Амилоиды

Амилоидоз — сложное в диагностике и лечении заболевание, при котором довольно часто дают неблагоприятный прогноз. Существует много различных типов болезни, но наиболее известными являются первичный и вторичный амилоидоз. При определении патологии на ранней стадии развития возможен положительный ответ на терапию.

Амилоидоз — расстройство белкового обмена, которое сопровождается отложением в различных тканях и органах специфического белка, называемого амилоидом. Клинические проявления зависят от типа заболевания и в основном определяются как переменные.

Группа системных нарушений под названием «амилоидоз” включает порядка 30 различных типов, отличающиеся между собой спецификой белковых расстройств. Четыре наиболее известных — AL-амилоидоз, AA-амилоидоз, AF-амилоидоз, AH-амилоидоз.

Диагноз может быть поставлен при определении белка в моче или наличии нарушений со стороны внутренних органов без какой-либо причины. Подтверждается заболевание биопсией тканей. Терапия в основном направлена на уменьшение концентрации аномального белка или причину, вызвавшую заболевание.

Видео: Что такое амилоидоз, чем он опасен, как с ним бороться?

Описание

Амилоидоз — системное расстройство, которое подразделяется на несколько типов, классифицируемых как первичные, вторичные или семейные (наследственные).

  • Первичный амилоидоз (AL) является наиболее распространенным типом системного амилоидоза. AL является результатом аномалии (дискразии) плазматических клеток (типа лейкоцитов) в костном мозге и тесно связана с множественной миеломой.
  • Вторичный (АА) амилоидоз в своем развитии основывается на определении воспалительного белкового сывороточного амилоида. Нередко сочетается с хроническим воспалительным заболеванием, таким как ревматические заболевания, семейная средиземноморская лихорадка, хроническое воспалительное заболевание кишечника, туберкулез или эмпиема.
  • Семейный амилоидоз — это редкий тип амилоидоза, вызванный аномальным геном. Существует несколько аномальных генов, которые могут вызывать развитие патологии, но наиболее распространенный тип наследственного амилоидоза называется АТТР, вызываемый мутациями в транстиретине (ТТР).
  • Сенильный амилоидоз, в котором аномальный белок получен из динатного (нормального) транстиретина, является медленно прогрессирующим заболеванием, поражающим сердечную мышцу у пожилых людей.

Амилоидные отложения могут иногда возникать изолированно без признаков системного заболевания. Например, сюда относится единичное поражение мочевого пузыря или амилоидоз трахеи — наиболее распространенные типы изолированного амилоидоза.

Связанный с диализом бета2-микроглобулин амилоидоз — это тип системного амилоидоза, возникающий у людей, которым длительное время проводился удаление накопленных токсинов или отходов из крови путем механической фильтрации. Эта форма амилоидоза, также известная как ABM2 (амилоид, связанная с белком бета-2m), возникает из-за агрегации бета2-микроглобулина, типа амилоидного белка, который очищается в нормально функционирующей почке. Связанный с диализом бета2-микроглобулиновый амилоидоз также встречается у пациентов с почечной недостаточностью в конце течения болезни. При этом болезнь не проявляется у людей с нормальной или умеренно сниженной функцией почек или пациентов после почечной трансплантации.

Признаки

Амилоидоз обычно представляет собой многосистемное заболевание, приводящее к широкому спектру клинических проявлений. Следовательно, пациент может наблюдаться у нескольких специалистов, чаще всего у нефролога, кардиолога или невролога. У большинства пациентов наблюдается поражение нескольких органов, поэтому нередко обнаруживается комбинация признаков, представленных ниже, и при их появлении должно возникнуть подозрение на амилоидоз:

  • Почки — чаще всего поражаются при AL, AA и некоторых редких наследственных формах амилоидоза, но редко возникает при семейных формах, вызванных мутациями транстиретина. Чрезмерное количество белка в моче (протеинурия) является обычным проявлением поражения почек и нередко протекает тяжело, что приводит к нефротическому синдрому. Амилоид вызывает избыток мочевины и других азотистых отходов в крови (прогрессирующая азотемия) и является начальным проявлением почечной болезни. Аномальное накопление жидкости (отек), особенно ног и живота, при отсутствии сердечной недостаточности является признаком нефротического синдрома. Также наличие избыточного холестерина в крови (гиперхолестеринемия) может доходить до глубокой степени выраженности. Почки при амилоидозе уменьшаются в размерах, бледнеют и становятся более тяжелыми, но при амилоидозе обычно наблюдаются большие почки. Дополнительно может определяться высокое кровяное давление (гипертония) и тромбоз почечной ткани. Амилоид может накапливаться в других частях мочеполовой системы, например в мочевом пузыре или мочеточниках.

Видео: Елена Малышева. Амилоидоз почек

  • Сердце. При амилоидозе часто поражается сердечная ткань. Амилоидная инфильтрация сердца приводит к утолщению стенки желудочков и развитию сердечной недостаточности. Быстро прогрессирующая застойная сердечная недостаточность с толстыми стенками желудочков представляет собой классическую картину амилоидоза сердца. Миокард неизменно поражается при старческом амилоидозе, ТТР-амилоидозе и почти никогда не участвует во вторичном амилоидозе. Общие симптомы амилоидоза сердца включают:
    • увеличенное сердце (кардиомегалия);
    • нерегулярное сердцебиение (аритмии);
    • шумы в сердце;
    • аномалии сердца, наблюдаемые на электрокардиографии (например, низкий вольтаж зубцов).

Застойная сердечная недостаточность является наиболее распространенным осложнением амилоидоза. Узелковые отложения амилоида могут присутствовать на оболочке, которая окружает сердце (перикард), и на внутреннем слое камер сердца или его клапанов (эндокард).

  • Нервная система. Хотя нейропатия менее распространена, чем почечная или сердечная недостаточность, она может представлять значительную проблему при амилоидозе. Довольно часто встречается при амилоидозе AL. Невропатия часто бывает безболезненной и сенсомоторной по своей природе, хотя нейропатическая боль может быть иногда значительной. Из симптомов может определяться:
    • сенсорная нейропатия с онемением и покалыванием в ногах, которая прогрессирует по ногам и в конечном итоге переходит на верхние конечности;
    • двигательная нейропатия с потерей движения, начинающаяся в ногах и распространяющаяся вверх.

Синдром кистевого туннеля обычно наблюдается не из-за прямого участия нерва, а, скорее, при инфильтрации мягких тканей, что способствует сжатию нерва. При семейном амилоидозе периферическая нейропатия часто сопровождается вегетативной нейропатией, характеризующейся диареей и уменьшением количества пота (гипогидроз), внезапным снижением артериального давления, когда пациент встает (постуральная гипотония), а у мужчин — эректильной дисфункции.

Постуральная гипотензия может быть глубокой и приводить к повторным обморочным (синкопальным) эпизодам. Системный амилоидоз не связан с центральной нервной системой и с болезнью Альцгеймера.

  • Органы пищеварения. Амилоидоз может влиять на печень и селезенку. Поражение последнего органа увеличивает риск его травматического разрыва. Поражение печени распространено при амилоидозе AL. Также бывает встречается при амилоидозе АА, но не наблюдается при семейном амилоидозе ТТР. В большинстве случаев причастность печени является бессимптомной. Наиболее заметными признаками являются
    • увеличенная печень (гепатомегалия);
    • увеличенная селезенка (спленомегалия).

Как правило, поражение амилоидом печени сопровождается повышение ферментов (особенно щелочной фосфатазы) и других функций органа, нередко обнаруживаемых на ранней стадии. Как правило, функция печени не оказывает существенного влияния на течение болезни на поздних стадиях. Повышение билирубина является неблагоприятным признаком и может предвещать печеночную недостаточность.

