Фотодинамическая терапия фдт

Для лечения онкологии постоянно разрабатываются новые методы. Фотодинамическая терапия (ФДТ) – это избавление от зло- и доброкачественных новообразований при помощи света с определенной длиной волны. Для усиления воздействия в новообразование вводят фотосенсибилизирующие препараты (ФС).

В «Консультационном онкологическом центре СИСТЕМА СТРУНКИНА» проводят курсовую ФДТ с последующим мониторингом состояния пациента. Чтобы уточнить информацию и записаться на прием к врачу-онкологу в Новосибирске, позвоните по одному из телефонов или оставьте заявку на обратный звонок. Мы работаем без выходных с 9 утра до 9 вечера.

Что такое ФДТ?

Метод не нов. Воздействие светом (диодный лазер) проводится в лечебных целях при множестве заболеваний:

  • инфекционных;
  • кожных;
  • остеохондропатиях;
  • заболеваниях ЛОР-органов;
  • ишемиях;
  • грыжах межпозвонковых дисков и других.

ФДТ – малоинвазивный метод лечения онкопатологий. Во время терапии имеют место:

  1. Единственный прокол – выполняется инъекционной иглой в момент, когда пациенту вводят фотосенсибилизатор.
  2. Один надрез – делается только в случае глубокого залегания опухоли. Через него пациенту вводится световод. В большинстве случаев можно обойтись без надреза. Световод вводится внутрь через естественные отверстия.

Световое воздействие при такой терапии не повреждает коллагеновые волокна, не оказывает разрушительное воздействие на организм. Единственное требование к пациентам – после лечения воздержаться от выхода на улицу в течение 30 суток. Это позволит исключить воздействие прямых солнечных лучей.

На заметку. Осложнений после такого лечения не возникает. Люди чувствительные могут некоторое время ощущать жжение в зоне воздействия, слабый болевой синдром.

Показания и противопоказания к ФДТ

ФДТ показана пациентам, которым предстоит оперативное вмешательство, а также тем, у кого оно невозможно по разным причинам (новообразование располагается в неудобном месте, IV – неоперабельная – форма рака).

В числе показаний для фотодинамической терапии при высоком риске операции:

  • начальные стадии рака трахеобронхиального дерева, пищевода и желудка;
  • мультицентричный центральный рак легкого.

В качестве паллиативной помощи ФДТ показана при неоперабельных стенозирующих новообразованиях органов ЖКТ (прямой и толстой кишок, пищевода, кардиального отдела желудка).

Также среди показаний следующие заболевания:

  • кожная меланома;
  • новообразования на лице, которые доставляют человеку эстетический дискомфорт;
  • рак шейки матки;
  • плоскоклеточный, метатипический, базальноклеточный рак кожи;
  • злокачественные образования в полости рта;
  • рак мочевого пузыря поверхностный.

ФДТ имеет немного противопоказаний. Это:

  • порфирия (болезнь «вампира» – характеризуется непереносимостью солнечного света);
  • гиперчувствительность кожи к облучению;
  • тяжелые заболевания почек и печени, при которых органы не могут полноценно выполнять свои функции;
  • беременность;
  • лактация.

На заметку. Фотодинамическую терапию никогда не рассматривают как приоритетный метод в лечении онкологических заболеваний. Рекомендация онкологов – всегда сочетать ФДТ с химиотерапией. Наибольшая эффективность метода отмечена при значительном распространении опухоли.

Преимущества и недостатки лечения ФДТ

Плюсы фотодинамической терапии в сравнении с другими видами онкологического лечения существенны:

  • безболезненность;
  • нетоксичное воздействие;
  • безопасность терапии – фотосенсибилизатор накапливается только в раковых клетках;
  • если нужно, фотодинамическую терапию проводят 2 и более раз;,,
  • воздействие светового луча только на патологически измененные клетки, здоровые ткани не затрагиваются;
  • возможность сочетать фотодинамическую терапию с другими методами лечения онкологических заболеваний;
  • можно избежать масштабного оперативного вмешательства, что особенно важно для зон, расположенных на открытых местах (лицо, шея);
  • амбулаторное проведение процедуры (не при всех заболеваниях).

На заметку. ФДТ оказывает на организм пациента с онкологией комплексное воздействие. После такого лечения врачами отмечается повышение иммунитета, уничтожение вирусов (в том числе папилломы человека), грибков и бактерий.

Недостатков у фотодинамической терапии два:

  • не все злокачественные образования поддаются лечению светом – световой луч не до всех новообразований может добраться, что ограничивает область применения методики;
  • лечение методом ФДТ требует длительной защиты от дневного света.

С осторожностью назначают фотодинамическую терапию, если новообразование распалось или же онкологический процесс затронул крупные кровеносные сосуды.

Как проходит ФДТ?

Перед началом лечения в организм пациента вводится один из фотосенсибилизирующих препаратов (зависит от клиники, где проводится фотодинамическая терапия). Способ введения (выбирается от места локализации онкологического процесса) – через рот, в виде мази или инъекция. В течение 1-3 дней вещество накапливается в тканях, после чего больной приходит на повторный прием, когда и проводится ФДТ.

Во время лечения на опухоли, залегающие неглубоко под поверхностью кожи, сверху воздействуют световым пучком. Если новообразование расположено вне зоны досягаемости, выполняют надрез, в который вводится оптоволоконная трубка со светодиодами на конце.

