Болезнь хартнупа

Синдром Хартнупа (имя больного, родители которого были двоюродными братом и сестрой) возникает в результате аутосомно-рецессивного дефекта транспортного белка для нейтральных аминокислот в эпителиальных клетках кишечника и почечных канальцев. Это приводит к снижению всасывания триптофана и ряда нейтральных аминокислот в слизистой кишечника и уменьшению их реабсорбции в канальцах почек.

Патогенез

В кишечнике триптофан подвергается воздействию микрофлоры с образованием производных (индолы, кинуренин и серотонин), которые всасываются и обнаруживаются в моче. В крови снижается концентрация триптофана, возрастает потеря нейтральных аминокислот с мочой, развивается гипераминоацидурия.

Так как триптофан необходим для синтеза эндогенного витамина РР, то клиническая картина характеризуется признаками пеллагры – недостаточности витамина B3 (PP, ниацина).

Клиническая картина

У пациентов поражается нервная система, кожа и слизистые оболочки, пищеварительная система и, соответственно, наблюдаются неврологические, психические и дерматологические проявления пеллагры, фоточувствительная кожная сыпь, эмоциональная лабильность, возможны энцефалопатия, преходящая мозжечковая атаксия, поражение печени и ЖКТ.

Одним из ярких проявлений синдрома является симптом голубых пеленок, возникающий из-за того, что избыток триптофана в кишечнике под действием микрофлоры превращается в индол, который всасывается в кровь и в печени обезвреживается до индикана. Далее индикан выводится с мочой и на воздухе окисляется в индиго и родственные ему соединения (индиготин) синего цвета.

Основы лечения

Симптомы болезни уменьшаются или даже исчезают при кормлении ребенка продуктами с высоким содержанием белка (4 г на 1 кг массы тела в день) и добавлением никотиновой кислоты (по 40-200 мг 4 раза в день).

Триптофан (β- (β-индолил) -α-аминопропионова кислота) — незаменимая аминокислота. Кодируется только одним кодоном — UGG. L-стереоизомеров входит в состав гамма-глобулин, фибриногена, казеина и других белков. Триптофан является провитамином.

Общее описание

Триптофан был впервые выделен Ф. Хопкинсом и С. Коулом в 1901 году из казеина. В результате многообразия связанных с триптофаном метаболических реакций и продуктов он был одним из первых аминокислот, которые были отнесены к незаменимым. Исследования, проведенные на представителях рода Neurospora (красная хлебная плесень) и на бактериях Pseudomonas, а также выделение метаболитов триптофана из мочи, оказали неоценимую помощь в выяснении деталей его метаболизма.

Триптофан существует в оптически активных L- и D-, и рацемической DL-форме. Хорошо растворим в воде, ограниченно — в спирте, растворим в диэтиловом эфире. Это гетероциклическая аминокислота и одна из важнейших аминокислот с широким спектром действия. Триптофан используют клетки млекопитающих для биосинтеза никотиновой кислоты (витамин РР) и серотонина, для создания мышечных белков, белков антител иммунной системы, он участвует в синтезе мелатонина, является необходимым строительным материалом для организма, нормализует работу нервной системы и пищеварения, имеет антидепрессантное действие, повышает сопротивляемость стрессам, улучшает сон. Недостаточное количество триптофана вызывает ухудшение состояния кожи и волос, анемию, вызывает бессонницу.

Биосинтез триптофана у микроорганизмов и растений осуществляется конденсацией аминокислоты серина с индол, катализируемой ферментом триптофансинтазою. Биосинтез триптофана у кишечной палочки использовали для доказательства коллинеарности гена и полипептидной цепи, этим геном кодируется, когда размещение каждой аминокислоты в полипептидной цепи определяется отдельным участком гена.

В организмах животных L-триптофан подвергается сложным преобразованиям, образуя ряд жизненно важных соединений: из продуктов его распада в млекопитающих образуется никотиновая кислота и серотонин, у насекомых — пигменты глаз (омохромы), у растений — гетероауксин, индикан и ряд алкалоидов.

Метаболизм

Во время нормального распада в организме 6 из 11 атомов углерода триптофана включаются в цикл трикарбоновых кислот через ацетил и ацетоацетилкофермент, а остальные 5 превращаются в CO 2. Во время процессов гниения в кишечнике из триптофана образуются скатол и индол.

При введении с пищей 14 C-триптофана значительная часть изотопа включается в состав белков, однако существенная часть оказывается в моче в составе различных катаболитов. Атомы углерода боковой цепи и ароматического кольца могут вполне переходить в амфиболични интермедиатов при трансформации триптофана кинуренин-антранилатним путем, который играет важную роль в деградации триптофана и его преобразовании в никотинамид.

