Аденурик 80 инструкция

За время болезни подагрой, а она длится у меня почти 15 лет, я перепробовал кучу лекарств, кроме аденурика. Как снимать приступ народными средствами подагры я расскажу позже. Сейчас речь пойдет именно об аденурике.

Что же лучше аденурик или аллопуринол?

Объективно снять приступ острой подагры который вызывает нестерпимую боль помогает колхицин на ночь и диклофенак. Диклофенак, относится к нестероидным противовоспалительным лекарствам, так называемым НПВП (нестероидные противовоспалительные препараты).

Неплохо действует для снятия острой подагрической боли индийское лекарство с названием Болран. В Болран входит 500 мг парацетамола и 50 мг. диклофенака, некоторые врачи не рекомендуют принимать его людям с почечной недостаточностью.

Еще купировать острый приступ подагры могут уколы наклофена. Наклофен -тот же диклофенак, только импортный.

Беда всех этих препаратов от подагрических болей — это методичное разрушение функции почек, печени, а самое главное желудка. Но тут друзья вы никуда не денетесь — если вас прихватит острый приступ подагры, то уж поверьте вы будете принимать, что угодно, лишь бы прекратилась боль. У меня летом был настолько сильный приступ подагры, такая дикая боль, что я позвонил 2-м разным врачам и задал только один вопрос. Сколько колхицина и таблеток диклофенака можно принять в сутки? Я готов был есть их горстями лишь бы унять приступ подагры и боли ее сопрровождающей. Врачи ответили — 2 таблетки диклофенака (или два укола и максимум 3-4 таблетки колхицина). Кстати я принимал еще и ибупрофен и кетанов настолько подагрический приступ и боль были сильны.

Далее, когда меня немного попустило, я решительно взялся за лечение с целью снизить уровень мочевой кислоты, который и приводит в итоге к острым подагрическим приступам.

Для уменьшения или нормализации мочевой кислоты, т.е. для лечения подагры применяются в основной практике два лекарственных препарата:

  • Аллопуринол (аллогексал), аллопуринол сандоз;
  • Аденурик.

Стоимость аллопуринола — колеблется в пределах 4-5 долларов США за 100 таблеток. Стоимость аденурика от в районе 80-120 долларов за 28 капсул.

Один ревматолог посоветовал начать принимать аллопуринол в количестве 300 мг в сутки. Через 3 три дня я бросил эту затею, так как препарат вызвал острый подагрический приступ и боль. Забавно не правда ли? В инструкции к аллопуринолу, так и написано — прием аллопуринола может вызвать резкий подагрический приступ. Кстати в инструкции к аденурику тоже указано это побочное явление.

Второй врач, сказал, что мне все напутали и надо принимать 100 мг аллопуринола в сутки, даже 50, но в течении длительного времени. Я принимал его 9 месяцев, сбился со счета сколько я выпил аллопуринола. Результат от принятия аллопуринола для лечения подагры — нулевой. По крайне мере у вашего покорного слуги.

И тут мне позвонил знакомый, тоже страдающий подагрой. И с восторгом рассказал, как у него прекратились подагрические приступы боли после приема аденурика. По его словам, он практически полностью излечился аденуриком от подагры, стал есть шашлыки, пить спиртное и позволять другие шалости.

И вот я решился и приобрел аденурик 120 мг. не взираю на дороговизну аденурика. Врачи советовал принимать 80 мг аденурика в сутки. Но так, как я купил дозировку аденурика 120 мг, (другой дозировки аденурика не нашел в 5-и аптеках), то для начала я решил принимать какое-то время половину таблетки аденурика — 60 мг.

Сегодня начал курс адненурика — 04.01.17. Запасся, как советуют диклофенаком и колхицином, вдруг настигнет острая подагрическая боль. Кстати колхицина в Украине, который эффективно снимает подагрическую боль, нет в свободной продаже, но контрабандного товара пруд пруди. Хоть это радует.

Свои ощущения напишу вам позже, когда станет ясно насколько аденурик помог мне при подагре в плане уменьшения мочевой кислоты.

Кстати, боли в желудке от приема диклофенака, немесила, болрана (НПВП) я снял омезом. Омез, именно то лекарство которое защищает ваш желудок при приеме диклофенака или немесила и защищает хорошо. Проверил на себе.

В следующей статье я расскажу насколько помог или не помог аденурик при подагре. Да, сегодня прошло 2-а дня с момента приема аденурика, уже 06.01.17. Полет нормальный.

Кстати, почему я вам это все рассказываю друзья? Во -первых хочется поделится реальным опытом приема аденурика и аллопуриннола для лечения подагры. Как вы, уважаемые читатели поняли, из 3-5 врачей к которым я обращался я получил самую противоречивую информацию, о аденурике в том числе. А еще я пытаюсь получить 3-ю группу инвалидности, пока мне ее не дали при уровне мочевой кислоты 580-600 и креатинине 160 это в течении 15 лет, то есть — я, по мнению уважаемых медиков — работников МСЭК, абсолютно пышу здоровьем, видимо мало денег на бедность подал. Но это уже отдельная история и возможно я с вами ее поделюсь. Будьте здоровы.

