многих случаях наблюдаются скелетные аномалии. Приблизительно 70 процентов пораженных детей имеют характерную мальформацию грудной клетки, характеризующуюся аномальным выпячиванием верхней части грудной кости (грудины), аномальной нижней частью грудной кости (pectus carinatum).

Кроме того, грудная клетка бывает необычно широкой, соски расположены низко. Некоторые затронутые лица имеют дополнительные скелетные пороки развития, включая:

  • округлые плечи;
  • наружное отклонение локтей (cubitus valgus);
  • аномально короткие пальцы (brachydactyly) с тупыми кончиками;
  • фронтальную, боковую кривизну позвоночника (кифосколиоз или сколиоз).

Дети обладают значительно более низкой общей минеральной плотностью костной ткани, что, подвергает их риску возникновения переломов. Наблюдаются серьезные нарушения шейного отдела позвоночника, включая шейный стеноз, мальформацию Арнольда-Киари, сирингомиелию.

Сердечно-сосудистая система

Приблизительно две трети младенцев имеют врожденные пороки сердца. Примерно в половине таких случаев у затронутых детей есть препятствие нормальному кровотоку из нижней правой камеры (желудочка) сердца в легкие (легочный стеноз). У пациентов с легочным стенозом сердце должно усердно работать, чтобы посылать кровь в легкие для оксигенации.

Симптомы, возникающие в результате легочного стеноза, различаются в зависимости от тяжести. В некоторых серьезных случаях сердце пострадавшего младенца начинает увеличиваться сразу после рождения (После начала дыхания новорожденного).

При таких случаях оно неспособно эффективно откачивать кровь (сердечная недостаточность) в легкие и по всему телу. Связанные симптомы включают синеватую кожу и слизистые оболочки (цианоз) из-за аномально низких уровней циркулирующего кислорода (гипоксия), одышку, отек живота, трудности с кормлением, другие проблемы.

Потенциально опасные для жизни осложнения возникают если не проведено соответствующее лечение. При менее тяжелых случаях легочного стеноза симптомы могут не проявиться до позднего детства. Признаки включают одышку, легкую утомляемость. Легочный стеноз может быть мягким, а симптомы не возникают.

  • У примерно 30% детей присутствует аномальное открытие перегородки, которая делит две верхние камеры (предсердия) сердца (дефекты межпредсердной перегородки).
  • Еще 20 процентов пациентов с врожденными пороками сердца имеют расширение (гипертрофию) перегородки, которая отделяет левый и правый желудочки (межжелудочковая перегородка), у некоторых – стенки левого желудочка (гипертрофическая кардиомиопатия).
  • Реже присутствуют другие врожденные пороки сердца (дефекты межжелудочковой перегородки, артериальный прототип протока, дефект атриовентрикулярного канала).

Однако, у большинства людей с синдромом Нунана наблюдается только один сердечный дефект.

Дефекты межпредсердной перегородки встречаются примерно у 30% пациентов, которые имеют врожденные пороки сердца.

Осложнения

Многие дети с этим дефектом не имеют симптомов. Проявленные симптомы включают плохое увеличение веса, умеренные задержки роста, повышенную восприимчивость к повторным респираторным инфекциям (пневмонии), бактериальным инфекциям сердца (эндокардит).

В редких случаях тяжело пораженные дети испытывают одышку, легкую утомляемость при физической нагрузке, сердечную недостаточность, нерегулярные сердечные сокращения (аритмии).

Приблизительно 20 процентов детей имеют гипертрофическую кардиомиопатию. Ненормальное расширение (гипертрофия) влияет на локализованную область перегородки, разделяющей левый и правый желудочки (гипертрофия передней межжелудочковой перегородки).

Может быть затронута вся перегородка и стенка левого желудочка. Гипертрофическая кардиомиопатия приводит к снижению сердечного выброса.