Полное излечение наступает по-разному – зависит от размера образования. В течение 1 месяца – 1 года после лечения оно распадается, мутировавшие ткани восстанавливаются.

Механизм действия – как работает ФДТ?

Для разрушения опухолевых тканей нужен фотосенсибилизатор, световой пучок определенной длины волны и кислород. Введенный в организм состав избирательно скапливается на мембранах атипичных клеток и митохондриях. Максимальная концентрация достигается в течение 24-72 часов.

Под воздействием света нетоксичный кислород (триплетный) переходит в токсичный (синглетный), который обладает выраженным цитотоксичным действием. Мембраны раковых клеток разрушаются, новообразование погибает.

Мощь цитотоксичного действия синглетного кислорода при ФД-терапии зависит от двух факторов – степени накопления фотосенсибилизирующего препарата в опухолевой ткани и глубины проникновения светового пучка.

Что происходит с опухолью при фотодинамической терапии:

  1. Повреждаются атипичные клетки.
  2. Нарушается кровоснабжение опухолевых тканей (повреждение сосудистой стромы).
  3. При активной работе иммунной системы новообразование отмирает.

Повреждение атипичных клеток

Фотосенсибилизатор проникает в опухоль разными путями – диффузным, пассивным, посредством фагоцитоза, с помощью EGFR (рецептор эпидермального фактора роста). Транспортом для ФС-препаратов выступают липопротеиды плазмы крови. Рецепторами к ним обладают клетки опухолей и эндотелий сосудов. Этим и объясняется, почему ФС-препараты накапливаются именно в злокачественных новообразованиях.

Клетки гибнут от такого лечения по-разному – либо в результате апоптоза (самоуничтожаются), либо в результате некроза. По какому пути пойдет процесс уничтожения зависит от вида и концентрации состава-фотосенсибилизатора и дозы ИК-излучения:

  • Апоптоз – используется световая энергия в низких дозах. Клетки погибают упорядоченно, без возникновения воспалительногсо процесса.
  • Некроз – используется световая энергия в высоких дозах. Пораженная клетка набухает и «взрывается». Ее содержимое попадает на близлежащие ткани, возникает воспаление. Оно приводит к гибели следующих клеток

Нарушение сосудистой стромы

Кровеносная система, питающая ткани новообразования, представлена капиллярами, базальная мембрана которых несовершенна. В результате фотодинамической терапии значительно изменяется сосудистый эндотелий. В результате активируются тромбоциты, сосуды запечатываются, останавливается кровоснабжение опухоли. Под воздействием высоких доз света активируется иммунная система, повреждается сосудистая строма. Это, наряду с гипоксией, и приводит к разрушению злокачественного образования.

Отмирание опухоли при активном действии иммунной системы

Фотоокисление провоцирует выработку медиаторов и цитокинов, которые активируют местную иммунную реакцию. Нарушается проходимость сосудов опухоли (окклюзия). Цитокины активно разрушают новообразование – к нему мигрируют лейкоциты. Такая реакция отмечается в месте воздействия ИК-излучением, в отдаленных опухолевых очагах, лимфоузлах.

На заметку. Практически доказана роль иммунологического компонента при фотодинамической терапии, что говорит о перспективности метода, возможности его сочетания с другими, более агрессивными, методиками для улучшения состояния онкологических пациентов.

Препараты-фотосенсибилизаторы, применяемые при ФДТ

На 2019 год существует три группы таких средств:

  • Первое поколение – высокотоксичные препараты на основе порфирина (Фотогем, Фотофрин 1 и 2 и другие). Кроме разрушительного воздействия на человеческий организм, они слабо накапливаются в опухолях, плохо поглощают лучи инфракрасного спектра. Период выведения до 1 года, что очень долго. В течение этого времени человек вынужден максимально защищаться от дневного света.
  • Второе поколение – при разработке этих препаратов были учтены негативные факторы фотосенсибилизаторов первого поколения. В основе порфирин, только синтетический (фталоцианин), который может поглощать свет в диапазоне 670-700 нанометров. Период выведения – 9 месяцев. Также к препаратам второго поколения относятся хлорины и им подобные, например, Фотодитазин. У них короткий период выведения из организма – всего несколько дней.
  • Третьего поколения – их пока немного. Один из представителей фотосенсибилизаторов третьего поколения – Бактериохлорофиллид-серин. При тестировании на животных показал отличные результаты в борьбе с меланомой и другими онкологическими заболеваниями

Специфические свойства современных препаратов-фотосенсибилизаторов для ФДТ:

  • накапливаются только в тканях раковых опухолей;
  • не накапливаются в дерме;
  • низкая токсичность;
  • люминесцентные свойства;
  • устойчивы при введении в организм;
  • флуоресцентны;
  • фотоустойчивы к ИК-излучению;
  • долго хранятся без потери свойств.

Как минимизировать отрицательный эффект от ФДТ?

Как указывалось выше, одно из неприятных последствий такого лечения для пациентов – непереносимость дневного света. Чтобы не сидеть в течение длительного времени взаперти в своей квартире или доме, прислушайтесь к советам врачей:

  1. Выходя на улицу, надевайте темные очки с зеркальными стеклами, одежду, которая бы полностью закрывала тело.
  2. Минимум месяц после фотодинамической терапии не выходите на улицу, пока светло.
  3. В квартире снабдите все лампы затеняющими абажурами. Тем, кто любит направленный вниз свет, придется временно заменить люстру и бра на модели с плафонами, смотрящими вверх.
  4. Сушите волосы без фена. Рекомендация обязательна для всех, кто прошел ФДТ. Фотосенсибилизирующие препараты долгое время остаются в организме. Теплый воздух может их активировать, вызвав покраснение лица и кожи головы.