Амилоидное накопление в желудочно-кишечном тракте может привести к отсутствию движения (подвижности) пищевода, а также тонкой и толстой кишки. Также могут наблюдаться:

  • мальабсорбция;
  • изъязвление;
  • кровотечение;
  • слабая желудочная активность;
  • псевдообструкция желудочно-кишечного тракта;
  • потеря белка;
  • диарея.
  • Кожа часто поражается при первичном амилоидозе. Периорбитальная пурпура является результатом хрупкости капилляров и может появляться после кашля, чихания или напряжения при движении кишечника. Нередко пурпурные поражения могут возникать после таких простых действий, как трение век. Инфильтрация мягких тканей вызывает макроглоссию и охриплость голоса, хотя исследование голосовых связок может не выявить нарушения. Повреждения кожи иногда хорошо заметны или настолько незначительны, что для их диагностики требуется использование микроскопа.

Восковидные папулезные поражения могут появляться на лице и на шее. Они также нередко встречаются под мышками (подмышечной областью), вблизи ануса и в паху. Другие области, которые могут быть затронуты, — это слизистые области, ушной канал и язык. Также может присутствовать:

  • Дыхательная система. Проблемы с респираторной системой, которые связаны с амилоидозом, часто развиваются параллельно со сердечными нарушениями. При локализованной форме амилоидоза дыхательные пути могут быть заблокированы амилоидными отложениями в носовых пазухах, гортани, трахее и бронхиальном дереве. Сбор жидкости в плевральном пространстве (плевральный выпот) довольно часто встречается у пациентов с застойной сердечной недостаточностью из-за амилоидоза. Большие рецидивные плевральные выпоты, непропорциональные степени сердечной недостаточности, указывают на плевральный амилоидоз.

Артропатии возникают при амилоидозе из-за накопления амилоидных отложений в синовиальных мембранах. Это происходит при амилоидозе AL и иногда при диализном амилоидозе. Также в патологический процесс могут вовлекаться суставные хрящи или синовиальная мембрана и жидкость. Симптомы сходны с симптомами ревматоидного артрита.

Амилоидные отложения в мышечной ткани могут вызывать слабость в мышцах и мышечные изменения (псевдомиопатии). Симптомы амилоидоза также нередко проявляться при кровотечениях. Это может быть результатом дефицита определенных факторов свертывания крови или небольших амилоидных отложений в кровеносных сосудах внутри кожи.

Причины

Амилоидоз вызван аномальными белками, что способствует образованию фибрилл в одном или нескольких органах, системах или мягких тканях. Эти скопления белка называются амилоидными отложениями, которые способны вызывать прогрессирующее нарушение и полную дисфункцию пострадавшего органа. Обычно белки разрушаются примерно с той же скоростью, что и производятся, но необычно стабильные амилоидные отложения осаждаются быстрее, чем происходит их разрушение.

Причиной первичного амилоидоза (AL) обычно является дисклазия плазматических клеток, приобретенная аномалия плазматических клеток в костном мозге с образованием аномального белка. Обычно образуется избыточное количество белка, накапливаемый в тканях организма в виде амилоидных отложений.

Вторичный амилоидоз (АА) вызван воспалительным процессом, который является частью основного заболевания. Примерно 50% людей со вторичным амилоидозом имеют ревматоидный артрит в качестве основного заболевания.

Семейный амилоидоз вызывается аномалиями в гене для одного из нескольких конкретных белков. Наиболее распространенная форма наследственного амилоидоза вызвана аномалией (мутацией) в гене для транстиретина. Сообщалось о более чем 100 различных мутациях в транстиретине, и наиболее распространенная мутация была названа V30M. Мутации TTR в основном связаны с амилоидозом, который поражает различные системы органов. Редко мутации в генах белков, которые вызывают амилоидоз, представляют собой афильную цепь фибриногена А, аполипопротеин А1 и А2, гельсолин и цистатин С.

Все наследственные амилоидозы связаны с аутосомно-доминантным типом наследования. Большинство генетических заболеваний определяются по статусу двух копий гена, полученного от отца, и одного от матери. Доминантные генетические расстройства возникают, когда требуется только одна копия аномального гена, чтобы вызвать конкретное заболевание. Аномальный ген может быть унаследован от любого из родителей или может быть результатом новой мутации (изменения гена) у пострадавшего человека.

Риск передачи аномального гена от пострадавшего родителя к потомству составляет 50% при каждой беременности. Риск одинаковый для мужчин и женщин. Однако не каждый человек, получающий ген, в конечном итоге способен заболеть амилоидозом.

Точная причина амилоидоза бета2-микроглобулина, связанного с диализом, не полностью понятна. Нормально функционирующая почка может очиститься от амилоидного белка, бета2-микроглобулина. У некоторых пациентов с длительным диализом или при непрерывном амбулаторном перитонеальном диализе неспособность почек нормально функционировать приводит к аномальному удержанию и накоплению белка бета2-микроглобулина. У некоторых людей с почечной недостаточностью в конце стадии также развивается эта форма амилоидоза.

Диагностика

Диагноз амилоидоза подозревается после детального изучения истории болезни и клинической картины, но требуется проведение биопсии мышц, костей или жировой ткани для подтверждения наличия амилоида.

Если болезнь подозревается по клиническим признакам, биопсия вовлеченного органа даст самый достоверный результат. Биопсийный материал исследуют микроскопически и окрашивают красителем, называемым конго-красным. Когда диагноз амилоидоза диагностируется при биопсии ткани, проводится обширное обследование больного, что позволяет определить, какие органы затронуты.

Как только с помощью биопсии ткани определен амилоид, необходимо установить тип заболевания. При амилоидозе AL проявляется дискразия плазматических клеток обнаруживаемых в 98% случаев. В 2% случаев В-клеточная лимфома идентифицируется как причина AL.

Конкретные тесты, которые используются для постановки диагноза типа амилоидоза AL, следующие:

  • белковый электрофорез крови и мочи;
  • биопсия костного мозга с иммунохимическим окрашиванием плазматических клеток;
  • бесклеточный анализ легкой цепи.

Диагноз AL амилоидоза подтверждается наличием периорбитальной пурпуры, которая является результатом хрупкости капилляров, или макроглоссии (увеличенный язык).

Диагноз наследственного амилоидоза TTR можно подтвердить, выполнив молекулярно-генетическое тестирование, которое определяет мутации в гене TTR по образцу крови. При отсутствии мутаций транстиретина могут присутствовать очень редкие формы семейного амилоида.

Если пациент является пожилым человеком с клинически изолированной сердечной недостаточностью, наиболее вероятным диагнозом является старческий системный амилоидоз. Это состояние, при котором дистрофический (нормальный) транстиретин осаждается в сердце.

Специфическое иммуноокрашивание (например, иммуноглоточная электронная микроскопия) доступно в специализированных центрах и является высоко специфичным тестом для определения типа амилоида.

В сложных диагностических случаях масс-спектрометрия способна точно определять молекулярную структуру амилоидных отложений — эта техника используется все чаще.

Метод, называемый сканированием радиоактивной меченой сыворотки амилоида Р, доступен в нескольких центрах Европы, которые специализируются на амилоидозе. Этот тест используется для контроля накопления амилоидных отложений.

У лиц с продолжительным диализом или с почечной недостаточностью на конечной стадии могут проводиться лабораторные тесты, которые позволят проанализировать образцы крови или мочи для выявления повышенного уровня белка B2M.

Стандартная терапия

Стратегия лечения зависит от типа амилоидоза и клинического состояния больного. При амилоидозе AL причиной является аномальная лейкоцитарная клетка (как правило, плазменная клетка), и поэтому в основу терапии этого типа амилоидоза входит химиотерапия, направленная на искоренение этих клеток.