Связанные симптомы включают усталость, короткие эпизоды обморока (синкопа) во время физических нагрузок или физических упражнений, сердечную недостаточность. Без соответствующего лечения приводят к опасным для жизни осложнениям, раннему летальному исходу (22% через 1 год).

Кровеносная, лимфатическая системы

У некоторых детей с синдромом Нунана появляются пороки развития кровеносных сосудов, такие как наличие аномальных проходов (фистул), связанных с артериями, снабжающими кровью сердечную мышцу (коронарные артерии). Коронарные артерии бывают расширенными (экстатическими) или изогнутыми по контуру.

Наблюдаются пороки развития лимфатических сосудов (врожденная лимфатическая дисплазия). Пороки развития лимфатической системы включают:

  • недоразвитие (гипоплазия) каналов лимфатической ткани, через которые лимфа входит в сосуды;
  • аномальное расширение лимфатических сосудов в легких (легочная лимфангиэктазия);
  • расширение кишечных лимфатических сосудов (кишечная лимфангиоэктазия).

Кишечная лимфангиэктазия приводит к потере белка во время абсорбции в кишечнике (белковая потеря энтеропатии), аномально низким уровням лейкоцитов (лимфопении), неприятном запахе, избыточном количестве жира (стеаторея). В подростковом возрасте развивается отек нижних конечностей (лимфедема).

Внутриутробное развитие

В утробе младенцы имеют аномальное кистозное набухание под кожей в области шеи (кистозная гигрома). Кроме того, может быть больше амниотической жидкости вокруг ребенка, чем обычно (polyhydramnios).

Из-за развития мальформации лимфатической системы и связанной с ней обструкции нормального потока лимфы в кровоток, у затронутых детей наблюдается аномальное накопление лимфатической жидкости в тканях (лимфедема). В некоторых случаях отек влияет на ткани и полости по всему телу (гидрофобный плод).

Приблизительно от 20 до 33 процентов людей с синдромом Нунана имеют различные дефекты свертывания крови (недостатки фактора свертывания крови), низкий уровень циркулирующих тромбоцитов в крови (тромбоцитопения), неправильную функцию тромбоцитов крови.

Эти недостатки включают низкий уровень фактора свертывания XI, XII, VIII. У некоторых может быть болезнь фон Виллебранда; унаследованное состояние, характеризующееся дефицитом фактора VIII коагуляции, длительные кровотечения, нарушение адгезии тромбоцитов.

Кроме того, в редких случаях моча пострадавших лиц имеет аномально «рыбный» запах (триметиламинурия), что связано с дисфункцией тромбоцитов.

Из-за недостатков фактора коагуляции, дисфункции тромбоцитов, тромбоцитопении наблюдаются кровоподтеки и кровотечения. Им следует избегать препаратов, содержащих аспирин.

Присутствуют аномальные изменения цвета кожи. Примерно у четверти лиц с расстройством есть пигментированные родинки (невусы). В редких случаях на коже появляются бледно-коричневые или светло-коричневые пятна (кофейные пятна) или черные, темно-коричневые, коричневые «веснушко-подобные» пятна (лентигины).

Когнитивное развите

До 35% людей с синдромом Нунана имеют умеренную интеллектуальную инвалидность. Кроме того, могут возникнуть аномальные задержки в приобретении навыков, требующих координации умственной и мышечной активности (психомоторная отсталость), нарушения в учебе, задержки развития речи, которые связаны с гипотонией, умеренная потеря слуха.

Сообщалось о дефиците внимания, проблемах с исполнительным функционированием. Сниженная скорость обработки информации и относительно неповрежденное функционирование других когнитивных областей характеризует многих взрослых людей с расстройством.

Причины

Это аутосомно-доминантное генетическое заболевание, вызванное мутациями в нескольких генах. Основными являются: PTPN11, KRAS, SOS1 RIT1, RAF1. Мутации PTPN11 обнаружены у 50% пораженных людей; KRAS – 5% пострадавших; SOS1 наблюдались у 13%; Мутации RIT1 – 5%; RAF – 5%.