Триптофаноксигеназа (триптофанпиролаза) катализирует раскрытия индольного кольца с включением двух атомов молекулярного кислорода в N-формилкинуренин, что образуется в результате. Этот фермент является металлопротеидов, содержащий зализопорфирин. Синтез N-формилкинуренину в печени индуцируется адренокортикостероидами и триптофаном. Значительная часть синтезированного фермента находится в латентной форме и требует активации. Триптофан стабилизирует оксигеназы относительно протеолитических ферментов. Она ингибируется по принципу обратной связи производными никотиновой кислоты, в том числе NADPH.

Гидролитическое удаление формильнои группы N-формилкинуренину катализируется в печени млекопитающих кинуренинформилазою. Гидролиз H 2 18 O приводит к включению атома 18 O в формиат, что утворюеся. Фермент также катализирует аналогичные реакции с различными арилформиламинамы.

Продуктом реакции, катализируемая кинуренинформилазою, является кинуренин. Он может быть дезаминованим в результате реакции переаминирования с переносом аминогруппы боковой цепи на α-кетоглутарат. Образованная при этом кетопохидна проходит спонтанную циклизации, превращаясь в кинуренову кислоту. Это соединение является побочным продуктом катаболизма кинуренин и не относится к катаболитов, которые образуются на главном пути. Дальнейший ход метаболизма кинуренин включая его преобразования в 3-гидроксикинуренин и далее в 3-гидроксиантранилат. Гидроксилирования происходит с участием молекулярного кислорода и осуществляется в NADPH-зависимой реакции гидроксилирования, аналогичной реакции гидроксилирования фенилаланина.

Кинуренин и гидроксикинуренин превращаются в гидроксиантранилат с участием пиридоксальфосфат-содержащего фермента кинурениназы. Недостаток витамина B 6 ведет к частичной потере способности к катаболизма этих кинуренинових производных. В внепеченочных тканях они превращаются в ксантуренат. Этот при норме отсутствует катаболитов появляется в моче человека, обезьян и крыс при недостаточном количестве в пище витамина B 6. В этих условиях введение сверхурочных количеств триптофана приводит к экскреции ксантуренату с мочой.

У многих животных превращения триптофана в никотиновую кислоту делает необязательным поступление этого витамина с пищей. У крыс, кроликов, собак и свиней триптофан из пищи может полностью его заменить. У человека, а также у ряда животных, избыточное потребление триптофана с пищей повышает выведение из мочой производных никотиновой кислоты (например, N-метилникотинамида). При недостаточности витамина B 6 нарушение образования из триптофана никотиновой кислоты может привести к нарушению синтеза пиридиновых нуклеотидов — NAD + и NADP +. Если ввести в организм достаточное количество никотиновой кислоты, нормальный синтез пиридиновых нуклеотидов восстанавливается даже при отсутствии витамина B 6.

Функции в организме человека

Триптофан регулирует функцию эндокринной системы, предупреждает анемию, регулирует кровяное давление, отвечает за синтез гемоглобина. Потребление триптофана заставляет гипофиз вырабатывать большее количество гормона роста. Предполагают, что эта аминокислота стимулирует секрецию инсулина, что в свою очередь активирует синтез жирных кислот в печени.

Особое значение эта аминокислота имеет в фармакологии, где она и ее производные применяются в качестве ингредиентов многих лекарственных препаратов. При таких заболеваниях, как рак, туберкулез и диабет триптофан способствует нормальному функционированию различных систем организма. Недостаток его ведет к развитию пеллагры, ухудшение состояния зубов, помутнение роговицы глаза, катаракты.

Во время беременности повышается необходимость женского организма в таких аминокислотах как триптофан и лизин, а для новорожденных — триптофан и изолейцин.

Триптофан, как предшественник серотонина, имеет антидепрессантное действие на организм. Способствует снятию гиперактивности и навязчивых состояний у детей, тревожности перед менструацией у женщин, фибромиалгии и синдрома хронической усталости. Как предшественник мелатонина, способствует хорошему засыпанию и нормальному сну как в раннем, так и в пожилом возрасте.

Во время регенеративных процессов увеличивается потребность организма в незаменимых аминокислотах.

Триптофан участвует в исправлении ошибок процесса удвоения ДНК. Вместе с лизином они образуют трипептид лизин-триптофан-лизин, который исправляет ошибки, возникающие при удвоении ДНК. Это свойство триптофана имеет первостепенное значение при беременности, и для предотвращения образования раковых клеток.