Аденурик 120 Мг : инструкция по применению

Фармакологические. Мочевая кислота является конечным продуктом метаболизма пуринов у человека и образуется при такой реакции: гипоксантин → ксантин → мочевая кислота. Ксантиноксидаза является катализатором обоих этапов этой реакции. Фебуксостат является производным 2-арилтиазолу. Его терапевтическое действие связано с уменьшением концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови путем селективного угнетения ксантиноксидазы. Фебуксостат — это мощный и селективный непуриновий ингибитор ксантиноксидазы (NP-SIXO), его Ки (константа угнетение) in vitroсоставляет менее 1 нМ. Было показано, что фебуксостат значительной степени подавляет активность как окисленной, так и восстановленной формы ксантиноксидазы. В терапевтических концентрациях фебуксостат на влияет на другие ферменты, участвующие в метаболизме пуринов или пиримидинов, как гуаниндезаминаза, гипоксантингуанинфосфорибосилтрансфераза, оротидинмонофосфатдекарбоксилаза, или пуриннуклеозидфосфорилаза.

Клиническая эффективность и безопасность

подагра

Эффективность препарата АДЕНУРИК ® была подтверждена в фазе ИИИ трех основных исследований (два основных исследования APEX и FACT и дополнительное исследование CONFIRMS, описаны ниже), которые включали 4101 пациента с гиперурикемией и подагрой. В каждом из этих основных исследований фазы ИИИ АДЕНУРИК ® более эффективно снижал сывороточную концентрацию мочевой кислоты и поддерживал ее на должном уровне по сравнению с аллопуринолом. Первичной конечной точкой эффективности в обоих исследованиях была доля пациентов, у которых в течение последних трех месяцев концентрация мочевой кислоты в сыворотке не превышала 6,0 мг / дл (357 мкмоль / л). В дополнительном исследовании CONFIRMS фазы III, результаты которого стали доступны после первой регистрации препарата АДЕНУРИК ® , первичной конечной точкой эффективности была доля пациентов, у которых концентрация мочевой кислоты в сыворотке не превышала 6,0 мг / дл на момент последнего визита. В эти исследования не включали пациентов, перенесших трансплантацию органов.

Исследование APEX. Исследование эффективности фебуксостату с контролем плацебо и аллопуринола фазы ИИИ (Allopurinol and Placebo-Controlled Efficacy Study of Febuxostat, APEX) было рандомизированное, двойным слепым, многоцентровым продолжительностью 28 недель. Всего были рандомизированы 1072 пациентов: плацебо (n = 134), АДЕНУРИК ® 80 мг 1 раз в сутки (n = 267), АДЕНУРИК ® 120 мг 1 раз в сутки (n = 269), АДЕНУРИК ® 240 мг 1 раз в сутки ( n = 134) и аллопуринол (300 мг 1 раз в сутки (n = 258) пациентов с исходной сывороточной концентрацией креатинина> 1,5 мг / дл или 100 мг 1 раз в сутки (n = 10) пациентов с исходной сывороточной концентрацией креатинина> 1,5 мг / дл и £ 2,0 мг / дл). Для оценки безопасности фебуксостат назначали в дозе 240 мг (в 2 раза выше максимальной рекомендованной дозы).

Исследование APEX показало статистически достоверное преимущество обоих режимов лечения АДЕНУРИК ® 80 мг 1 раз в сутки и АДЕНУРИК ® 120 мг 1 раз в сутки по сравнению с аллопуринолом в обычной дозе 300 мг (n = 258) / 100 мг (n = 10) в уменьшении сывороточной концентрации мочевой кислоты ниже 6 мг / дл (357 мкмоль / л) (см. табл. 2 и рис. 1).

Исследование FACT. Исследование эффективности фебуксостату с аллопуринол-контролем (The Febuxostat Allopurinol Controlled Trial, FACT) фазы ИИИ было рандомизированное, двойным слепым, многоцентровым продолжительностью 52 недели. Всего были рандомизированы 760 пациентов: АДЕНУРИК ® 80 мг 1 раз в сутки (n = 256), АДЕНУРИК ® 120 мг 1 раз в сутки (n = 251) и аллопуринол 300 мг 1 раз в сутки (n = 253).

Исследование FACT показало статистически достоверное преимущество обоих режимов — АДЕНУРИК ®80 мг 1 раз в сутки и АДЕНУРИК ® 120 мг 1 раз в сутки — по сравнению с аллопуринолом в обычной дозе 300 мг в уменьшении и поддержке сывороточной концентрации мочевой кислоты ниже 6 мг / дл (357 мкмоль / л).

В табл. 2 представлены результаты оценки первичной конечной точки эффективности.

Таблица 2

Доля пациентов с концентрацией мочевой кислоты в сыворотке <6,0 мг / дл (357 мкмоль / л) при трех последних ежемесячных визитов

1 Результаты среди пациентов, получавших 100 мг 1 раз в сутки (n = 10: пациенты с исходной сывороточной концентрацией креатинина> 1,5 мг / дл и £ 2,0 мг / дл) или 300 мг 1 раз в сутки (n = 509), в ходе анализа были объединены.

* P <0,001 по сравнению с аллопуринолом, # p <0,001 по сравнению с дозой 80 мг.

АДЕНУРИК ® быстро уменьшал сывороточную концентрацию мочевой кислоты, причем данный эффект сохранялся в течение длительного времени. Уменьшение концентрации мочевой кислоты в сыворотке <6,0 мг / дл (357 мкмоль / л) отмечалось уже на второй неделе исследования и сохранялось в дальнейшем в течение лечения. На рис. 1 показаны средние концентрации мочевой кислоты в сыворотке в зависимости от времени для каждой терапевтической группы лечения в обеих основных исследованиях фазы ИИИ.