ФДТ – перспективный метод лечения онкологических заболеваний, особенно на ранних стадиях. Использование современных препаратов-фотосенсибилизаторов позволяет минимизировать побочные эффекты (светобоязнь). За счет активации иммунной системы организм пациента параллельно избавляется от грибковых, бактериальных и вирусных инфекций.

О целесообразности применения фотодинамической терапии при онкопатологиях посоветуйтесь с лечащим врачом. Методика лечения рекомендована в комплексе с химиотерапией – только так можно добиться наилучших результатов.

Еще в далекие времена в Древней Греции историк Геродот описывал лечебное воздействие солнечного света при поражениях кожи. Данный вид лечения получил название гелиотерапии и был распространен в Древнем Египте, Индии, при этом терапия проводилась в специально созданных соляриях. Широко известна польза солнечного света при рахите, депрессивных расстройствах, витилиго.

Современная клиническая практика имеет в своем арсенале видоизмененный вариант светолечения, называемый фотодинамической терапией. Отныне для вас доступна ФДТ в Екатеринбурге в клинике «Медика».

Уникальная методика, основанная на сочетанном воздействии видимого света определенной длины волны и сенсибилизирующего лекарственного средства, называемого фотосенсибилизатором. Препарат вводится в организм пациентки внутривенно или наносится местно на поврежденные участки тканей.

После этого используется характерный для фотодинамической терапии лазер. Он генерирует свет определенной длины волны, активирует эти лекарственные средства и создает фотохимическую реакцию, в результате которой происходит разрушение патологических, в том числе и предраковых и раковых клеток.

Все клетки организма человека поглощают фотосенсибилизатор, но более активно это делают именно аномальные клетки. Значимым преимуществом данного метода является сохранение здоровых клеток окружающих тканей в неизменном виде. Сколько будет длиться лечение фотодинамической терапией, длительность процедур, а также частота их проведения, зависят от вида патологии и типа фотосенсибилизирующего вещества.

Важные аспекты

Метод основан на применении специальных веществ – фотосенсибилизаторов. Местно лучами инфракрасного или ультрафиолетового света активируются его молекулы, накопившиеся в опухоли, что приводит к запуску каскада реакций в опухолевой ткани, ведущих к разрушению её клеток.

Фотосенсибилизаторы — вещества природного происхождения или синтезированные человеком, способные поглощать инфракрасную или ультрафиолетовую часть спектра и использовать её для каскада фотодинамических реакций, проходящих внутри клетки.

История метода

Первые попытки применить свет для лечения кожных заболеваний были предприняты в Древнем Египте. Ученые того времени применяли на практике экстракты растений, которыми обрабатывались депигментированные зоны на коже. После аппликации такого вещества и освещения солнечным светом, на пораженных участках кожи появлялась пигментация, похожая на загар.

Упоминания о похожем способе «лечения» патологии кожи есть в буддисткой литературе, Ведах, Китайских свитках.

В качестве фотосенсибилизаторов были выбраны экстракты петрушки, зверобоя, пастернака, китайского тмина. Содержащиеся в этих растениях фотокумарины способствуют после активации на солнце появлению загара.

В конце 19 века в Мюнхенском университете были проведены эксперименты, доказавшие, что при контакте с определенными веществами, свет становится способным убивать клетки. По результатам своих исследований, студент фармацевтического института Мюнхена О.Рааб выдвинул гипотезу о том, что акридиновый краситель (который он и использовал в своих экспериментах), трансформирует энергию света в активную химическую энергию, которая, воздействуя на клетки, губит их.

В 1905 году учителями первооткрывателя были впервые в истории пролечены больные базальноклеточным раком кожи, с использованием красителя эозина и света Солнца или искусственного теплого света лампы. В эксперименте принимали участие 6 больных, у 4 из них полностью исчезли очаги нововобразований с безрецидивным периодом, который длился год. В то же время экспериментаторы ввели термин «фотодинамическое действие».

В 1908 году было предложено использовать свойства гематопорфирина в диагностических и лечебных целях.

Опухолевые клетки накапливают гематопорфирин в большем количестве, чем здоровые ткани. Если облучить сенсибилизированную гематопорфирином ткань ультрафиолетом, клетки, накопившие большую его часть, светятся красным светом. Это позволяет во время операции определить границы опухоли, и выявить не видимые глазом очаги.

Позже было синтезировано вещество, производное гематопорфирина, которое оказалось более ядовитым, но накапливалось в пораженных тканях интенсивнее своего предшественника.

Суть метода и его физические основы

В основе метода лежит разрушение опухолевых клеток активными формами кислорода. Активный кислород образуется в результате фотохимических реакций. Для фотодинамической терапии подходят лучи красного спектра с длиной волны 600-700 нм. Источником такого света может быть, к примеру, низкочастотный лазер или источник некогерентного излучения — светодиод.

После поглощения кванта света вещество переходит в активное состояние, приобретая энергию. Эту энергию необходимо каким-то образом трансформировать и достичь этого можно двумя путями – излучение света или химическое взаимодействие с образованием свободных радикалов кислорода.