Источники поступления

Триптофан не синтезируется организмом человека, а поступает с пищей. Суточная потребность взрослого человека в ней составляет 0,25 г (3,5 мг / кг массы тела), детей до 7 лет — 1 ч

Нарушение метаболизма

Основной путь метаболизма триптофана приводит к синтезу амида никотиновой кислоты, которая играет очень важную роль в жизнедеятельности организма, будучи простетической группой ряда окислительных ферментов — никотинамид (НАД) и его восстановленной формы никотинамидаденин-динуклеотидфосфату (НАДФ). Поэтому при недостаточности никотиновой кислоты и ее амида нарушаются многие обменных реакций, а при значительном дефиците этих веществ развивается пеллагра. Нарушение обмена триптофана может проявиться также в изменении количества образованного из него серотонина. Поражение почек вызывается повышенной экскреции метаболитов триптофана. Врожденное отсутствие триптофан-пиролазы (фермента, окисляет триптофан) приводит к умственной отсталости. Нарушение обмена триптофана у человека может сигнализировать о ряде заболеваний, как: туберкулез, рак, диабет.

Синдром Хартнапа

Синдром Хартнапа — наследственное заболевание, характеризующееся пелагроподибним дерматитом, периодическими приступами мозжечковой атаксии, гипераминоацидуриею и повышенной почечной экскреции индолацетату (α-N- глутамин) и триптофана. У некоторых детей оказывается умственная недостаточность.

Наследуется по аутосомно-рецессивным признаком. Синдром Хартнапа обусловлен нарушением транспорта триптофана на уровне клеток слизистой оболочки кишечника и проксимального отдела почечных канальцев. Это приводит к повышенному выделению триптофана с мочой и снижение его абсорбции в кишечнике. Накопление триптофана в кишечнике способствует разложению его бактериями и образованию большого количества индольных соединений, которые всасываются в кровь и в большем количестве выделяются из мочой. Повышение содержания этих соединений в крови, вероятно, обусловливает повышенную чувствительность кожных покровов к воздействию солнечных лучей. Вывод же значительного количества индикана почками, в связи с повреждением проксимальных канальцев, вызывает гипераминоацидурию.

Характерно пелагроподобне поражением кожи, характеризующееся появлением на открытых участках тела гиперемии, шелушения. Эти изменения усиливаются в летнее время под воздействием солнечных лучей. На коже, чаще всего в области носа, оказываются атрофические участки как результат световой травмы, поэтому больному рекомендуют избегать инсоляции.

При лечении применяют витамины В6, РР и B1. В периоды обострения — ограничение употребления белков, проведения сахарно-фруктовых дней, антибактериальные препараты для уменьшения образования индольных производных за счет бактериального разложения триптофана.

Синдром Тада

Синдром Тада — наследственное заболевание с аутосомно-рецессивным типом наследования. Впервые описан К. Тада в 1963 году. Во время этого заболевания наблюдается недостаточность фермента триптофанпиролидазы, который катализирует превращение триптофана в кинуренин. Клинически это проявляется сходство с синдромом Хартнапа, отличается от него большей выразительностью впечатление ЦНС и нанизмом. Лабораторные данные также идентичны, за исключением уровня триптофана в крови, что при данном синдроме всегда повышен. Нарушения связаны с эндогенным дефицитом никотиновой кислоты и избытком индольных соединений. Синдром Тада вызывает глубокую умственную отсталость, нанизм и мозжечковая атаксия.

Индиканурия

Заболевания является нарушение всасывания триптофана в кишечнике с образованием избыточного количества индола, который всасывается, окисляется, сульфатируется и выделяется в форме индикана. Последний окисляется под действием воздуха до голубого индикана, который окрашивает пеленки больного ребенка в синий цвет. При индиканурии наблюдается гиперкальциемия, нефрокальциноз, периодическая гипертермия.

Синдром Прайса

Генетический дефект кинуренингидроксилазы. Наблюдается избыточное выделение из мочой кинуренин через заблокированность фермента. Главное проявление синдрома Прайса — склеродермия.

Флуоресценция

Триптофан имеет сильную среди 20 главных природных аминокислот флуоресценцию. Поглощая свет с длиной волны (на пике) 280 нм, триптофан сольватохромно излучает в диапазоне 300-350 нм. Этот эффект часто используется в исследованиях биофизики белков. Кроме того взаимодействие с нуклеиновыми основаниями часто приводит к падению интенсивности флюоресценции («quenching»), что позволяет наблюдать роль аминокислоты в протеин-ДНК взаимодействиях.