Рисунок 1. Средние концентрации мочевой кислоты в сыворотке по данным объединенных основных исследований (фаза iii)

Примечание : 509 пациентов получали аллопуринол в дозе 300 мг 1 раз в сутки 10 пациентов с сывороточной концентрацией креатинина> 1,5 мг / дл и <2,0 мг / дл получали аллопуринол в дозе 100 мг 1 раз в сутки (10 из 268 пациентов в исследовании APEX). Фебуксостат в дозе 240 мг назначали для оценки безопасности при дозе, в 2 раза выше от максимально рекомендованной.

Исследование CONFIRMS. Исследование CONFIRMS было рандомизированное контролируемое исследование фазы III, продолжительностью 26 недель, которое проводилось для оценки безопасности и эффективности фебуксостату в дозах 40 мг и 80 мг по сравнению с аллопуринолом в дозах 300 мг и 200 мг для пациентов с подагрой и гиперурикемией. Всего были рандомизированы 2269 пациентов: АДЕНУРИК ® 40 мг 1 раз в сутки (n = 757), АДЕНУРИК ® 80 мг 1 раз в сутки (n = 756) и аллопуринол 300/200 мг 1 раз в сутки (n = 756). Не менее 65% пациентов имели нарушения функции почек легкой и средней степени (с клиренсом креатинина 30-89 мл / мин). Профилактика приступов подагры была обязательной в течение 26 недель.

Доля пациентов с концентрацией мочевой кислоты в сыворотке <6,0 мг / дл (357 мкмоль / л) в последний визит составила 45% для фебуксостату 40 мг, 67% для фебуксостату 80 мг и 42% для аллопуринола 300/200 мг соответственно.

Первичная конечная точка в подгруппе пациентов с нарушением функции почек

В исследовании APEX оценивали эффективность препарата с участием 40 пациентов с нарушением функции почек (то есть с исходной сывороточной концентрацией креатинина> 1,5 мг / дл и £ 2,0 мг / дл). Таким пациентам, рандомизированное в группу аллопуринола дозу препарата уменьшали до 100 мг 1 раз в сутки. Первичная конечная точка эффективности была достигнута в группах АДЕНУРИКУ ® в 44% пациентов (80 мг 1 раз в сутки), 45% (120 мг один раз в сутки) и 60% (240 мг 1 раз в сутки) по сравнению с 0% в группах аллопуринола 100 мг 1 раз в сутки и плацебо.

При этом клинически значимых различий в снижении концентрации в сыворотке крови мочевой кислоты в процентах у здоровых добровольцев отмечено не было независимо от функционального состояния почек (58% в группе с нормальной функцией почек и 55% в группе с тяжелым нарушением функции почек).

Проспективный анализ, проведенный с участием пациентов с подагрой и нарушением функции почек с помощью исследования CONFIRMS, показал, что фебуксостат был значительно эффективнее: уровень мочевой кислоты в сыворотке снижался <6,0 мг / дл по сравнению с аллопуринолом 300/200 мг у пациентов с подагрой и нарушением функции почек легкой и средней степени (65% испытуемых).

Первичная конечная точка в подгруппе пациентов с сывороточной концентрацией мочевой кислоты

≥ 10 мг / дл

Выходная концентрация в сыворотке крови мочевой кислоты ≥10 мг / дл отмечалась примерно у 40% пациентов (комбинированные исследования APEX и FACT). Среди этих пациентов первичная конечная точка эффективности (концентрация в сыворотке крови мочевой кислоты менее 6 мг / дл в последние 3 визиты) была достигнута в группах АДЕНУРИКУ ® в 41% пациентов (80 мг 1 раз в сутки), у 48% пациентов (120 мг 1 раз в сутки) и у 66% пациентов (240 мг 1 раз в сутки) по сравнению с 9% в группе аллопуринола 300/100 мг 1 раз в сутки и 0% в группе плацебо.

По данным исследования CONFIRMS, доля пациентов, достигших первичной конечной точки эффективности (с сывороточной концентрацией мочевой кислоты <6,0 мг / дл в последний визит), в группе пациентов с исходной сывороточной концентрацией мочевой кислоты ≥10 мг / дл, которые получали фебуксостат 40 мг 1 раз в сутки составила соответственно 27% (66/249), фебуксостат 80 мг 1 раз в сутки ̶ 49% (125/254), и аллопуринол 300 мг / 200 мг 1 раз в сутки ̶ 31% (72/230 ).

Клинические результаты: процент пациентов, нуждающихся в терапии приступов подагры

Исследование APEX. В течение 8-недельного профилактического периода пациенты с терапевтической группы фебуксостату 120 мг (36%), которые нуждались в терапии приступов подагры, сравнивалась с пациентами, которые применяли фебуксостат 80 мг (28%), аллопуринол 300 мг (23%) или плацебо (20% ). Частота приступов была выше после профилактического периода и со временем постепенно снижалась. От 46% до 55% пациентов проводилось лечение приступов подагры с 8 недели и с 28 недели. Приступы подагры, возникшие в течение последних 4-х недель испытаний (24-28 недели), наблюдались у 15% пациентов (фебуксостат 80, 120 мг), 14% пациентов (аллопуринол 300 мг) и 20% пациентов (плацебо).