На протяжении многих лет использовались мелфалан и дексаметазон с пероральным или внутривенным путем введения, нередко сочетающиеся с аутологичной поддержкой стволовых клеток.

Оба препарата одинаково эффективны, но лечение и побочные эффекты различны. Высокая доза мелфалана с поддержкой стволовых клеток — это курсовое лечение, которое часто включает 2-3-недельное пребывание в больнице и несколько месяцев восстановления. Использование пероральной формы мелфалана ежемесячными курсами менее токсично, но связано с более высоким риском развития лейкемии.

Более новые препараты, активные в отношении множественной миеломы (другое заболевание аномальных плазматических клеток), такие как бортезомиб или леналидомид, также очень эффективны в отношении AL и, как было доказано, дают некоторое преимущество пациентам с рецидивирующим заболеванием. Часто эти препараты включаются в предварительное лечение.

В настоящее время большинство пациентов, не используемых мелфалан с высокой дозой с поддержкой стволовых клеток, получают авангардную терапию. Комбинация бортезомиба, циклофосфамида и дексаметазона связана с хорошей переносимостью и быстрыми ответами. Лечение амилоидоза для любого больного должно быть составлено персонально с учетом особенностей ситуации.

Два наиболее важных фактора долговременной выживаемости с AL — это наличие / степень поражения сердца и гематологический ответ на терапию.

Есть несколько новых лекарств, предназначенных для стимуляции резорбции амилоида из пораженных органов. Их применение может обеспечить способность лечить больные органы напрямую. Наиболее продвинутый из этих исследований — с NEOD001, который показал некоторую пользу для пациентов, чья основная болезнь клеток плазмы уже лечилась. В настоящее время метод изучается в сочетании с терапией на основе бортезомиба в начальной стадии.

Поддерживающая терапия (лечение застойной сердечной недостаточности, внимание к питанию, лечение вегетативной нейропатии и т. д.) является очень важным элементом лекарственного воздействия. Учитывая сложность заболевания, рекомендуется, чтобы лечение проводилось в специализированном центре по амилоидозу или, по крайней мере, больной должен пройти первоначальную оценку в таком медицинском учреждении с продолжением лечения по месту жительства.

Семейный амилоидоз устраняется, если это возможно, путем удаления первопричины аномальной ТТР-продукции. Поскольку доминирующим источником является печень, трансплантация органа в настоящее время является предпочтительным выбором у тщательно отобранных пациентов, болезнь которых находится на допустимых стадиях развития. Тафамидис — препарат, недавно одобренный для терапии семейной амилоидной полинейропатии. Это лекарство тестируется в текущих испытаниях для других форм заболевания. Патисиран и ревусиран также тестируют в отношении воздействия на ATTR форму амилоидоза, при этом ориентация направлена на снижение уровней TTR, который образует амилоид.

Консультация у генетика рекомендуется всем лицам с наследственным амилоидозом и членам их семей.

При старческом амилоидозе терапия является благоприятной, но как для этой формы заболевания, так и для ATTR активно изучаются фармакологические методы лечения, направленные на стабилизацию молекулы транстиретина, что позволит предотвратить образование амилоидов.

Вторичное лечение амилоидоза основывается на терапии главного заболевания. Например, может проводится трансплантация почек при почечной недостаточности вследствие вторичного амилоидоза.

В марте 2015 года Управление по контролю за препаратами и лекарствами США (FDA) разрешило использовать медицинское устройство под названием Aheresis Column Lixelle Beta 2-microglobulin для лечения амилоидоза бета2-микроглобулина, связанного с диализом. Работа устройства основывается на удалении бета-2-микроглобулина из крови.

Центры лечения амилоидоза

Диагностикой и лечением амилоидоза, а также исследованием и клиническим испытанием занимаются следующие медицинские центры:

Другие американские врачи, специализирующиеся на клинической экспертизе амилоидоза:

Международные центры по амилоидозу (оба имеют информационные веб-сайты):

  • Итальянский центр изучения и лечения системного амилоидоза (Павия, Италия) www.amiloidosi.it
  • Национальный центр амилоидоза, Лондон, Великобритания. www.ucl.ac.uk/medicine/amyloidosis/nac/

Амилоидоз (амилоидная дистрофия) — нарушение белкового обмена, сопровождающееся образованием и отложением в тканях специфического белково-полисахаридного комплекса — амилоида. Амилоид долгое время персистирует в организме и даже после смерти в течение долгого времени не подвергается гниению (И. В. Давыдовский, 1967).

Развитие амилоидоза Править

Развитие амилоидоза связано с нарушением белково-синтетической функции ретикуло-эндотелиальной системы, накоплением в плазме крови аномальных белков, служащих аутоантигенами и вызывающих образование аутоантител (см. Аллергия). В результате взаимодействия антигена с антителом происходит осаждение грубодисперсных белков, участвующих в образовании амилоида. Откладываясь в тканях (например, в стенках сосудов, железистых и т. п.), амилоид вытесняет функционально специализированные элементы органа, что ведёт к гибели этого органа.

Лечение Править

Иммунодепрессивные (то есть угнетающие иммунобиологические реакции) и печёночные препараты.

Подтип АА не лечится.

Применение мелфалана и преднизолона, пересадка сердца и почек, гемодиализ способствуют увеличению выживаемости пациентов.

Доктор Хаус Править

Болезнь была упомянута в

  • Веди себя по-взрослому
  • Гаденыш
  • Лучше тебе не знать
  • Смерть меняет всё
  • Полный провал
  • Эгоист
  • Перемены
  • Официальное согласие
  • Этиология остается неизвестной; однако все виды связаны с дискразией клональной плазматической клетки, хотя в большинстве случаев этого недостаточно, чтобы квалифицироваться как множественная миелома. Различие обычно состоит в процентной доле плазмоцитов в костном мозге. У менее 0,5% пациентов амилоидоз развивается в множественную миелому в течение болезни
  • Нет основополагающих генетических, экологических или профессиональных факторов риска, которые были бы определены для первичного амилоидоза.

Не семейный вторичный амилоидоз (АА):

  • Воспалительные полиартропатии составляют 60% случаев. Состояния включают ревматоидный артрит, ювенильный артрит, псориатический артрит и анкилозирующий спондилоартрит
  • Хронические инфекции, такие как бронхоэктазы, подкожная инъекция запрещенных препаратов, пролежни, хронические ИМП и остеомиелит могут привести к вторичному амилоидозу
  • Воспалительные заболевания кишечника, в частности болезнь Крона, могут привести к вторичному амилоидозу
  • Болезнь Каслмэна является лимфопролиферативным расстройством, в котором вариант плазматической клетки может вызывать вторичный амилоидоз.

Вторичный амилоидоз (AA) (синдром семейной перемежающей лихорадки):

  • Семейная средиземноморская лихорадка
  • Синдромы перемежающей лихорадки, ассоциированные с рецепторами к фактору некроза опухолей
  • Синдром Маккла-Уэллса
  • Гипер-IgD синдром.

Вероятность развития вторичного амилоидоза в отсутствие одного из этих семейных или не семейных воспалительных заболеваний крайне мала. Риск развития его от хронических воспалительных артритов снижается в течение последних 2 десятилетий, по-видимому, из-за более эффективной терапии, которая подавляет основной хронический воспалительный артрит.

Наследственные формы амилоидоза (AF):

  • Мутации транстиретина, приводящие к прогрессирующей кардиомиопатии или прогрессирующей нейропатии, или их сочетанию
  • Мутация фибриногена A альфа-цепи приводит к вовлечению почек
  • Мутация аполипопротеина A
  • Мутация лизоцима
  • Лейкоцитарный хемотаксический фактор 2 (LECT2) — амилоидное накопление, вызывающее почечную болезнь.