Дополнительные гены идентифицированы в меньшем числе случаев: NRAS, BRAF, MEK2, RRAS, RASA2, A2ML1, SOS2, LZTR1.

Доминантные генетические расстройства возникают, когда необходима только одна копия аномального гена, чтобы вызвать заболевание. Аномальный ген может быть унаследован от любого из родителей или быть результатом новой мутации пострадавшего человека.

Риск передачи ненормального гена от пострадавшего родителя к потомству составляет 50% для каждой беременности. Риск одинаковый для мужчин и женщин.

Распространенность

Влияет большее на мужчин, чем женщин. Затрагивает одного из 1000 человек. Поскольку синдром Нунан чрезвычайно изменчив, бывает неправильно диагностирован, поэтому трудно определить истинную частоту расстройства у населения в целом.

Связанные нарушения

Симптомы следующих расстройств сходны, сравнения полезны для дифференциального диагноза:

Сердечно-сосудистый (ХФУ) синдром

Чрезвычайно редкое генетическое заболевание, характеризуется характерным внешним видом лица, подобным тому, который наблюдается у детей с синдромом Нунана. Дополнительные характеристики включают:

  • необычно редкие, хрупкие, вьющиеся волосы;
  • аномалии кожи;
  • врожденные пороки развития сердца;
  • задержки роста;
  • умственную неполноценность.

Лица с кардиофацикко-синдромом обычно имеют необычно большую голову (макроцефалию), видный лоб, ненормальное сужение обеих сторон лба (битемпольное сужение); короткий, перевернутый нос с подавленным носовым корнем; наклоненные вниз веки (пальпебральные трещины), широко расставленные глаза (глазковый гипертелоризм), птоз.

У большинства присутствуют:

  • стеноз легочного клапана;
  • дефекты межпредсердной перегородки;
  • гипертрофическая кардиомиопатия).

Сердечно-сосудистый синдром вызван мутациями в нескольких генах: BRAF, MEK1 и 2, KRAS.

Синдром Тернера

Хромосомное расстройство. Поскольку некоторые индивидуумы с синдромом Нунана напоминают синдром Тернера (короткий рост, перепончатая шея), расстройство в прошлом упоминается как «синдром Тернера», «синдром женского псевдотернера» или фенотип Тернера с нормальными хромосомами.

Однако между этими двумя расстройствами существует много важных различий. Синдром Нунан поражает мучин и женщин, и имеет нормальный кариотип. Только женщины подвержены влиянию синдрома Тернера, который характеризуется нарушениями, влияющими на Х-хромосому.

У женщин с синдромом Тернера:

  • короткая шея с нижней линией волос;
  • невысокий рост;
  • птоз;
  • глазной гипертелоризм;
  • врожденные пороки сердца, особенно коарктации;
  • аномалии почек.

Почти во всех случаях присутствуют незрелые яичники, которые не вырабатывают женский гормон эстроген. Вторичные половые признаки, такие как появление лобковых волос, развитие груди, менструация (первичная аменорея), не развиваются во время полового созревания.

Почти все затронутые женщины бесплодны. Хотя интеллектуальные способности обычно нормальны, некоторые испытывают трудности с визуально-пространственными отношениями (правая левая дезориентация).

Синдром Костелло

Редкое генетическое заболевание, характеризующееся:

  • задержкой роста после рождения (послеродовой период);
  • отличительный внешний вид лица;
  • чрезмерная, свободная кожа на шее, ладонях рук, пальцах, подошвах ног;
  • развитие доброкачественных (не раковых) наростов (папилломата) вокруг рта, ноздрей, ануса;
  • интеллектуальная инвалидность.

Новорожденные с расстройством могут иметь аномальное накопление лимфатической жидкости в тканях по всему телу (генерализованная лимфедема), большой вес при рождении. Кроме того, у затронутых детей часто возникают серьезные проблемы с кормлением и глотанием, они плохо развиваются и набирают вес.