Исследование FACT. В течение 8-недельного профилактического периода пациенты с терапевтической группы фебуксостату 120 мг (36%), которые нуждались в терапии приступов подагры, сравнивалась с обеими терапевтическими группами, применяли фебуксостат 80 мг (22%) или аллопуринол 300 мг (21%). После 8-недельного профилактического периода, частота приступов увеличилась и со временем постепенно снизилась (64% и 70% пациентов, получавших лечение по поводу приступов подагры с 8-52 недели). Приступы подагры в течение последних 4-х недель испытаний (49-52 недели) наблюдались у 6-8% пациентов (фебуксостат 80 мг, 120 мг), и у 11% пациентов (аллопуринол 300 мг).

Доля пациентов, нуждающихся в лечении обострений подагры (исследование APEX и FACT), была ниже в группах, где средняя концентрация мочевой кислоты в сыворотке после лечения уменьшалась до <6,0 мг / дл, <5,0 мг / дл или <4, 0 мг / дл по сравнению с группами, в которых средний уровень мочевой кислоты составлял ≥6,0 мг / дл в последние 32 недели лечения (с 20-24 недели по 49-52 неделю).

Во время исследования CONFIRMS доля пациентов, нуждающихся лечения приступов подагры (1 день каждые 6 месяцев), составила 31% и 25% в группах, получавших соответственно фебуксостат 80 мг и аллопуринол. Различий в соотношении пациентов, нуждающихся в лечении приступов подагры, между группами, применяли фебуксостат 80 мг и 40 мг, не отмечалось.

Долгосрочные расширенные открытые исследования

Исследование EXCEL (C 02-021). Исследование EXCEL является трехлетним, открытым, Мультицентровое, рандомизированное, расширенным, аллопуринол-контролируемым исследованием безопасности фазы III, которое проводилось для оценки безопасности с участием пациентов, прошедших основные исследования фазы ИИИ (APEX или FACT). Всего в исследование было включено 1086 пациентов: АДЕНУРИК ® 80 мг 1 раз в сутки (n = 649), АДЕНУРИК ® 120 мг 1 раз в сутки (n = 292) или аллопуринол 300/100 мг 1 раз в сутки (n = 145) . Примерно для 69% пациентов коррекция терапии для достижения окончательного стабильного лечения не требовалось. Пациенты, уровне сывороточной концентрации мочевой кислоты в которых при трехкратном последовательном измерении составляли> 6,0 мг / дл, были исключены из исследования.

Уровни концентрации в сыворотке крови мочевой кислоты с течением времени не изменились (например, в 91% и 93% пациентов, сначала применяли фебуксостат в дозах соответственно 80 мг и 120 мг, уровне сывороточной концентрации мочевой кислоты составляли менее 6,0 мг / дл 36- м месяце).

По данным трехлетнего наблюдения в менее чем 4% пациентов, нуждающихся в лечении приступов, отмечено уменьшение частоты приступов подагры на 16-24 месяца и 30-36 месяца (то есть более чем в 96% пациентов необходимость в лечении приступов отсутствует).

В 46% и 38% пациентов, получавших окончательное стабильное лечения фебуксостатом соответственно в дозе 80 или 120 мг 1 раз в сутки, наблюдалось полное исчезновение первичного пальпируемого тофусы.

Исследование FOCUS (TMX-01-005) было пятилетним, открытым, Мультицентровое, расширенным исследованием безопасности фазы II, который проводился с участием пациентов, закончивших 4 недельный прием фебуксостату с двойным слепым дозировкой в ​​испытании TMX-01-004. Исследование включало 116 пациентов, получавших сначала фебуксостат 80 мг 1 раз в сутки. В 62% пациентов для поддержания уровня сывороточной концентрации мочевой кислоты менее 6,0 мг / дл коррекция дозы не требовалось, а 38% пациентов нуждались в коррекции дозы для достижения окончательной стабильной концентрации.

Доля пациентов с уровнем сывороточной концентрации мочевой кислоты менее 6,0 мг / дл (357 мкмоль / л) во время последнего визита составила более 80% (81-100%) для каждой из групп по дозе фебуксостату.

В фазе ИИИ клинических исследований у пациентов, получавших фебуксостат, наблюдались незначительные изменения печеночных показателей (5,0%). Частота данных изменений была сходна с таковой для аллопуринола (4,2%). В долгосрочных открытых расширенных исследованиях у пациентов, получавших фебуксостат (5,5%) или аллопуринол (5,8%) в течение длительного времени, отмечалось повышение уровня ТТГ (> 5,5 мкМЕ / мл).

Синдром лизиса опухоли (СЛП)

Эффективность и безопасность применения АДЕНУРИКУ ® для профилактики и лечения при СЛП оценивали в исследовании FLORENCE (FLO-01). АДЕНУРИК ® продемонстрировал лучшую и более быстрое действие в отношении снижения уровня уратов по сравнению с аллопуринолом.

FLORENCE представляло собой рандомизированное (1: 1), двойное слепое, опорное исследования фазы III, проведенное для сравнения АДЕНУРИКУ ® в дозе 120 мг один раз в сутки и аллопуринола в дозировке 200-300 мг в сутки (средняя суточная доза аллопуринола ± стандартное отклонение: 349,7 ± 112,90 мг) в условиях контроля концентрации мочевой кислоты в сыворотке. Избранные пациенты должны были быть кандидатами для лечения аллопуринолом или не иметь доступа к расбуриказы. Первичные конечные точки представляли собой площадь под кривой концентрации мочевой кислоты в сыворотке (AUC sUA1-8) и изменение уровня креатинина в сыворотке (sC), с первого по восьмой день каждая.