Необходимо проявлять осторожность, чтобы ошибочно не определить AF как AL из-за случайной моноклональной гаммопатии.

Патофизиология

1. Первичный амилоидоз (AL)

  • У пациентов с AL продуцируются легкие цепи иммуноглобулина, которые от природы имеют предрасположенность к неправильному свертыванию из нативного альфа-спирального состояния в нерастворимую конфигурацию бета-складчатого листа.
  • Развитие амилоидоза связано как с количеством продуцируемой легкой цепи, так и с качественной термодинамической тенденцией фрагментов легкой цепи иммуноглобулина к неправильному свертыванию в амилоидную конфигурацию.
  • Значительные различия в использовании генов обнаружены в AL. У пациентов с клонами, полученными из использования гена линии 6aV лямбда VI, чаще доминируют проявления почечной недостаточности. Те, у кого клоны получены из генов лямбда 1c, 2a2 и 3r V, более склонны к сердечным и мультисистемным заболеваниям.
  • Почка является основным органом-мишенью в AL. Моноклональная легкая цепь собирается и осаждается внеклеточно, что приводит к нарушению клубочковой базальной мембраны. Легкие цепи взаимодействуют с мезангиальными клетками, которые катаболизируют их на фрагменты, которые образуют амилоидные фибриллы.
  • Сердечный амилоидоз напоминает идиопатическую рестриктивную кардиомиопатию, но функция длинной оси желудочка подавлена у всех пациентов с сердечным амилоидозом по сравнению с только 36% пациентов с идиопатической рестриктивной кардиомиопатией. У 2 расстройств есть отчетливые патофизиологические профили с ухудшением продольной функции, даже если заполнение левого желудочка нормальное. Амилоидоподобная инфильтрация сердца приводит также к нарушениям проводимости. Клинические признаки поражения сердца наблюдаются у 22-34% пациентов с AL. Смерть связана с сердечной причиной у более половины пациентов.
  • Амилоидные отложения в vasa nervorum приводят к клиническим результатам, сходным с ишемической нейропатией, и приводят к смешанной аксональной демиелинизирующей картине. Кистевой туннельный синдром встречается у половины пациентов.

2. Вторичный амилоидоз (AA)

  • Вторичный амилоидоз возникает в результате неправильной обработки сывороточного белка амилоида А (АА), который вместо того, чтобы быть разбитым на составляющие аминокислоты, не может быть разбит на фрагменты свыше 8,5 кДа, меченные амилоидным А белком. Этот белок является общим для всех форм амилоидоза, связанных с длительными инфекциями, среди которых бронхоэктаз (кистозный фиброз), остеомиелит, хронические микобактериальные инфекции, воспалительные заболевания кишечника, синдромы семейной перемежающейся лихорадки (например, семейная средиземноморская лихорадка, синдромы перемежающихся лихорадок, вызванных рецептором фактора некроза опухолей, синдром Макла–Уэльса, гипер-IgD синдром) и болезнь Кастлемана.
  • Наиболее распространенными вовлеченными органами являются почки, желудочно-кишечный тракт и щитовидная железа. У пациентов, которые в течение длительного времени пережили внесемейный вторичный амилоидоз, могут развиться сердечного амилоидоза, но с частотой, значительно меньшей, чем для семейной формы и легких цепей. Наиболее распространенными поздними последствиями длительного развития амилоида АА являются диализ-зависимая почечная недостаточность.

3. Наследственный амилоидоз (AF)

  • Большинство форм наследственного амилоидоза являются следствием неправильной установки унаследованной молекулы мутантного транстиретина (ТТР). Существуют и другие более редкие формы наследственного амилоидоза из-за мутаций аполипопротеина А1, аполипопротеина А2, фибриногена и лизоцима.
  • Это обычно представляет собой либо семейную кардиомиопатию, либо семейную периферическую и вегетативную нейропатию.

4. Старческий амилоидоз (SSA)

  • Существует форма амилоидоза, связанная с не мутировавшим (родным) TTR. Это происходит у пожилых людей и называется старческим системным амилоидозом; он ранее был известен как старческий сердечный амилоидоз. Накопление происходит исключительно в сердце.

Классификация

Типы амилоидоза
  • Локализованный
  • Соматическая
    • Производный легких цепей иммуноглобулинов (первичный системный амилоидоз или AL)
    • Производный от амилоидного белка А (AA или вторичный амилоидоз)
  • Синдромы семейной перемежающейся лихорадки
    • Семейная средиземноморская лихорадка
    • Синдромы перемежающей лихорадки, ассоциированные с рецепторами к фактору некроза опухолей
    • Синдром Маккла-Уэллса
    • Гипер-IgD синдром
  • Наследственные формы амилоидоза (AF)
    • Амилоидоз, вызванный транстиретином (TTR)
      • Нейропатия
      • Кардиомиопатия
    • Фибриногеновый амилоидоз
    • Аполипопротеиновый амилоидоз
    • Гелсолиновый амилоидоз
    • Лизоцимовый амилоидоз
  • Старческий системный амилоидоз (SSA)
  • Диализный амилоидоз (А бета 2М).

У пациентов с амилоидозом часто присутствуют клинический синдром пораженного органа, такие как нефротический синдром, кардиомиопатия, вегетативная дисфункция или атипичная множественная миелома.

Важно дифференцировать первичный от вторичного и семейного амилоидоза. Только первичный амилоидоз (AL) имеет моноклональный иммуноглобулин в сыворотке или моче и ненормальное соотношение свободных легких цепей, хотя аналогичную картину можно наблюдать у пациентов со вторичным или семейным амилоидозом, у которых имеется совпадающая моноклональная гаммапатия неопределенного значения (MGUS).

Вторичный амилоидоз (АА) следует подозревать у пациента с хроническим воспалительным синдромом, таким как воспалительная полиартропатия, бронхоэктазы, остеомиелит или рецидивирующая лихорадочная болезнь (особенно, если присутствует семейная история).

Симптомы

Потеря веса, парэстезии, одышка и усталость — наиболее распространенные симптомы, связанные с амилоидозом, и являются общими для всех системных форм. Однако, эти жалобы неспецифичны.

Потеря веса более чем на 9 кг — частое явление и указывает на амилоидоз, если он связан с отеком или невропатией.

Усталость и одышка при нагрузке, которая обычно вызвана ранней сердечной недостаточностью, обычно не связаны с открытой сердечной недостаточностью и могут быть неправильно диагностированы как связанные со стрессом или функциональные. Обследование сердца на коронарный атеросклероз — нормальная практика.

Головокружение может быть следствием нефротического синдрома (гипоальбуминемия и внутрисосудистое сокращение объема) или сердечного амилоидоза (низкий сердечный выброс, несмотря на нормальную фракцию выброса на эхо). Ортостатическая гипотензия с обмороком может возникнуть, если присутствует вегетативная нейропатия.

Пациенты могут иметь хромоту челюсти, хромоту икр и конечностей, и, реже, стенокардию, если есть вовлечение коронарных артериол.

Симметричная дистальная дизестезия указывает на периферическую нейропатию и характерна для AL. У половины пациентов с периферической нейропатией будет связанный синдром кистевого туннеля, который характеризуется покалыванием, затрагивающим от первых до четвертых пальцев обеих рук.

Стеаторея типична для поражения кишечника. Может присутствовать сильное фекальное недержание, чередующееся с 3-4 днями запоров. Когда задействован верхний отдел желудочно-кишечного тракта, возникают тошнота, рвота и постпрандиальные судороги (так называемые псевдообструктивные симптомы).