Первый вариант передачи энергии молекулой вещества лежит в основе фотодиагностики. Фотодинамическая терапия в онкологии базируется на втором из вышеперечисленных способов передачи энергии.

Помимо основного цитотоксического действия, фотодинамическая терапия интересна своим воздействием на сосуды, кровоснабжающие опухолевую ткань. Сосуды опухоли неполноценны по своему строению и обладают большей проницаемостью, чем сосуды нормальной ткани. В результате фотодинамических реакций в эндотелии сосудов происходят изменения, которые способствуют повреждению эндотелия и тромбообразованию в самих сосудах. Клетка опухоли получает меньше кислорода и питательных веществ, что способствует её гибели.

ФДР способна активировать иммунный ответ. Активация иммунного ответа также способствует повреждению сосудов опухоли и клеточных мембран. Под действием света клетки секретируют цитокины и медиаторы воспаления, которые запускают местную воспалительную реакцию.

К этим молекулам мигрируют лейкоциты и макрофаги, которые ликвидируют погибшие клетки опухоли.

С помощью света можно вызывать гибель клеток опухоли не только непосредственно воздействуя на неё, но и через действие на сосуды и с помощью местных иммунных реакций.

Преимущества и недостатки

Преимущества ФДТ в онкологии:

  • опухолевые клетки не приобретают устойчивость к облучению, так как не образуются новые мутантные клоны клеток;
  • не требует анестезии и может проводиться в амбулаторных условиях;
  • высокая избирательность и возможность облучить ограниченный участок ткани, минимально вовлекая в процесс здоровый орган;
  • можно повторять сколько угодно раз без вреда для пациента;
  • можно использовать совместно с хирургическими и другими терапевтическими методами лечения. Комбинация методов сокращает нетрудоспособность пациента и увеличивает эффективность лечения.

Недостатки ФДТ в онкологии:

  • лечить с помощью света можно только те опухоли, которые расположены не в глубине тела, а на поверхности;
  • после проведения сеанса лечения пациент обязан соблюдать ряд правил (например, избегать прямых солнечных лучей, соляриев и.т.д.), так как до тех пор, пока фотосенсибилизатор не выведется из организма, пациент будет очень чувствителен к свету, в том числе и к искусственному (к свету от ламп накаливания в особенности).

Показания к проведению ФДТ

Показания таковы:

  • ранние неоплазии;
  • резистентные к лучевой терапии злокачественные новообразования;
  • множественное опухолевое поражение;
  • тяжёлая сопутствующая патология, не позволяющая применить иные методы лечения;
  • новообразования у больных пожилого возраста.

Противопоказания к проведению ФДТ

Ограничения таковы:

  • аллергические реакции на любой из используемых препаратов;
  • наследственные или приобретенные порфирии;
  • повышенная светочувствительность кожи;
  • тяжёлые поражения печени и почек (в данном случае опасна не процедура, а введение фотосенсибилизатора, так как из-за болезни этих органов превращения в организме и его выведение будут нарушены);
  • наличие опухоли с распадом и образованием фистул;
  • вовлечение в опухолевый процесс крупных магистральных сосудов.

Группы лекарственных средств, используемых для ФДТ

Фотосенсибилизаторы, как было сказано выше, применяются для инициации каскада реакций, разрушающих клетку.

Можно сформулировать некоторые требования, предъявляемые к фотосенсибилизатору:

  • отсутствие токсичности для организма в неактивированном состоянии;
  • высокая способность поглощать лучи красного спектра, так как они обладают наиболее высокой терапевтической активностью;
  • обладает высоким сродством к клеткам опухолевым, нежели к здоровым;
  • должен быстро всасываться в кишечнике и быстро выводиться из организма пациента;
  • должен обеспечить максимальный выход активного кислорода после активирования лучами света;
  • должен оставаться химически стабильным при хранении и введении в организм.

Также важна технологическая составляющая процесса производства препарата и его цена.

Оптимальный фотосенсибилизатор, отвечающий всем требованиям, не создан.

Фотодинамическая терапия рака предполагает применение ряда лекарственных препаратов следующих групп:

  • производные гематопорфирина. Исторически первые соединения, используемые для ФДТ. Способны поглощать лучи, длиной 630 нм.
  • аминолевуленовая кислота. Индуктор синтеза протопорфирина IX в организме. Поглощаемая длина волны — 630 нм. Применение: для диагностики поверхностных опухолей мочевого пузыря.
  • производные хлорина. Или аналоги хролофилла. Длина волны — 660 нм.
  • производные фталоцианина. Химическая структура аналогична порфирину. Спектр поглощения 675 — 698 нм.

Фотодинамические свойства проявляют и некоторые красители. Например, в качестве фотосенсибилизатора можно использовать метиленовый голубой, с длиной поглощаемой волны 620 нм.

Наиболее часто препараты вводятся внутривенно капельно. Доза рассчитывается индивидуально для каждого пациента, с учетом массы тела.

Проблема заболеваемости и смертности от ЗНО остро стоит во всем мире. Подходов к терапии опухолей в наше время очень много, использоваться они могут как самостоятельно, так и в комбинациях.