К исследование было включено 346 пациентов с гематологическими злокачественными новообразованиями, получающих химиотерапию и имели средний / высокий степень риска развития СЛП. Среднее значение AUC sUA1 8 (мгхч / дл) было значительно ниже при приеме АДЕНУРИКУ ® (514,0 ± 225,71 по сравнению с 708,0 ± 234,42; среднее наименьших квадратов для разницы: -196,794 ; p = .0001). Кроме того, средний сывороточный уровень мочевой кислоты был значительно ниже при применении АДЕНУРИКУ ® , начиная с первых 24 часов лечения и в любой последующий момент времени. Статистически значимых различий по средним содержанием сывороточного креатинина (%) между АДЕНУРИКОМ ® и аллопуринолом не было

(-0,83 ± 26,98 по сравнению с -4,92 ± 16,70 соответственно; среднее наименьших квадратов для разницы: 4,0970 ; p = 0, 0903). С учетом вторичных конечных точек, статистически значимых различий по частоте развития лабораторно подтвержденного СЛП не было (8,1% и 9,2% для АДЕНУРИКУ ® и аллопуринола, соответственно; относительный риск: 0,875 ; p = 0,8488) и клиники синдрома распада опухоли не было (1,7% и 1,2% для АДЕНУРИКУ ® и аллопуринола, соответственно; относительный риск: 0,994 ; p = 1,0000). Частота всех признаков и симптомов, возникших во время лечения, а также побочных реакций, составила 67,6% по сравнению с 64,7% и 6,4% по сравнению с 6,4% для АДЕНУРИКУ ® и аллопуринола соответственно. В исследовании FLORENCE АДЕНУРИК ® продемонстрировал лучшую и более быстрое действие по снижению уровня мочевой кислоты в сыворотке по сравнению с аллопуринолом. Данные для сравнения АДЕНУРИКУ ® и расбуриказы в настоящее время отсутствуют. Эффективность и безопасность фебуксостату не установлены для пациентов с острым тяжелым СЛП, например пациентов, у которых другие виды терапии для снижения уратов не действуют.

Доклинические данные по безопасности

Описанные эффекты препарата наблюдались в ходе клинических исследований при экспозиции, во много раз превышает максимальную экспозицию у человека.

Канцерогенез, мутагенез, нарушение фертильности

Статистически достоверное повышение частоты возникновения опухолей мочевого пузыря (переходно-клеточной папилломы и карциномы) отмечалось только у самцов крыс в группе максимальной дозы (примерно в 11 раз превышала экспозицию у человека) и было связано с отложением ксантиновых кристаллов. Вероятного повышения частоты развития других опухолей в исследованиях на самцах и самках мышей и крыс не обнаружено. Указанные изменения рассматривались как проявление особенностей метаболизма пуринов и состава мочи и клинического значения не имели.

В стандартных исследованиях на генотоксичность не было отмечено биологически значимых генотоксических эффектов фебуксостату.

Фебуксостат в дозах 48 мг / кг / сут перорально не влиял на фертильность и репродуктивную функцию у самцов и самок крыс.

Данных о нарушении фертильности, тератогенные эффекты или вредное воздействие на плод не было получено. При экспозиции, в 4,3 раза превышающей рекомендуемую для человека, у крыс наблюдалось усиление токсичности для самки с последующим уменьшением показателя отлучения от груди и замедлением развития потомства. В исследованиях на беременных крысах при экспозиции, в 4,3 раза превышающей рекомендуемую для человека, и на беременных кроликах при экспозиции, в 13 раз превышающей рекомендуемую для человека, тератогенных эффектов препарата отмечено не было.

Фармакокинетика . У здоровых добровольцев С max и AUC увеличивались пропорционально дозе после однократного и многократного применения фебуксостату в дозах от 10 мг до 120 мг. При дозах от 120 мг до 300 мг увеличение AUC было больше, чем пропорционально дозе. При применении доз 10-240 мг каждые 24 часа накопления фебуксостату не отмечалось. Предполагаемый средний терминальный период полувыведения (t 1/2 ) фебуксостату составлял примерно 5-8 часов.

Был проведен популяционный анализ фармакокинетики / фармакодинамики по данным, полученным с участием 211 пациентов с гиперурикемией и подагрой, которые применяли АДЕНУРИК ® в дозах 40-240 мг 1 раз в сутки. В целом полученные значения фармакокинетических параметров были сходны с таковыми у здоровых добровольцев, которые, следовательно, является хорошей моделью для оценки фармакокинетики / фармакодинамики препарата у пациентов с подагрой.

Всасывания. Фебуксостат быстро (t max (время достижения максимальной концентрации) — 1,0-1,5 часа) и хорошо (84%) всасывается. При однократном и многократном применении фебуксостату перорально в дозах 80 мг или 120 мг 1 раз в сутки С max соответственно составляет 2,8-3,2 мкг / мл и 5,0-5,3 мкг / мл. Абсолютное биодоступность фебуксостату не анализировали. При многократном применении в дозе 80 мг 1 раз в сутки или при однократном применении в дозе 120 мг в сочетании с жирной пищей С maxуменьшалась на 49% и 38%, а AUC — на 18% и 16% соответственно. Однако это не сопровождалось клинически значимыми изменениями степени уменьшения уровня мочевой кислоты в плазме крови (при многократном применении в дозе 80 мг). Таким образом лекарственное средство можно применять независимо от приема пищи.