Физикальное обследование

Обычно находки в ходе осмотра включают отек нижних конечностей и повышенное яремное венозное давление.

Многие результаты физикального осмотра при амилоидозе являются специфическими и диагностическими, но присутствуют только у 15% пациентов:

  • Амилоидная пурпура присутствует примерно у 1 из 6 пациентов с АЛ. Обычно она периорбитальная, но может появляться где угодно выше линии сосков
  • Петехии век распространены, но их легко упустить, если глаза пациента не закрыты
  • Макроглоссия специфична для амилоидоза. Она наблюдается примерно у 10% пациентов, но ее легко упускают из виду, поскольку наиболее распространенным проявлением являются зубные отпечатки на нижней стороне языка. Макроглоссия присутствует только при AL и является диагностической
  • Расширение подчелюстных слюнных желез может быть неверно истолковано как лимфаденопатия. Это типично только для AL. Причастность слюнной железы приводит к сикка-синдрому. Этим пациентам часто ошибочно диагностируется синдром Шегрена
  • Пальпируемая гепатомегалия более чем на 5 см ниже правого реберного края наблюдается у 10% пациентов, а спленомегалия обычно имеет умеренную степень. Увеличение печени редко наблюдается при семейном амилоидозе, наиболее распространено при AL, и хотя печень обычно гистологически участвует в АА, ощутимая гепатомегалия является необычной для таких случаев
  • Хоть встречается редко, но симптом наплечника из-за периартикулярной инфильтрации амилоидом и псевдогипертрофией специфичен для AL
  • Пациенты могут проявлять диффузную мышечную слабость. Амилоидная миопатия может возникать при гипертрофии мышц вследствие внеклеточной амилоидной инфильтрации в мышце или может возникать при мышечной атрофии вследствие окклюзии сосудов, приводящей к ишемии мышц и хромоте
  • Амилоидная периферическая нейропатия никогда не наблюдается при АА, наблюдается у 15% пациентов с АЛ и наблюдается у очень высокой доли пациентов с семейным амилоидозом. Симптом Тинеля (постукивая по запястному нерву на запястье, приводит к покалыванию в большом, указательном и среднем пальцах), и маневр Фалена (удерживание ладоней рук в принудительном сгибании в течение одной минуты приводит к покалыванию большого, указательного и среднего пальцев) выполняются для проверки вовлечения кистевого туннельного синдрома, если пациент жалуется на парестезию в руках.

Основные анализы для выполнения

Если клинически подозревается амилоидоз, следует провести иммунофиксацию сыворотки и мочи и анализ свободного иммуноглобулина легкой цепи, которые должны быть начальными.

Моноклональная сыворотка или белок мочи, или аномалия иммуноглобулина легкой цепи проявляются у большинства пациентов с AL и, если они положительны, нужно провести биопсию, чтобы гистологически подтвердить диагноз. Электрофорез сыворотки неадекватен, так как высокая распространенность протеинемии Bence-Jones не приводит к моноклональному всплеску при сывороточном электрофорезе.

Если результаты исследований по выявлению белка моноклонального иммуноглобулина либо иммуноглобулина свободной легкой цепи неоднозначны, необходимо провести генное тестирование для исключения семейного фибриногенового и транстиретинового (TTР) амилоидоза и тщательный осмотр для исключения причин, приводящих к возникновению вторичного амилоидоза. Прямое секвенирование амилоидных отложений методом массспектрометрии является наиболее прямым методом идентификации типа амилоидоза.

Важное значение имеет верификация амилоидных отложений с помощью биопсии. Рекомендуется использовать как подкожный жировой аспират, так и биопсию костного мозга, которые покажут накопление амилоида у 85% пациентов. Другие ткани, которые могут быть легко биопсированы, включают губы, прямую кишку, теменную артерию или кожу. Если эти исследования являются отрицательными, следует провести биопсию пораженного органа (сердца, печени, почек или нервов).

Для диагностики требуется зеленое двойное лучепреломление при окрашивании образца красным Конго. Наличие зеленого двойного лучепреломления после окрашивания красным Конго присутствует при всех формах амилоидоза, системных и локализованных. Для дифференциальной диагностике различных форм системного амилоидоза можно применять иммуногистохимические исследования амилоидных отложений. Обычно применяют коммерчески доступные антисыворотки к иммуноглобулину легких цепей, АА и ТТР, но они могут иметь как недостаточную специфичность, так и чувствительность. Во многих случаях для определения основного типа амилоида необходимо проведение масс-спектрометрии, а также иммуно-электронной микроскопии. Электронная микроскопия ограничена образцами биопсии почек для выяснения фибриллярной природы амилоида, но не используется как часть рутинной клинической практики для другого биопсийного материала. Масс-спектрометрия сейчас является золотым стандартом для типирования амилоида.

Вспомогательные исследования

Все пациенты должны иметь общий анализ крови, уровень щелочной фосфатазы в сыворотке, сывороточный альбумин, креатинин сыворотки и количественную оценку уровня белка в моче в 24-часовом образце.

Для всех пациентов требуется ЭКГ для выявления нарушений проводимости.

Изображения неспецифичны и обычно не помогают в диагностике. Однако важно оценить повреждение конечных органов, и определить прогноз. Сцинтиграфическое исследование сывороточного амилоида Р (SAP), когда оно доступно, полезно для контроля эффекта и результатов после терапии.

Эхо является необходимой частью оценки всех пациентов с доказанным амилоидозом для выявления 50% пациентов с сердечной патологией. Было доказано, что тканевой допплер и визуализация растяжения миокарда очень чувствительны для оценки дисфункции миокарда при рестриктивной кардиомиопатии.

МРТ сердца может быть полезно, если эхо неспособно дифференцировать амилоидоз от гипертрофической кардиомиопатии.

Анализы на сывороточный тропонин, натрийуретический пептид B-типа и бета-2-микроглобулин должны выполняться у всех пациентов, поскольку они обеспечивают прогностическую информацию.

Рекомендации по диагностике и обследованию, необходимые для первичного амилоидоза (AL), подчеркивают, что множественные биопсии не требуются. Оценка степени участия и дисфункции органов должна проводиться по неинвазивным критериям.

Резюме

  • Амилоидоз следует подозревать у больных с:
    • Недиабетическим нефротическим синдромом
    • Неишемической кардиомиопатией при эхокардиограмме с гипертрофией
    • Гепатомегалией или повышением щелочной фосфатазы без аномалий визуализации
    • Периферической нейропатией с MGUS или CIDP
    • Атипичной миеломой с моноклональными легкими цепями и умеренным плазмоцитозом костного мозга
  • Пациенты, подозреваемые в наличии амилоидоза, должны подвергаться скринингу с помощью электрофореза и иммунофиксации сыворотки и мочи и анализу легких цепей без сыворотки. Если они отрицательны, врач должен узнать о возможности семейного или локализованного амилоидоза.
  • Пациентам с моноклональным иммуноглобулином необходимо проводить биопсию; сначала следует брать образцы жира и костного мозга. Образцы с положительным результатом биопсии необходимо проверять методом масс-спектрометрии для подтверждения типа белка.
  • Прогноз необходимо оценивать во время проведения эхокардиографии, в том числе допплерографии и деформационной эхокардиографии, а также необходимо оценивать уровни сывороточного тропонина и N-терминального фрагмента мозгового натрийуретического пептида (NT-proBNP). Всем пациентам необходимо проводить измерение иммуноглобулина свободных легких цепей.
  • Пациента следует направлять на анти-плазмоцитарную терапию.