В массовой культуре

  • В документальном фильме «Мир согласно Монсанто» (World According to Monsanto) триптофан связывается с синдромом эозинофилии-миалгии.
  • Общие сведения о болезни Хартнупа
  • Причины болезни Хартнупа
  • Симптомы болезни Хартнупа
  • Методы лечения болезни Хартнупа

Общие сведения о болезни Хартнупа

Болезнь Хартнупа — это редкое генетическое заболевание, для которого характерно врожденное нарушение метаболизма аминокислот, в частности, триптофана, метионина, фенилаланина и других моноаминокарбоксилиновых кислот.

Заболевание обусловлено мутацией в гене натрий-зависимого переносчика аминокислот в почках и почечных канальцах. Наследуется по аутосомно-рецессивному признаку.

Накопление неабсорбированных аминокислот в желудочно-кишечном тракте увеличивает их обработку бактериальной флорой. Некоторые продукты распада триптофана, в том числе индолы, кинуренин и серотонин, всасываются в кишечнике и выводятся с мочой. Когда метаболизм аминокислот нарушен, это состояние называется общей аминоацидурией с участием всех нейтральных аминокислот, кроме пролина и гидроксипролина. При нарушении нормального усвоения триптофана происходит его реабсорбция в почечных канальцах, что проявляется в мозжечковой атаксии, пеллагроподобных изменениях кожи, аминоацидурией, повышенным содержанием индикана и других индольных соединений.

Для болезни Хартнупа характерна специфическая сыпь на фоне неврологических симптомов, проявляющихся в неконтролируемых движениях (атаксия), проблемах со зрением и когнитивными нарушениями.

Симптомы, связанные с этим расстройством, могут быть вызваны также обычно лихорадкой, приемом наркотиков или интенсивным эмоциональным стрессом, например, во время продолжительной болезни. Частота эпизодов обострения заболевания снижается с возрастом.

Причины болезни Хартнупа

Болезнь Хартнупа вызывается мутациями в гене SLC6A19 и наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Данный ген содержит информацию (инструкции) для синтеза белков, важных для множества функций организма человека.

При возникновении генетической мутации белковый продукт может иметь неправильную структуру, неэффективно выполнять свои функции или вовсе отсутствовать. В зависимости от функций конкретного белка и его наличия или отсутствия, последствия для организма могут быть самыми разными.

Эти изменения наследуются по аутосомно-рецессивному типу. Большинство генетических заболеваний определяется наличием двух копий гена, один ребенок получает от отца, а другой – от матери. Рецессивные генетические нарушения происходят, когда ребенок наследует две копии аномального гена с одним и тем же признаком, по одному от каждого родителя. Если ребенок наследует один нормальный ген и один ген болезни, он будет являться носителем заболевания, но, как правило, не будет страдать от его симптомов. Риск передачи дефектного гена родителями-носителями их ребенку составляет 25% для каждой беременности.

Ген SLC6A19 производит белок, известный своими функциями переносчика аминокислот (триптофана, аланина и других). Этот белок особенно активен в почках и кишечнике. Без наличия белков-переносчиков такие важные аминокислоты, как триптофан, аланин, аспарагин, глутамин, гистидин, изолейцин, лейцин, фенилаланин, серин, треонин, тирозин и валин не выполняют свои прямые функции и не воздействуют необходимым образом на различные системы организма и внутренние органы.

Аминокислоты являются химическими строительными блоками белков и имеют важное значение для правильного роста и развития. Из-за генетического дефекта при болезни Хартнупа кишечник не может правильно усваивать аминокислоты, а почки не могут должным образом абсорбировать их. Такие процессы со временем вызывают чрезмерное накопление аминокислот в моче и, как следствие, их ускоренный вывод из организма. Например, дефицит триптофана чаще всего связывают с болезнью Хартнупа. Триптофан необходим человеку для синтеза никотинамида, также известного как витамин В3. Известно, что без витамина В3 полноценное функционирование мозга, мышц и нервной системы просто невозможно.

В особенности риск интенсивного проявления болезни Хартнупа возрастает на фоне рядовых хронических заболеваний и стресса.

Отягчающими факторами являются:

  • некачественное питание;
  • повышенная температура тела;
  • интенсивное воздействие солнечного света;
  • сульфонамиды (или производные фолиевой кислоты);
  • психологическое напряжение;
  • хронические заболевания.