Распределение. Предполагаемый объем распределения в равновесном состоянии (V ss / F) для фебуксостату меняется от 29 до 75 л после перорального применения в дозе 10-300 мг. Степень связывания с белками плазмы крови (главным образом с альбумином) составляет 99,2% и не изменяется при повышении дозы от 80 мг до 120 мг. Для активных метаболитов фебуксостату степень связывания с белками плазмы крови колеблется от 82 до 91%.

Метаболизм. Фебуксостат активно метаболизируется путем конъюгации с участием уридинфосфатглюконилтрансферазы (УДФ-глюконилтрансферазы) и окисления при участии ферментов системы цитохрома Р450 (CYP). Всего описано 4 фармакологически активных гидроксильных метаболитов фебуксостату; 3 из них были обнаружены у человека в плазмы крови. Исследования in vitro на микросомах печени человека показали, что эти окисленные метаболиты образуются преимущественно под действием CYРА1, CYРА2, CYP2С8 и CYP2С9, тогда как фебуксостату глюкуронид образуется главным образом под действием УДФ-глюконилтрансферазы 1А1, 1А8, 1А9.

Вывод. Фебуксостат выводится из организма через печень и почки. После приема внутрь 14 С-фебуксостату в дозе 80 мг примерно 49% выводилось с мочой в неизмененном виде фебуксостату (3%), ацилглюкуронида (30%), известных окисленных метаболитов и их конъюгатов (13%) и других неизвестных метаболитов (3 %). Кроме почечной экскреции, примерно 45% выводилось с калом в неизмененном виде фебуксостату (12%), ацилглюкуронида (1%), известных окисленных метаболитов и их конъюгатов (25%) и других неизвестных метаболитов (7%).

Особые группы пациентов.

Почечная недостаточность.

При многократном применении АДЕНУРИКУ ® в дозе 80 мг не было отмечено изменений С maxфебуксостату у пациентов с легкой, умеренной или тяжелой почечной недостаточностью по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Средняя общая AUC фебуксостату увеличивалась примерно в 1,8 раза от 7,5 мкг / час / мл у пациентов с нормальной функцией почек до 13,2 мкг / час / мл у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью. C max и AUC активных метаболитов повышались в 2 и 4 раза соответственно. Однако пациентам с почечной недостаточностью легкой, средней или тяжелой степени коррекция дозы лекарственного средства не нужна.

Нарушение функции печени. При многократном применении АДЕНУРИКУ ® в дозе 80 мг не было отмечено существенных изменений С max и AUC фебуксостату и его метаболитов у пациентов с легкой и средней (класс А и класс В по шкале Чайлд-Пью) печеночной недостаточностью по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени. Исследование лекарственного средства у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлд-Пью) не проводилось.

Возраст. При многократном пероральном применении АДЕНУРИКУ ® не было отмечено существенных изменений AUC фебуксостату и его метаболитов у пациентов пожилого возраста по сравнению с молодыми здоровыми добровольцами.

Пол. При многократном пероральном применении АДЕНУРИКУ ® С max и AUC фебуксостату у женщин были на 24% и 12% выше, чем у мужчин. Однако С max и AUC, скорректированные по массе тела, были похожи для обеих групп, поэтому изменение дозы фебуксостату в зависимости от пола не нужна.

Аденурик

  • Состав
  • Лекарственная форма
  • Фармакологическая группа
  • Показания
  • Противопоказания
  • Способ применения и дозы
  • Побочные реакции
  • Передозировка
  • Применение в период беременности и кормления грудью
  • Дети
  • Особенности применения
  • Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами
  • Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий
  • Фармакологические свойства
  • Основные физико-химические свойства
  • Срок годности
  • Условия хранения
  • Упаковка
  • Категория отпуска
  • Заявитель
  • Производитель
  • Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

действующее вещество: 1 таблетка, покрытая оболочкой, содержит фебуксостату 80 мг или 120 мг

вспомогательные вещества: лактоза, гидроксипропилцеллюлоза, целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, магния стеарат, кремния диоксид водный, поливиниловый спирт, титана диоксид (Е 171), полиэтиленгликоль, тальк, железа оксид желтый (Е 172).

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Фармакологическая группа

Лекарственные средства для лечения подагры. Лекарственные средства, подавляющие образование мочевой кислоты. Код АТХ М04А А03.

Гиперчувствительность к активному веществу или к любой другой вспомогательного вещества препарата.

Способ применения и дозы

Рекомендуемая доза Аденурику составляет 80 мг 1 раз в сутки перорально, независимо от приема пищи. Если концентрация мочевой кислоты в сыворотке крови превышает 6 мг / дл (357 мкмоль / л) после 2-4 недель лечения, дозу Аденурику можно повысить до 120 мг 1 раз в сутки.

Эффект лекарственного средства оказывается довольно быстро, что делает возможным повторное определение концентрации мочевой кислоты через 2 недели. Целью лечения является уменьшение концентрации мочевой кислоты и поддержание ее на уровне менее 6 мг / дл (357 мкмоль / л).

Продолжительность профилактики приступов подагры составляет не менее 6 месяцев.