Фотодинамическая терапия рака стала возможна благодаря исследованиям ученых древности: Индии, Китая, Египта. Хотя в те времена свет использовался для лечения кожных заболеваний, а не новообразований, эти люди сделали огромный прорыв, открыв фотосенсибилизирующие вещества. Следующим важным этапом стало открытие свойств порфирина и синтез новых химических соединений, повышающих светочувствительность ткани. В нашей стране метод ФДТ начал применяться с 1992 года и не потерял своей актуальности.

«Фотодинамика в онкологии» получила широкое распространение из-за своего избирательного действия на клетки опухолевой ткани, минимального количества побочных эффектов и возможности использования её среди широкого контингента пациентов.

Но, как и любой другой метод, фотодинамическая терапия в онкологии имеет ряд недостатков. Основным является то, что пациент во время проведения терапии и некоторое время после, вынужден ограничить контакты со светом, ввиду большого риска получения ожогов.

Ценным использование света для лечения новообразований делает то, что ФДТ возможно применять интраоперационно, в сочетании с лучевой терапией и химиотерапией. Как и любой другой метод лечения онкологических заболеваний, фотодинамическая терапия рака наиболее эффективна на ранних стадиях.

Мария Вишнякова, Лечебное дело 16 статей на сайте В данное время продолжаю работать в должности медицинской сестры гематологического отделения ГБУЗ АО «Архангельская областная клиническая больница» и обучаться в СГМУ. Сферой моих профессиональных интересов являются патологическая анатомия и онкология. Оценка статьи

Мы приложили много усилий, чтобы Вы смогли прочитать эту статью, и будем рады Вашему отзыву в виде оценки. Автору будет приятно видеть, что Вам был интересен этот материал. Спасибо!

УДК:616.33-006.6-089+615.849.1

интраоперационная фотодинамическая терапия в хирургическом лечении рака желудка (обзор литературы)

Е.в. филоненко, л.А. Башакмадзе, И.Б. Кириллов, в.М. Хомяков

ФГБУ «Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А. Герцена» Минздравсоцразвития России

125284, г. Москва, 2-ой Боткинский проезд, д. 3, e-mail: info@mnioi.ru

Рак желудка остается одной из самых распространенных злокачественных опухолей и занимает второе место в структуре онкологической смертности (13,1%). Отдаленные результаты после условно-радикальных операций, при местнораспространенных формах рака желудка, остаются неудовлетворительными. Высокий уровень оперативной техники, разработка комбинированных и расширенных операций с максимальным соблюдением онкологических принципов не исключают развития перитонеальной дис-семинации — основного варианта прогрессирования рака желудка. Учитывая особенности механизмов развития перитонеальной диссеминации, ведется поиск новых методов специфического лечебного воздействия на область операционного поля и брюшину с целью снижения риска развития перитонеального канцероматоза, повышения уровня абластики и увеличения безрецидивного периода при местнораспространенном и диссеминированном раке желудка. Представлен анализ данных литературы по новой методике интраоперационной фотодинамической терапии.

Ключевые слова: интраоперационная фотодинамическая терапия, хирургическое лечение рака желудка.

INTRAOPERATIVE PHOTODYNAMIC THERAPY IN SURGICAL TREATMENT OF GASTRIC CANCER

(LITERATURE REVIEW)

Key words: Ключевые слова: intraoperative photodynamic therapy, surgical treatment of gastric cancer.

В структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями населения России рак желудка (РЖ) устойчиво удерживает 2-е место у мужчин (10,5 %) и 4-е место у женщин (7,0 %) . В России в 2008 г. было диагностировано 37,8 тыс. новых случаев рака желудка. Из общего числа пациентов 1-11 стадии болезни диагностированы у 25,1 % больных, III стадия — у 27,4 %, IV стадия — у 42,4 % пациентов. У 5,2 % заболевших стадия не была установлена. У 69,8 % больных, к моменту установки диагноза, опухолевый процесс носит местнораспространенный или генерализованный характер,

что и определяет крайне высокую летальность на 1-м году с момента установления диагноза — 54,1 % . Таким образом, несмотря на повсеместное внедрение эндоскопических методов диагностики, удельный вес запущенных форм остается высоким и не имеет тенденции к снижению . Повышение показателей отдаленной выживаемости больных является основной задачей в лечении рака желудка. Хирургическое вмешательство остается единственным методом, дающим возможность добиться выздоровления больного при раке желудка !-^ стадии . На современном этапе

интраоперационная фотодинамическая терапия в хирургическом лечении рака желудка ———————————————————————————- 85

развития онкологии, отдаленные результаты после условно-радикальных операций (объём резекции в R0 TNM ШСС) , при местнораспространенных формах рака желудка, остаются неудовлетворительными, отсутствует тенденция к увеличению показателей 5- и 10-летней выживаемости больных с распространенным раком желудка на протяжении последнего десятилетия . Высокий уровень оперативной техники, разработка комбинированных и расширенных операций с максимальным соблюдением онкологических принципов не исключает развития перитонеальной диссеминации

Учитывая особенности механизмов развития перитонеальной диссеминации, ведется поиск новых методов специфического лечебного воздействия на область операционного поля и брюшину с целью увеличения безрецидивного периода и выживаемости у больных раком желудка. В течение длительного времени ведутся исследования по применению интраоперационной фотодинамической терапии (ФДТ) для повышения уровня абластики и снижения риска развития перитонеального кан-цероматоза при местнораспространенном и диссеминированном РЖ .