Факторы риска

  • Моноклональная гаммапатия неопределенного значения
  • Воспалительная полиартропатия
    • Наиболее распространенная основная причина AA амилоидоза.
    • Состояния включают ревматоидный артрит, ювенильный артрит, псориатический артрит и анкилозирующий спондилоартрит.
  • Хронические инфекции
    • Риск AA амилоидоза.
    • Включает бронхоэктазы, подкожную инъекцию запрещенных препаратов, пролежни, хронические ИМП и остеомиелит
  • Воспалительное заболевание кишечника
    • Риск AA амилоидоза.
    • В частности, болезнь Крона.
  • Синдромы семейной перемежающей лихорадки
    • Наиболее распространенными причинами являются семейная средиземноморская лихорадка и синдромы перемежающей лихорадки, рецептор-ассоциированные с фактором некроза опухолей, приводящие к амилоидозу АА.
    • Редкие причины — синдром Маккл-Уэллса и гипер-IgD-синдром.

Дифференциальная диагностика

Заболевание Дифференциальные признаки/симптомы Дифференциальные обследования
  • Гипертрофическая кардиомиопатия (ГИК)
  • Клинически трудно отличить ГИК от амилоидоза
  • Эхо соответствует диагностическим критериям для ГИК, таким как асимметричная гипертрофия перегородки.
  • Допплеровское эхо с деформацией, чтобы исключить признаки амилоидоза, не показывает типичных рестриктивных изменений наполнения, наблюдаемых при амилоидозе.
  • МРТ может помочь различить 2 синдрома.
  • Мембранная гломерулопатия
  • Клинически подобные проявления у пациентов с нефротическим синдромом.
  • Биопсия почек не окрашивается в Конго красный.
  • Моноклональная гаммапатия неопределенного значения (MGUS) — связанная нейропатия
  • У пациентов нет значительной протеинурии, гепатомегалии или кардиомиопатии.
Биопсия нерва не окрашивается Конго красным .
  • Множественная миелома
  • Боли в костях и симптомы анемии, а также почечной недостаточности.
  • Простой рентген показывает литические поражения костей, компрессионные переломы, диффузный остеопороз.
  • Низкий гемоглобин
  • Почечная недостаточность.

Лечение амилоидоза зависит от его типа.

Лечение первичного амилоидоза (AL)

Целью лечения AL является подавление клона плазматических клеток, ответственного за синтез легких цепей иммуноглобулина. Прерывание отложения легких цепей позволяет организму растворять и устранять амилоидное накопление. Это предотвращает дальнейшее осаждение амилоида, которое приводит к прогрессирующей органной недостаточности.

Все пациенты с амилоидозом, подтвержденным биопсией, у которых развился висцеральный синдром (вовлечены сердце, печень, почки, нервы, легкие или кишечник), являются кандидатами на проведение терапии с трансплантацией стволовых клеток или химиотерапии. Это необходимо проводить в специализированном центре по лечению амилоидоза.

Трансплантация стволовых клеток (SCT) при AL

Пациенты, которые считаются кандидатами на SCT, обычно

  • В возрасте <70 лет
  • Имеют минимальную сердечную недостаточность (класс по NYHA <III) и сохраненную фракцию выброса
  • Имеют креатинин плазмы ≤177 мкмоль/л (≤2 мг/дл) и
  • Поражено <3 органов.

Миелоаблятивная химиотерапия с использованием мелфалана с восстановлением стволовых клеток предназначена для пациентов с низким риском осложнений, связанных с лечением. Приблизительно 20% пациентов пригодны для лечения. Однако преимущества трансплантации для амилоидоза не были полностью доказаны.

SCT — это однократная терапия. Смертность от лечения, связанная с SCT, составляет 2%. Риски включают внезапную сердечную смерть, кровотечение из желудочно-кишечного тракта и почечную недостаточность.

Рандомизированное исследование индукционной терапии с помощью бортезомиба и дексаметазона, за которым следовала SCT против изолированной SCT, выявили более высокие показатели гематологических ответов, более высокие уровни ответа и превосходную выживаемость в течение 24 месяцев.

Химиотерапия пост-SCT с мелфаланом и дексаметазоном или циклофосфамидом, дексаметазоном и талидомидом (CDT) нужна отдельным пациентам для достижения полного ответа у тех, у кого нет нормализации уровня легких цепей иммуноглобулина.

Для пациентов, которые не могут достичь гематологического ответа, исследуемые методы лечения включают использование мелфалана и дексаметазона после SCT или бортезомиба в сочетании с дексаметазоном или бортезомиба в качестве монотерапии.

Химиотерапия AL

Пациентов, которые не подходят как кандидаты на SCT, следует рассматривать как кандидатов для химиотерапии.

Комбинации химиотерапии включают мелфалан и дексаметазон, или CDT. Анализ легких цепей иммуноглобулина используется для оценки реакции на лечение и определения продолжительности терапии (обычно от 6 до 12 месяцев).

1. Пациенты с недавно установленным диагнозом

  • Мелфалан и дексаметазон для пациентов, не являющихся кандидатами на SCT, эффективны в лечении долгосрочных ремиссий AL и рассматриваются как терапия первой линии.
  • Комбинированная терапия CDT дает гематологический ответ 74% (21% полный, 53% частичный).
  • Сообщалось также, что сочетание леналидомида с дексаметазоном является эффективным при лечении AL.
  • Дексаметазон как единственный агент можно рассматривать для пациентов, считающихся слишком слабыми для исследуемой терапии, которая включает мелфалан, но показатели ответа у них ниже.
  • Комбинация мелфалана, дексаметазона и леналидомида показала, что общая выживаемость в течение двух лет составила 80,8%, а выживаемость без событий составляет 53,8%. Полный гематологический ответ был достигнут у 42% пациентов, получавших дозу 15 мг леналидомида в сутки в сочетании.
  • Бортезомиб обладает высокой активностью при амилоидозе с частотой от 54% до 71%, с очень быстрым средним временем ответа.

2. Отсутствие ответа

  • Если есть неполный ответ на первый курс химиотерапии, возможно рассмотрение терапии бортезомибом или зачисление в клиническое испытание.
  • Если предыдущее лечение с бортезомибом не удавалось, можно рассмотреть применение леналидомида и дексаметазона.

3. Рецидив

  • Повторите курсы мелфалана и дексаметазона, CDT, леналидомида с дексаметазоном или бортезомиба с дексаметазоном.

Лечение вторичного амилоидоза (АА)

Лечение обычно предполагает контроль над системным воспалительным процессом. Когда амилоид обусловлен локализованной болезнью Каслмана, резекция опухоли дает эффект.

Доказано, что колхицин является эффективным в снижении частоты и продолжительности обострений заболевания (в том числе боли в брюшной полости, отека суставов, лихорадки) и предотвращает развитие АА у пациентов с семейным анамнезом средиземноморской лихорадки.

Лечение наследственного амилоидоза (AF)

Пересадка печени является наиболее признанным методом лечения наследственного транстиретинового (ТТР) амилоидоза. Среди пациентов с TTР-амилоидозом и полинейропатией после пересадки печени наблюдалась длительная регрессия в отложении амилоидов.