Почечная недостаточность. Больным с нарушением функции почек легкой или умеренной степени коррекция дозы не требуется. У больных с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина

Нарушение функции печени. При нарушении функции печени легкой степени рекомендуемая доза составляет 80 мг. Опыт применения лекарственного средства при нарушении функции печени средней степени ограничен. Исследование эффективности и безопасности фебуксостату у больных с тяжелым нарушением функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью) не проводилось.

Больные летного возраста. Для этой категории больных коррекция дозы не требуется.

Больные, перенесшие трансплантацию органов. Опыта применения фебуксостату этой категории больных нет, поэтому применение препарата не показано.

Побочные реакции

Наиболее частыми побочными реакциями в клинических исследованиях и в процессе постмаркетингового надзора были обострения (приступы) подагры, нарушения функции печени, понос, тошнота, головная боль, высыпания и отеки. Эти реакции были, в большинстве случаев, легкий и средней степени тяжести. Во время постмаркетингового надзора были сообщения о серьезных реакции гиперчувствительности на фебуксостат, некоторые из них сопровождались системными реакциями.

В нижеследующей таблице указаны побочные реакции по частоте возникновения и серьезности (в порядке убывания), наблюдавшиеся в ходе клинических исследований и в постмаркетинговый период, классифицированы следующим образом: часто (от ≥ 1/100 до <1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до <1/100) и редко (от ≥ 1/10000 до <1/1000).

Со стороны крови и лимфатической системы Редко панцитопения, тромбоцитопения
Со стороны иммунной системы Редко анафилактические реакции *, гиперчувствительность к препарату *
Со стороны питания и обмена веществ Часто обострения (приступы) подагры Нечасто сахарный диабет, гиперлипидемия, снижение аппетита, увеличение массы тела Редко снижение массы тела, повышение аппетита, потеря аппетита
Со стороны психики Нечасто снижение либидо, бессонница Редко нервозность
Со стороны нервной системы и органов чувств Часто головная боль Нечасто головокружение, парестезии, сонливость, изменение вкуса, снижение чувствительности кожи
Со стороны органов слуха и равновесия Редко шум в ушах
Со стороны сердечно-сосудистой системы Нечасто фибрилляция предсердий, сердцебиение, отклонения от нормы на ЭКГ, артериальная гипертензия, приливы
Со стороны дыхательной системы Нечасто одышка, бронхит, инфекции верхних дыхательных путей, кашель
Со стороны пищеварительной системы Часто диарея **, тошнота Нечасто боль в животе, вздутие живота, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, рвота, сухость во рту, диспепсия, запор, частый стул, метеоризм, дискомфорт в желудке или кишечнике Редко панкреатит, язвы в области рта
Со стороны печени и желчевыводящих путей Часто нарушения функции печени ** Нечасто желчекаменная болезнь Редко гепатит, желтуха *
Со стороны кожи и ее производных Часто высыпания (в том числе высыпания с более низкой частотой возникновения) Нечасто дерматит, крапивница, зуд, изменение окраски кожи, повреждения кожи, петехии, пятнистый сыпь, папулезные высыпания Редко синдром Стивенса-Джонсона, генерализованная сыпь (серьезные), эритема, эксфолиативный высыпания, фолликулярные высыпания, везикульозни высыпания, пустулезные высыпания, зудящие высыпания, эритематозные высыпания, кореподобная сыпь, алопеция, повышенная потливость
Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани Нечасто боль в суставах, артрит, боли в мышцах, скелетно-мышечная боль, слабость в мышцах, судороги мышц, скованность мышц, бурсит Редко скованность суставов, костно-мышечная скованность
Со стороны почек и мочевыводящих путей Нечасто почечная недостаточность, мочекаменная болезнь, гематурия, поллакиурия, протеинурия Редко тубулоинтерстициальный нефрит * частые позывы к мочеиспусканию
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез Редко нарушение эрекции
Со стороны организма в целом Часто отеки Нечасто повышенная утомляемость, боль в груди, ощущение дискомфорта в груди Редко жажда.
Дополнительные методы исследований Нечасто повышение уровня амилазы в крови, уменьшение количества тромбоцитов, уменьшение количества лейкоцитов в крови, уменьшение количества лимфоцитов в крови, повышение уровня креатинина в крови, снижение уровня гемоглобина крови, повышение уровня мочевой кислоты в крови, повышение уровня триглицеридов в крови, повышение уровня холестерина в крови, снижение гематокрита, повышение уровня лактатдегидрогеназы (ЛДГ) в крови, повышение уровня калия в крови Редко повышение уровня глюкозы в крови, удлинение активированного частичного тромбопластинового времени, снижение количества эритроцитов в крови, повышение уровня щелочной фосфатазы в крови

* Побочные реакции, которые наблюдались в пределах посмаркетингового анализа.

** Диарея и отклонения результатов функциональных проб печени от нормы, требующих терапии наблюдались во время клинических исследований, развивались чаще у больных, получавших сопутствующую терапию колхицином.

В рамках постмаркетингового надзора были сообщения о редких случаях серьезных реакций гиперчувствительности на фебуксостат, в том числе синдром Стивенса-Джонсона и анафилактические реакции / шок.

Синдром Стивенса-Джонсона характеризуется прогрессирующим кожным высыпаниям с буллезным поражением кожи или слизистых оболочек и раздражением слизистой оболочки глаз. Реакции гиперчувствительности на фебуксостат могут проявляться такими симптомами: кожной реакцией в виде инфильтрированными макулопапулезная сыпь, генерализованного или эксфолиативного высыпания, тромбоцитопения и поражением отдельных органов или нескольких органов (печень и почки, в том числе тубулоинтестициальний нефрит).