ФДТ — метод локального воздействия на опухоль, включающий несколько этапов. На первом этапе пациенту вводят фотосенсибилизатор, происходит его накопление в опухолевой ткани. Системное введение большинства фотосенсибилизаторов приводит к связыванию в крови с липопротеинами (преимущественно низкой плотности), глобулинами и альбуминами. Более длительная задержка фотосенсибилизатора в опухолевой ткани, по сравнению с нормальной тканью, определяется большим количеством липопротеиновых рецепторов в активно-пролиферирующих клетках, что обусловливает активное селективное накопление опухолевыми клетками комплексов липопротеинов с фотосенсибилизаторами. Для различных классов фотосенсибилизаторов характерно преимущественное накопление или в сосудах опухоли, или в клетках новообразования, для ряда препаратов существуют

временные интервалы, характеризующиеся либо сосудистой, либо клеточной фазой распределения фотосенсибилизатора. На втором этапе проводится активация молекулы фотосенсибилизатора лазерным излучением. При поглощении света молекулой фотосенсибилизатора происходит запуск фотохимических реакций с формированием синглетного кислорода и свободных радикалов, которые за короткое время полностью разрушают опухолевые клетки. Цитотоксический эффект определяется главным образом средней внутриклеточной концентрацией сенсибилизатора, его локализацией в клетке и фотохимической активностью: квантовым выходом генерации синглетного кислорода или свободных радикалов. Кроме прямого фототокси-ческого воздействия на опухолевые клетки, важную роль играют сосудистые нарушения в опухолевой ткани за счет повреждения эндотелия кровеносных сосудов. Возникающий сосудистый стаз, микротромбозы, кровоизлияния и последующая гипоксия приводят к гибели опухолевых клеток.

Впервые теоретическая эффективность для ин-траоперационной ФДТ брюшины была обоснована H.O. Douglass et al. в 1983 г. : в эксперименте кроликам имплантировались клетки эпителиомы Brown-Pierce на висцеральную брюшину, поверхность поджелудочной железы и капсулу печени. В качестве фотосенсибилизатора использовалось производное гематопорфирина в дозе 5 мг/кг, применялось лазерное излучение с длиной волны 631 нм. На 5-7-е сут после был отмечен выраженный некроз опухоли. Однако в этих экспериментах использовался единичный точечный источник света с очень высокой плотностью излучения — 300 Дж/ см2, что, скорее всего, привело к комбинации воздействий фотодинамической терапии и температурного фактора.

Z. Tochner et al. провели серию экспериментов на мышах, которым интраперитонеально вводились овариальные раковые эмбриональные клетки. Животные были рандомизированы на 5 групп на 9-й день эксперимента — группа без лечения, воздействие лазерным излучением с длиной волны 514 нм, лечение дериватом гематопорфирина 50 мг/кг, группа ИОФДТ на 9-й день после инокуляции опухоли, группа ИОФДТ на 9-й и 15-й дни. Нужно отметить, что производное гемато-порфирина вводилось интраперитонеально, масса опухоли к данному моменту составляла 2-4 г. Все

контрольные животные без лечения, так же как и леченные только производным гематопорфирина или лазерным излучением, погибли от прогрессирования процесса на 20-23-и сут после инокуляции опухоли. Достоверно выше была выживаемость в группе с одним сеансом ИОФДТ, одна из 16 мышей прожила более 50 сут и была признана излеченной. Ещё более хорошие результаты получены в группе с двумя сеансами ИОФДТ, в которой была отмечена регрессия заболевания у 6 из 16 животных. Многокурсовая ИОФДТ изучалась теми же авторами на модели мышиной асцитической злокачественной тератомы. Мыши в этом исследовании были пролечены 4 курсами ИОФДТ с использованием 50 мг/кг производного гематопорфирина, введенного интраперитонеально за 2 ч до терапии лазерным излучением с длиной волны 514 нм . Ответили на лечение 100 % животных, из них — у 85 % не выявлено рецидива на аутопсии. Проанализированные данные позволяют предположить, что многокурсовая ИОФДТ необходима для получения более высокой частоты излечения.

Многокурсовая ИОФДТ была изучена R.B. Veenhuizen et al. при лечении CC531 карциномы кишечника, имплантированной в интраперитоне-альную жировую клетчатку крыс . Оценивалась эффективность различных путей введения фотофрина: парентеральный и интраперитоне-альный. На 7-е сут после инокуляции опухоли крысам вводился фотофрин в дозе 5 мг/кг, длина волны — 628 нм, плотность излучения — 25-75 Дж/ см2. У всех животных основной группы отмечено увеличение безрецидивного периода. Не выявлено статистически значимых различий в эффективности парентерального и внутриполостного введения фотосенсибилизатора. K.L. Molpus et al. также проводили многокурсовую ИОФДТ с дериватом бензопорфирина (BPD), используя лазер с длиной волны 690 нм, плотностью излучения 20 Дж/см2 у мышей с перевивном раком яичников NIH:OVCAR-5. На аутопсии у всех животных выявлено уменьшение объёма опухолевой массы. Несмотря на то, что в многочисленных исследованиях были выявлены определенные преимущества многокурсовой интраперитонеальной ФДТ на доклинической стадии, эта концепция пока не нашла продолжения в клинических исследованиях вследствие высокого риска осложнений, связанных с операциями second look.