Характерные черепно-лицевые аномалии, связанные с расстройством, включают:

  • необычно большую голову (макроцефалию), широкий лоб;
  • большой, подавленный корень носа;
  • аномально широкие ноздри;
  • складки кожи (эпикантальные складки), которые покрывают внутренние углы глаз;
  • низкорасположенные уши;
  • необычно толстые губы.

Другие физические особенности:

  1. развитие сухой, утолщенной кожи на ладонях рук и подошвах ног (пальмоплантарный гиперкератоз);
  2. аномально глубокие складки на ладонях и подошвах.

У многих пораженных людей встречаются врожденные пороки сердца, подобные тем, которые обнаружены в синдромах Нунана и ХФУ. Более отличительным является наличие необычных и хаотических ритмов примерно в одну треть.

Большинство случаев синдрома Костелло происходят спорадически, без семейной истории расстройства, вызваны мутациями в HRAS

Множественные поражения гигантских клеток представляют собой аномальные кисты на кости и мягких тканях челюсти. Они обнаруживаются при синдроме Нунана и других расстройствах, таких как синдром ХФУ. Обычно диагностируются в первые два десятилетия.

Нейрофиброматоз-нунановый синдром

Характеризуется появлением нейрофиброматоза типа I в сочетании с некоторыми проявлениями синдрома Нунана. Симптомы включают:

  • множественные доброкачественные опухоли нервов и кожи;
  • малый рост;
  • лямки шеи (pterygium colli);
  • мышечную слабость;
  • нарушения зрения.

Встречаются черепно-лицевые аномалии, связанные с синдромом Нонана, включая птоз, низко расположенные уши, необычно заметные складки между носом и губами (носогубные складки). Кроме того, врожденные пороки сердца, часто наблюдаемые при нунан, могут присутствовать. Например, легочный стеноз, дефект предсердной перегородки.

Нейрофиброматоз-нунановый синдром может быть отдельным заболеванием, вызванным мутациями NF1, но без некоторых характерных особенностей.

Синдром Нунана с множественными лентигами (NSML)

Известный как синдром Леопарда, представляет собой редкое унаследованное расстройство, характеризующееся нарушениями кожи, функций сердца, внутреннего уха, головной и лицевой области, гениталий. У лиц с расстройством диапазон и тяжесть симптомов варьируются.

Некоторые из наиболее распространенных признаков:

  • лентигины (несколько черных или темно-коричневых пятен на коже);
  • электрокардиографические дефекты проводимости (аномалии электрической активности и координация правильных сокращений сердца);
  • гипертрофическая кардиомиопатия;
  • гипертелоризм глаз (широко расставленные глаза);
  • легочный стеноз (препятствие нормальному оттоку крови из правого желудочка сердца);
  • аномалии гениталий (у мальчиков крипторхизм);
  • замедление роста;
  • задержка развития;
  • глухота или потеря слуха из-за патологий внутреннего уха (сенсоневральная глухота).

Это аутосомно-доминантное расстройство, вызвано мутация в одном из двух генов: PTPN11или RAF1.

Диагностика

Синдром может быть заподозрен до рождения (пренатально), на основании результатов ультрасонографии плода. Диагноз рассматривают из-за выявления чрезмерной околоплодной жидкости (полигидрамнию), наличия аномальной кистозной опухоли, состоящей из расширенных лимфатических сосудов в области шеи (кистозная гигрома), структурной патологии сердца, и подтвержденным нормальным кариотипом.

Однако во многих случаях синдром Нунан диагностируется при рождении или раннем младенчестве на основе тщательной клинической оценки, идентификации характерных физических результатов.

Важно отметить, что люди, у которых есть только незначительные, тонкие характеристики, связанные с расстройством, могут не получить диагноз. Врачи кардиологи, должны подозревать возможность этого заболевания у человека с врожденным стенозом клапанов.