Лекарственными средствами, доступными для лечения пациентов с TTР-амилоидозом, являются:

  • Патисиран, малая интерферирующая рибонуклеиновая кислота (siRNA), которая ингибирует продуцирование транстиретина (TTР) в печени. Вводится внутривенно в сочетании с кортикостероидами. Во время проведения 18-месячного рандомизированного контролируемого исследования было выявлено, что у пациентов с TTР-амилоидозом и полинейропатией патисиран снижает неврологический дефицит и повышает качество жизни по сравнению с плацебо.
  • Инотерсен является лекарственным препаратом на основе антисмыслового олигонуклеотида, который ингибирует продуцирование TTР в печени. Вводят подкожно. Во время проведения 15-месячного рандомизированного контролируемого исследования было выявлено, что у пациентов с TTР-амилоидозом и полинейропатией инотерсен снижает неврологический дефицит и повышает качество жизни по сравнению с плацебо. В случае приема инотерсена может возникать тромбоцитопения тяжелой степени и гломерулонефрит; следовательно, перед началом лечения необходимо измерять количество тромбоцитов и почечную функцию. Поскольку есть сообщения о том, что инотерсен вызывает нарушения работы печени, перед началом лечения необходимо также измерять уровень ферментов печени. Этот препарат противопоказан: пациентам с уровнем тромбоцитов <100×10⁹/л перед началом лечения, пациентам с соотношением белок/креатинин в моче ≥113 мг/ммоль (≥1000 мг/г) или с расчетной скоростью клубочковой фильтрации <45 мл/мин/1,73 м² перед началом лечения, и пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью. Во время лечения и в течение 8-ми недель после прекращения лечения необходимо проводить контроль количества тромбоцитов, функции почек и функциональных проб печени. В США инотерсен доступен только в рамках Программы оценки и снижения риска (REMS) в случае уверенности в преобладании пользы от применения препарата по сравнению с рисками.
  • Тафамидис является стабилизатором транстиретина (TTР), который предотвращает неправильное свертывание TTР и снижает интенсивность формирования амилоидов. Во время проведения 18-месячного рандомизированного контролируемого исследования было выявлено, что у пациентов с TTР-амилоидозом и полинейропатией тафамидис замедляет прогрессирование неврологической инвалидности по сравнению с плацебо. Однако данный препарат не уменьшает количество неврологических нарушений или не улучшает качества жизни (первоначальные конечные точки). Обнаружено, что при раннем начале применения тафамидис замедляет прогрессирование неврологической инвалидности сроком до 6 лет у пациентов с TTР-амилоидозом с полинейропатией. В 30-месячном рандомизированном контролируемом исследовании относительно лечения пациентов с TTР-амилоидозом и кардиомиопатией тафамидис показал снижение смертности по всем причинам и уровня госпитализации по причине нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы приблизительно на 30% по сравнению с плацебо. Тафамидис одобрен в Европе для лечения полинейропатии 1-й стадии у взрослых с TTР-амилоидозом
  • Дифлунисал является нестероидным противовоспалительным препаратом, который показал эффективность в стабилизации TTР тетрамера и предотвращении формирования амилоидов in vitro. Во время проведения одного рандомизированного контролируемого исследования дифлунисал, применяемый в течение 2-х лет, показал снижение скорости прогрессирования неврологических нарушений и сохранение качества жизни пациентов с TTР-амилоидозом и полинейропатией по сравнению с плацебо. Дифлунисал не одобрен для применения при TTР-амилоидозе, но применяется в этих целях не по утвержденным показаниям.

Группа системных заболеваний, характеризующихся образованием и выпадением в биологических тканях фибриллярного белка — амилоида. Отложение этого белка в почечной ткани (в основном в почечных канальцах) является следствием серьезных нарушений функциональной активности почек, вплоть до развития почечной недостаточности. В задачи лазерной терапии входит улучшение общей и регионарной гемодинамики, улучшение метаболизма почечной ткани и экскреторной функции почек. В план лечебных мероприятий входит облучение крови в проекции локтевой ямки НЛОК или ВЛОК, полипозиционное облучение почек. При нефротической стадии заболевания от выполнения процедур лазерной терапии следует воздержаться. Режимы облучения лечебных зон при амилоидозе почек

Рис. 145. Проекция зон при лечении амилоидоза почек. Условные обозначения: поз. «1» — проекция локтевых сосудов, поз. «2», «4» — область почек, поз. «3» — проекция брюшной аорты. Длительность курса 10-12 процедур. Курс лечения подразделяется на 2 этапа: на первом этапе терапии выполняется 7 процедур ежедневно или с минимальным промежутком; на 2-м этапе процедуры выполняются с интервалом 2-3 дня.

< Предыдущая

Амилоидоз представляет собой внеклеточное отложение в тка­нях фибриллярного белка амилоида, нерастворимого в биологи­ческих жидкостях, слабых кислотах и щелочах. Являясь резуль­татом различных патологических процессов, амилоид всегда со­храняет принципиально одинаковую ультраструктуру: его фибриллы состоят из ригидных и параллельных нитей толщиной около 100 нм. В то же время химическая структура белкового компо­нента амилоида при разных заболеваниях принципиально раз­лична.

Вторичный амилоидоз развивается, помимо РА, также при ряде других ревматоидных воспалительных болезней (анкилозирующие спондилоартриты, синдром Бехчета и др.), хронических инфек­ционных заболеваниях (туберкулез, неспецифические легочные на­гноения), периодической болезни и в эксперименте при длитель­ной антигенной стимуляции животных (мышей, лошадей).

При этом основным компонентом амилоидной фибриллы оказывается так называемый белок АА с молекулярной массой 8300 дальтон, состоящий из 76 аминокислот. Его предшественником в крови является крупномолекулярный белок SAA, выделенный из фрак­ции липопротеинов человеческой сыворотки. Весьма характерно, что при острых воспалительных заболеваниях SAA может рас­сматриваться как острофазовый белок.

Он синтезируется в печени под влиянием фактора, продуцируемого моноцитами и являю­щегося, по-видимому, интерлейкином-1. Уровень SAA четко от­ражает воспалительную активность заболевания, но, вопреки ло­гичным предположениям, отнюдь не является фактором риска вто­ричного амилоидоза. Очевидно, что для развития последнего (т. е. для отложения АА в тканях), кроме наличия SAA, требуются дополнительные факторы, которые пока неизвестны.

При первичном амилоидозе и амилоидозе, развивающемся при миеломе, обнаруживают совершенно иной амилоидный белок (AL), представляющий собой компонент легких цепей иммуноглобулинов. Первичный амилоидоз занимает в ревматологии особое место, так как он иногда симулирует РА.

Помимо этих основных и наиболее часто встречающихся типов амилоидоза, существуют гораздо более редкие типы, каж­дый из которых характеризуется своеобразным белком, входящим в состав соответствующих амилоидных фибрилл. Классификация и характеристика известных в настоящее время типов амилоидоза (по Е. Cathcart и J. Wohlgethan, 1985) представлена в табл. 3.2. Наибольшее значение в медицине имеют, несомненно, первые два типа. Клиническое значение остальных вариантов очень невелико.

Таблица демонстрирует разнородность не только патологических процессов, приводящих к отложению амилоида, но и совер­шенно различный белковый состав амилоидных фибрилл, несмот­ря на идентичность их морфологии. В то же время у больных кон­кретным заболеванием, в частности РА, химическая структура амилоида всегда однотипна.

Таблица 3.2. Классификация различных типов амилоидоза

Клиническая классификация амилоидоза

Название амилоидного белка

Вероятный предшественник амилоидного белка

Вторичный и развивающийся при периодической болезни

АА

Первичный и развивающийся при миеломе

Легкие цепи иммуноглобулинов

При семейной нейропатии I типа

AFp или АРз

Преальбумин

При семейных церебральных геморрагиях исландского типа

ар]

Убелок

При опухолях эндокринных желез (особенно щитовидной)

АЕ,

Тирокальцитонин

Старческий (кардиальный или мозговой)

ASc или ASb

Преальбумин

Кожный

Неизвестен

Во всех известных типах амилоида в относительно небольших количествах обнаружен также так называемый Ркомпонент, кото­рый представляет собой глобулярный белок, состоящий из 5 субъ­единиц. Интересно, что по структуре и функции он очень близок С-реактивному белку.

Вторичный амилоидоз при РА может рассматриваться как самое грозное осложнение, являющееся наиболее частой причи­ной смерти больных.