Параллельно с этим велись преклинические исследования по определению показаний и потенциальных преимуществ ИОФДТ, оценке токсичности данного вида лечения. Определялась степень воздействия ФДТ на кровоток в стенке кишки. Исследования S. Suzuki et а1. не определяли значительного поражения кровеносных сосудов и развития сколько-нибудь значимой ишемии после ИОФДТ . Токсичность и вероятность перфорации стенки кишки после ИОФДТ изучали R.B. Veenhuizen et а1. на крысах линии Wag/RijA. Для фотофрина и мезо-тетрагидроксифенилхлорина (тТНРС) наблюдался одинаковый спектр токсичности, лишь один случай перфорации кишки был в группе с тТНРС .

Токсичность ФДТ по отношению к здоровой ткани брюшины исследовалась в эксперименте на собаках . Фотофрин в дозе 1,25 мг/кг вводился внутривенно и интраперитонеально. Использовался лазер с длиной волны 630 нм, плотность энергии колебалась от 0,57 до 0,74 Дж/см2. Кроме незначительного транзиторного снижения числа лимфоцитов и умеренного подъема уровня трансаминаз, никаких других показателей токсичности отмечено не было. По данным биопсии отмечались незначительные воспалительные изменения брюшины. На аутопсии выявлены обратимые повреждения паренхимы почки, не сопровождавшиеся лабораторными изменениями. Следствием этих находок в пре- и клинических исследованиях у пациентов прицельно исследовали функции печени и почек после ИОФДТ.

Особое внимание в преклинических исследованиях по токсичности ИОФДТ уделялось воздействию на межкишечный анастомоз. В 1993 г. Т^. DeLaney et а1. у новозеландских белых кроликов проводили резекцию тонкой кишки с формированием межкишечного анастомоза после сеанса ИОФДТ. Производное гематопорфирина вводилось в дозах 1,5-2,5 мг/кг за 24 ч перед операцией, плотность излучения колебалась в пределах от 1 до 20 Дж/см2. Не было выявлено ни одной несостоятельности анастомоза при этих дозах. Более высокие дозы ПГП — 10 мг/кг и 20 мг/кг при плотности излучения 20 Дж/см2 в 75 % случаев приводили к недостаточности анастомоза. Исследована реакция тонкой кишки на ИОФДТ с использованием 5-АЛК при интраперитонеальном введении в дозе 50 мг/ кг. Определена максимальная пороговая доза для

разрушения метастазов яичника — 1,6 Дж/см2, не повреждающая мускулатуру кишечника .

Токсичность и переносимость интраперито-неальной ФДТ с мотексафином лютеина (MLu) тестировались на собаках, MLu в дозе 0,2-2 мг/кг вводился за 3 ч до лапаротомии, при которой проводилось воздействие световой волной мощностью 0,5-2 Дж/см2 и длиной 732 нм. Лечение хорошо переносилось экспериментальными животными, определялось незначительное преходящее повышение показателей печеночных тестов, но не было клинически значимых повреждений печени или почек. Токсическое воздействие на кишечник оценивалось на второй лапаротомии через 7-10 сут после ИОФДТ. При гистологическом исследовании был выявлен незначительный энтерит как в контрольной группе, так и у собак, подвергавшихся ИОФДТ. Важно, что у животных, которым выполнялась резекция кишечника на первой лапаротомии, не было несостоятельности анастомоза, перфораций или других признаков токсического воздействия на стенку кишки . В другом исследовании сходные результаты и минимальная токсичность наблюдались у собак, которым был выполнен низкий ректальный анастомоз и ИОФДТ с MLu в качестве фотосенсибилизатора на тазовую область .

Первая фаза клинического исследования сочетания хирургического лечения и ИОФДТ с порфимером натрия при диссеминированных злокачественных новообразованиях проводилась отделом хирургии и радиационной онкологии в Национальном институте рака США в 1993 г. . В исследование было включено 70 пациентов в основном с рецидивирующими опухолями яичников — канцероматозом или брюшинным саркомато-зом без отдаленных гематогенных и лимфогенных метастазов. На дооперационном этапе пациенты внутривенно получали фотосенсибилизатор, доза которого колебалась от 1,5 до 2,5 мг/кг в ходе исследования. Затем предпринималась попытка максимальной циторедукции, критерием выполнения считалась резидуальная опухоль менее 5 мм. Пациент, имеющий толщину остаточной опухоли более 5 мм, выбывал из исследования. После выполнения хирургического этапа 45 пациентам проведена ИОФДТ. Использовались излучатели с длиной волны 630 нм и 514 нм. В ходе исследования у 4 больных развились тонкокишечные свищи и у 3 — толстокишечные свищи. Один пациент с

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

перфорацией толстой кишки скончался от гнойного разлитого перитонита и полиорганной недостаточности. У всех пациентов с послеоперационными осложнениями ИОФДТ проведена на кишечник с плотностью более 3,8 Дж/см2. Перфорации кишки были расценены как токсические реакции и осложнения ФДТ. В дальнейшем максимальная плотность излучения 514 нм на брыжейку, тонкую и толстую кишку составляла не более 2,5 Дж/см2; максимальная плотность излучения на желудок -630 нм 5 Дж/см2, на капсулу печени, селезенку и диафрагму — 7,5 Дж/см2, на латеральные карманы и полость малого таза — от 10 до 15 Дж/см2. Свет в брюшную полость доставлялся диффузором, в модифицированной эндотрахеальной трубке. Исследователи отмечали сложность дифферен-цировки между хирургическими осложнениями и осложнениями вследствие ФДТ. Однако даже при низких дозах ИОФДТ послеоперационный период сопровождался обильным количеством отделяемого по дренажам в ранние сутки. Кроме того, у 7 пациентов, с плотностью излучения на диафрагму 10 Дж/см2, развился плевральный выпот, сопровождающийся дыхательной недостаточностью, что потребовало выполнения торакоцентеза. Также отмечались большое количество случаев тромбо-цитопении и патологические значения печеночных тестов.