Поскольку расстройство трудно подтвердить, особенно, если нет семейной истории, синдром Ноона следует рассматривать как возможный диагноз у лиц с стенозом легочного клапана и аномалиями глаз, которые обычно встречаются даже в более мягких случаях (птоз, эпикантальные складки, гипертелоризм).

Для многих людей с расстройством могут быть использованы усовершенствованные методы визуализации и лабораторные тесты для обнаружения, подтверждения, характеристики конкретных аномалий, которые связаны с синдромом.

Пороки сердца

Врожденные пороки сердца, обнаруживаются и подтверждаются тщательным клиническим осмотром и специализированными тестами. Клиническое обследование включает оценку сердечных звуков с помощью стетоскопа.

При умеренных бессимптомных случаях легочного стеноза состояние может быть первоначально обнаружено через аномальный сердечный шум, слышимый во время такой стетоскопической оценки.

Специализированные кардиологические тесты включают электрокардиографию (ЭКГ), эхокардиографию, катетеризацию сердца. ЭКГ, выявит аномальные электрические закономерности (отклонение левой оси, левый передний гемиблок, глубокая S-волна). Во время катетеризации сердца небольшая полая трубка (катетер) вставляется ​​в большую вену.

Эта процедура позволяет врачам определять скорость кровотока, измерять давление в сердце, полностью идентифицировать анатомические аномалии. Кроме того, тщательно оцениваются дыхательные (вентиляторные) возможности, поскольку связанные с ними дефекты сердца могут привести к недостаточному кровоснабжению легких и одышке.

Специализированные анализы крови проводятся для выявления потенциальных недостатков фактора коагуляции, дисфункции тромбоцитов.

Молекулярно-генетическое тестирование мутаций генов доступно для подтверждения диагноза и для пренатальной диагностики.

Лечение

Лечение синдрома Нунан направлено на конкретные осложнения, которые проявляются. Оно требует скоординированных усилий группы специалистов: педиатры, кардиологи, гематологи, эндокринологи и другие специалисты.

При врожденных пороках сердца необходима медикаментозная терапия, хирургическое вмешательство или другие методы. Выполняемые хирургические операции зависят от местоположения, тяжести или комбинации анатомических аномалий и связанных с ними симптомов.

Сердечные, артериовенозные, лимфатические пороки развития, должны приниматься во внимание при принятии решений относительно хирургических процедур. Например, во время операций, выполняемых на лимфангиомах, существует повышенный риск осложнения (хилоторакс).

При тромбоцитопении, дисфункции тромбоцитов, недостатке фактора свертывания, стоматологи и другие специалисты могут рекомендовать профилактические меры до или во время операции, чтобы предотвратить, снизить риск аномального кровотечения.

  • Респираторные инфекции следует лечить быстро. Из-за потенциально повышенного риска бактериальной инфекции сердца (эндокардит), назначают лекарства до хирургических процедур, включая стоматологические, такие как удаление зубов.

У мужчин с крипторхизмом необходимо провести хирургическое вмешательство для перемещения неопущенных семенников в мошонку и прикрепления их в фиксированном положении (орхиопексия). Такая операция обычно проводится от 12 до 24 месяцев, чтобы предотвратить риск бесплодия.

  • Для лиц с лимфедемой используются соответствующие вспомогательные меры.

Прогноз

Прогноз, в целом благоприятный. Раннее вмешательство важно для того, чтобы помочь детям достичь своего потенциала. Специальные услуги, которые полезны для пострадавших детей, включают специальное образование, логопедию, физиотерапию, другие профессиональные услуги.

Небольшой рост корректируется гормональной терапией, которая улучшает конечную высоту взрослого человека.

Генетическая консультация рекомендуется для пострадавших лиц и их семей. Тщательная клиническая оценка имеет важное значение выявления симптомов. Другое лечение расстройства является симптоматическим и поддерживающим.

По Э. Э. Робертс, доктор медицинских наук, доцент медицины