Симптомы болезни Хартнупа

Симптомы болезни Хартнупа отличаются у разных пациентов, они могут проявляться с разной интенсивностью, при этом течение заболевания строго индивидуально. Встречаются и бессимптомные случаи.

Первые симптомы обычно проявляются в возрасте от 3 до 9 лет. Изредка начало болезни приходится на зрелый возраст.

Основные симптомы болезни Хартнупа это:

  • красные чешуйчатые светочувствительные высыпания на лице, руках, ногах и других открытых участках кожи;
  • нарушения мышечной координации (атаксия);
  • нарушение равновесия при ходьбе;
  • произвольные движения языка;
  • спастичность мышц;
  • увеличение мышечного тонуса;
  • ригидность мышц ног;
  • задержка когнитивного развития;
  • легкая умственная отсталость;
  • судороги;
  • обмороки;
  • гипотония;
  • головные боли;
  • головокружение;
  • задержка моторного развития;
  • частые перепады настроения;
  • галлюцинации;
  • бред;
  • депрессия;
  • заторможенность;
  • низкорослость;
  • диплопия;
  • нистагм;
  • птоз верхних век.

Диарея может предшествовать или сопровождать это заболевание. Во взрослом возрасте первыми симптомами болезни Хартнупа нередко становятся судороги и отвердение мышц ног, может присутствовать периодическая изжога.

Лечение болезни Хартнупа

При симптоматических случаях болезни Хартнупа лечение направлено в основном на нормализацию состояния и снятие симптомов, а также на поддержание нормальной функции мышц и нервной системы.

Некоторых симптомов можно избежать при помощи сбалансированного питания, диеты с высоким содержанием белка.

Меры предосторожности:

  • необходимо соблюдать режим защиты от солнца;
  • отказ от препаратов сульфонамидов;
  • прием дополнительных доз никотинамида или ниацина.

Эффективные средства лечения болезни Хартнупа это:

  • этиловый эфир L-триптофана (восстанавливает уровни триптофана в сыворотке крови и спинно-мозговой жидкости);
  • генетическое консультирование для семейных пар, входящих в группу риска;
  • пренатальная диагностика плода;
  • переход на строгую диету, контроль уровней аминокислот;
  • отсутствие стрессов, лечение хронических заболеваний.

Соавтор, рецензент врач — терапевт Стародубцов В.А..
Если вы врач или психолог и знаете, что улучшить, дополнить, исправить в этой статье, прочтите это.

РИХНЕРА-ХАНХАРТА СИНДРОМ (син.: тирозинемия П типа, тирозиноз окулокутанный) – на­следственный симптомокомплекс, характеризую­щийся кератодермией, язвенным кератитом и про­грессирующей умственной отсталостью, обуслов­ленными генетическим дефектом фермента тирозинаминотрансферазы. Недостаточность печеноч­ного фермента тирозинаминотрансферазы приво­дит к повышению содержания в крови тирозина и отложению в тканях эпидермиса и роговицы его кристаллов, вызывая воспалительную реакцию. Наследование аутосомно-рецессивное, возможная локализация гена – локус 16q22.1-q22. Процесс со­провождается нарушением целостности лизосом и выделением протеаз, вызывающих нарушение кле­точных структур. Первые признаки болезни появ­ляются на 1-м году жизни в виде фотофобии, со­провождающейся образованием древовидных изъ­язвлений роговицы. Через 1-2 года на коже по­дошв в местах наибольшего давления (преимуще­ственно на пятках) появляются участки стойкой эритемы с последующим развитием болезненного кератоза, наиболее выраженного в области пяток, свода стопы, заставляющего ребенка ходить на мысочках, щадя область пяток. Клинически форма ке­ратоза варьирует от плотных массивных роговых масс до пластинчатых чешуйчатых наслоений, иногда с буллезным компонентом; может быть вы­ражен кератоз кончиков пальцев. Гистологически выявляют гиперкератоз, гранулез, акантоз, эозинофильные включения в шиповатом слое. Постепен­но прогрессирует умственная отсталость. В мо­че– гиперсекреция тирозина и его метаболитов. Диагноз основывается на клинических и лабора­торных (повышение тирозина в крови, моче) дан­ных. Дифференциальный диагноз проводят с раз­личными формами наследственных кератодермий, для которых нехарактерна подобная ферментопатия.

Лечение: раннее назначение диеты, бедной тирозином и фенилаланином, что позволяет осла­бить кожные и глазные симптомы и задержать раз­витие умственной отсталости. Однако даже в этом случае возможны инвалидизация и летальный ис­ход.