Основываясь на результатах I фазы клинического исследования, проведенного в Национальном институте рака, в 1997 г. начата II фаза исследований по ИОФДТ при перитонеальной диссеминации в Университете Пенсильвании . В работе проанализированы результаты лечения 100 пациентов: группа № 1 — больные раком яичников (п=33), группа № 2 — больные РЖ (п=5), с псевдомиксомой (п=5), карциноидом червеобразного отростка (п=1) и колоректальным раком (п=26); группа № 3 — больные с неорганными забрюшинными саркомами (п=17) и гастроинтестинальными стромальными опухолями забрюшинной локализации (п=13). Основной целью было оценка эффективности ИОФДТ и токсичности лечения в каждой группе пациентов, а также определение особенностей распределения фотосенсибилизатора в здоровой и опухолевой ткани. На дооперационном этапе пациенты внутривенно получали фотофрин 2,5 мг/кг за 48 ч до оперативного вмешательства. Затем предпринималась попытка максимальной циторедукции,

Е.В. ФИЛОНЕНКО, Л.А. ВАШАКМАДЗЕ, Н.В. КИРИЛЛОВ И ДР.

88 ————————————————————————————————————

Таблица

отдаленные результаты 2-й фазы клинического исследования

Группы больных Безрецидивный период Медиана выживаемости

ИОФДТ Контроль ИОФДТ Контроль

№ 1 3 мес 2,1 мес 22 мес 20,1 мес

№ 2 3,3 мес 1,8 мес 13,2 мес 11,1 мес

№ 3 4 мес 3,7 мес 21,9 мес 21,9 мес

критерием выполнения считалась резидуальная опухоль менее 5 мм. 29 больным ИОФДТ не проводилась: из-за невозможности адекватно удалить опухоль (оставить менее 5 мм опухолевой ткани)

— в 26 случаях, из-за отсутствия морфологической верификации — в 1, из-за наличия локализованной опухоли — в 2 наблюдениях. ИОФДТ проведена 71 пациенту, плотность излучения варьировала от 2,5 Дж/см2 до 15 Дж/см2. Было установлено. что гипоксия в опухолевой ткани и накопление фотосенсибилизатора плохо коррелируют друг с другом и не коррелируют с размером опухолевых узлов . Была отмечена значительная внутри-пациентная и межпациентная вариабельность по накоплению фотосенсибилизатора в опухоли и в здоровой ткани. В послеоперационном периоде отмечено значительное количество отделяемого по дренажам в ранние сутки, что требовало массивной инфузии . Один пациент скончался в раннем послеоперационном периоде от инфаркта миокарда,

1 пациент — от гнойно-септических осложнений. У 12 пациентов развились следующие осложнения: респираторный дистресс-синдром, несостоятельность анастомоза и нагноение лапаротомной раны, которые были обусловлены объёмом оперативного вмешательства .

У большинства пациентов продолженный рост развился в ранние сроки наблюдения, между 3 и 6 мес. У пациентов с саркоматозом при гастроинтестинальных стромальных опухолях проводилось комбинированное лечение с иматинибом. Авторы пришли к выводу, что при наличии значительной токсичности, эффективность применяемой методики ИОФДТ остается неудовлетворительной. Увеличение дозы ФДТ не влечёт улучшение результатов терапии, по крайней мере, при использовании фотофрина в качестве фотосенсибилизатора (таблица).

Таким образом, данные литературы свидетельствует о достаточно безопасном применении ИОФДТ у больных злокачественными новообразоСИБИРСКИЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ. 2012. № 2 (50)

ваниями брюшной полости, в том числе при раке желудка, в сочетании с циторедуктивным и паллиативным лечением. Целесообразно дальнейшее изучение методов локо-регионарного воздействия с использованием интраоперационной фотоди-намической терапии для улучшения результатов хирургического лечения рака желудка.

ЛИТЕРАТУРА

1. Чиссов В.И., Старинский В.В., Петрова Г.В. Злокачественные новообразования в России в 2007 году. М.: МНИОИ им. Герцена. 2009. С. 128.

2001. Vol. 8 (3). P. 254-259.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

16. Liakakos T. Peritoneal recurrence for gastric cancer: can it be prevented? // Ann. Surg. Oncol. 2007. Vol. 15 (1). P. 382.

17. Liu X., Xu Y., Long Z. et al. Prognostic significance oftumor size in T3 gastric cancer // Ann. Surg.Oncol. 2009. Vol. 1б (7). P. 1875-1882.

2002. Vol. 135 (5). P. 530-534.

went potentially curative surgery // Ann. Surg. Oncol. 2011. Vol. 18. P. 10б8-1080.

30. UICC TNM classification of malignant tumors. 5th ed. Berlin: SpringerVerlag, 1997.