При целенаправленном гистологическом исследовании тканей умерших больных РА амилоидоз обнаруживают в 13—26% . При этом, однако, важно иметь в виду возможность сопутствующих старче­ских амилоидных отложений (в сердце, головном мозге, аорте, поджелудочной железе), которые могут ошибочно связываться с основным заболеванием.

В клинических условиях амилоидоз диагностируют значительно реже. Причины этого могут быть различными: 1) полная клинико—лабораторная латентность; 2) незначительные лабораторные проявления (обычно легкая и непостоянная протеинурия), кото­рые рассматриваются как «случайные» и не привлекают должного внимания; 3) неправильная оценка явных изменений, которые ин­терпретируются ошибочно — патология почек при этом трактуется как «ревматоидный нефрит» или как осложнение терапии D-пеницилламином или препаратами золота. Последнее обстоятельство примечательно, поскольку у ряда больных эти препараты, по-видимому, могут действительно провоцировать первые лаборатор­ные признаки (протеинурия) амилоидоза, который ранее был бессимптомным.

Амилоидоз развивается у больных РА любого возраста, в том числе у детей, обычно не ранее чем через несколько лет после начала болезни. К факторам риска его развития могут быть от­несены длительность и тяжесть заболевания. В определенном смысле предрасполагающим фактором следует считать и мужской пол, поскольку среди больных РА с амилоидозом число мужчин и женщин примерно одинаково, а заболеваемость женщин РА зна­чительно выше. Прежние представления о более частом развитии амилоидоза у больных серопозитивным РА оказались неправиль­ными. Л. Г. Гроппа (1986, 1988) показала, что при максимально строгих нозологических критериях амилоидоз встречается чаще у больных серонегативным РА.

Основное клинически значимое проявление вторичного амило­идоза при РА — амилоидоз почек. Его ведущий симптом — про­теинурия без существенных сопутствующих изменений мочевого осадка. Даже незначительная и преходящая протеинурия в случае отсутствия эритроцитурии, лейкоцитурии и назначения препара­тов золота и D-пеницилламина, должна вызывать мысль о воз­можном амилоидозе. Протеинурия прогрессирует с различной ско­ростью и часто достигает высоких степеней (более 2—3 г/л). В ана­лизах мочи обнаруживают гиалиновые и восковидные цилиндры. Даже в развитой стадии болезни микрогематурия и тем более наличие зернистых цилиндров очень редки.

Постепенно развивается классический нефротический синдром с гипопротеинемией и отеками, нарастанием в крови уровня a2-глобулинов (до 18—20 отн.%) и холестерина. СОЭ при этом, как правило, резко повышена, часто выше 60—70 мм/ч. Финальным этапом амилоидоза почек бывает неуклонно нарастающая почеч­ная недостаточность с изогипостенурией, падением клубочковой фильтрации, увеличением в крови уровня мочевины и креатинина и, наконец, типичной клинико-й уремии, приводящей к летальному исходу. Гипертония нехарактерна даже в терминальной стадии амилоидного поражения почек.

По данным Р. Westermark и соавт. (1979), в единичных слу­чаях амилоидные отложения в почках не затрагивают клубочки и поэтому не вызывают протеинурию, несмотря на постепенное раз­витие почечной недостаточности. Таким образом, ухудшение у больного РА функции почек со снижением клубочковой филь­трации, азотемией и т. д. при нормальных анализах мочи должно прежде всего вызвать подозрение на амилоидоз.

Остальные локализации вторичного амилоидоза при РА, не­смотря на их большую частоту, устанавливаемую на аутопсии, очень редко приобретают клиническое значение (в этом их важное отличие от первичного амилоидоза и амилоидоза при миеломе). Поэтому даже в случаях явного и тяжелого амилоидного пора­жения почек у больных РА врач обычно не обнаруживает явных симптомов аналогичной патологии со стороны других органов и систем.

Печень при вторичном амилоидозе увеличивается нередко, но функциональные тесты почти всегда нормальны, и печеночная недостаточность не развивается даже при значительной амилоид­ной инфильтрации органа.

Амилоидные отложения в пищеварительном тракте очень часты (что широко используется для проведения диагностических био­псий), но клинически они проявляются весьма редко. К характер­ным симптомам относятся упорный понос с нарушением всасыва­ния в кишечнике, значительным похуданием и нерезкими симпто­мами гиповитаминоза (типа глоссита, ангулярного стоматита). Не вполне убедительны сообщения о кишечных кровотечениях, кото­рые могли иметь иную природу. Примечательно, что заметное увеличение языка, столь характерное для первичного амилоидоза, наблюдается очень редко.

Клинически значимый амилоидоз сердца встречается лишь у единичных больных РА, причем практически всегда на фоне явного амилоидного поражения почек, что облегчает диагностику. Основные клинические признаки — разнообразные расстройства ритма и неуклонно нарастающая недостаточность кровообращения, не поддающаяся лечению препаратами наперстянки. Имеются да­же сведения о возможном химическом взаимодействии этих пре­паратов и амилоида с трудно предсказуемыми последствиями. Для распознавания амилоидоза сердца очень важна эхокардиография, позволяющая определить утолщение и ригидность мио­карда, а в ряде случаев непосредственно отметить гранулярные отложения амилоида.

Амилоидные отложения в легких и коже практически не имеют клинического значения, хотя отдельные авторы полагали, что амилоидоз кожи может сопровождаться крупными и мелкими кровоизлияниями.

Если сопоставить клинические проявления амилоидоза вторич­ного и первичного (и идентичного первичному амилоидоза при миеломе), то очевидно, что лишь поражение почек при обоих ва­риантах оказывается одинаково частым и тяжелым. Остальные признаки более выражены при первичном амилоидозе, который отличается также большим соответствием морфологических и кли­нических изменений.

Отчасти это может быть связано с более массивными отложениями амилоида, но нельзя исключить, что иная химическая структура первичного амилоида обусловливает его более активное взаимодействие с биологически важными мо­лекулами и структурами. В этом отношении очень показательна возможность химической реакции между первичным амилоидом и Х фактором свертывания, приводящей к очевидному дефициту этого фактора .

Своеобразно, что вторичный амилоид при РА практически ни­когда не откладывается в синовии и других суставных тканях. В то же время первичный (и развивающийся при миеломе) амилоидоз весьма часто поражает синовиальные оболочки и периартикулярные ткани, особенно часто суставы пальцев рук, лучезапястные, коленные и плечевые с возникновением утренней скованности и симметричного реактивного воспалительного выпота в полость суставов. Клинически эта патология может проявляться синдро­мом, очень напоминающим и нередко симулирующим РА, особенно при сочетании с синдромом запястного канала и подкожными отложениями амилоида, расцениваемыми как ревматоидные узелки.

Вопрос о диагнозе амилоидоза у больных РА реально возни­кает при первых же признаках протеинурии (даже незначитель­ной и нестойкой, особенно если она не сопровождается измене­ниями мочевого осадка). Большое значение при этом имеют такие дополнительные лабораторные симптомы, как нарастание СОЭ до 60—70 мм/ч, неадекватное активности РА, значительное по­вышение в сыворотке крови содержания оьглобулинов и холе­стерина.

Наиболее бесспорным доказательством амилоидоза служит его гистологическое обнаружение в биоптатах. Биопсия почки ввиду опасности последующего кровотечения в ревматологических кли­никах применяется редко. В нашей стране наиболее популярны биопсия слизистой оболочки прямой кишки, дающая положитель­ный результат у 60—70% больных вторичным амилоидозом, и слизистой оболочки десны (соответственно 40—50%). Естествен­но, что проведение обеих биопсий значительно повышает точность морфологического диагноза.

Сигидин Я.А.

Опубликовал Константин Моканов