Обострения (приступы) подагры обычно наблюдались вскоре после начала лечения и в течение первых месяцев лечения. Частота приступов подагры снижалась со временем. Как и в случае с другими препаратами для лечения подагры, при применении фебуксостату рекомендуется проводить профилактику острых приступов подагры.

Сообщений о передозировке не было. В случае передозировки показана симптоматическая и поддерживающая терапия.

Применение в период беременности и кормления грудью

Ограниченный опыт применения фебуксостату во время беременности свидетельствует об отсутствии неблагоприятного влияния на течение беременности и здоровье плода / новорожденного. В ходе исследований на животных не было отмечено его прямого или косвенного побочного влияния на течение беременности, развитие эмбриона / плода и течение родов. Потенциальный риск для человека неизвестен. В связи с вышеизложенным применения фебуксостату противопоказано при беременности.

Неизвестно, проникает фебуксостат в грудное молоко. Исследования на животных показали, что фебуксостат проникает в грудное молоко и оказывает негативное влияние на развитие новорожденных, которых кормят этим молоком. В связи с вышеизложенным применения фебуксостату в период кормления грудью противопоказано.

Дети

Применение фебуксостату детям не показано из-за отсутствия опыта его применения в педиатрии.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Были сообщения о развитии сонливости, головокружения, парестезии и нарушение четкости зрения на фоне применения фебуксостату, поэтому больным, которые применяют Аденурик ® , рекомендуется соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и работе с другими механизмами до тех пор, пока они не будут уверены в отсутствии вышеупомянутых явлений.

Основные физико-химические свойства

капсулоподобные таблетки, покрытые пленочной оболочкой, от бледно-желтого до желтого цвета, с тиснением «80» или «120» с одной стороны и гладкие — с другой.

Срок годности

3 года. Не использовать после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Специальные условия хранения не требуются. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 14 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в блистере, по 2 или по 4 или по 6 блистеров в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Заявитель

Менарини Интернэшонал Оперейшонс Люксембург С.А.

Местонахождение заявителя. 1, Авеню де ла Гар, Л-1611, Люксембург.

Упаковка, контроль серий, выпуск серий:

Менарини — Фон Хейден ГмбХ.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

Лейпцигер штрассе 7-13, 01097 Дрезден, Германия.

Инструкция по применению АДЕНУРИК (ADENURIC)

Мочевая кислота является конечным продуктом метаболизма пуринов у человека и образуется в ходе следующей реакции:

  • гипоксантин -> ксантин -> мочевая кислота. На обоих этапах данной реакции в качестве катализатора выступает ксантиноксидаза. Фебуксостат является производным 2-арилтиазола. Его терапевтическое действие основано на уменьшении сывороточной концентрации мочевой кислоты путем селективного ингибирования ксантиноксидазы. Фебуксостат представляет собой мощный и селективный непуриновый ингибитор ксантиноксидазы (NP-SIXO), его Ki(константа ингибирования) in vitro составляет менее 1 нМ. Показано, что фебуксостат в значительной степени подавляет активность как окисленной, так и восстановленной формы ксантиноксидазы. В терапевтических концентрациях фебуксостат не влияет на другие ферменты, участвующие в метаболизме пуринов или пиримидинов, такие как гуаниндезаминаза, гипоксантингуанинфосфорибозилтрансфераза, оротатфосфорибозилтрансфераза, оротидинмонофосфатдекарбоксилаза или пуриннуклеозидфосфорилаза.

Клиническая эффективность и безопасность

Эффективность препарата Аденурик была подтверждена в 3 фазе трех основных исследований (два основных исследования APEX и FACT и дополнительное исследование CONFIRMS, описанные ниже), которые включили 4101 пациентов с гиперурикемией и подагрой. В каждом из этих основных исследований 3 фазы Аденурик более эффективно понижал сывороточную концентрацию мочевой кислоты и поддерживал ее на должном уровне по сравнению с аллопуринолом. Первичной конечной точкой эффективности в обоих исследованиях была доля пациентов, у которых в течение последних трех месяцев концентрация мочевой кислоты в сыворотке не превышала 6.0 мг/дл (357 мкмоль/л). В дополнительном исследовании CONFIRMS фазы 3, результаты которого стали доступны после первой выдачи регистрационного удостоверения на Аденурик, первичной конечной точкой эффективности была доля пациентов, у которых концентрация мочевой кислоты в сыворотке не превышала 6.0 мг/дл на момент последнего визита. В эти исследования не включали пациентов, перенесших трансплантацию органов.

Исследование APEX: Исследование эффективности фебуксостата с контролем плацебо и аллопуринола фазы 3 (Allopurinol and Placebo-Controlled Efficacy Study of Febuxostat, APEX) было рандомизированным, двойным слепым, многоцентровым с продолжительностью 28 недель. Всего было рандомизировано 1072 пациента:

Исследование APEX показало статистически достоверное преимущество обоих режимов лечения Аденурик 80 мг 1 раз/сут и Аденурик 120 мг 1 раз/сут по сравнению с аллопуринолом в обычной дозе 300 мг (n=258)/100 мг (n=10) в уменьшении сывороточной концентрации мочевой кислоты ниже 6 мг/дл (357 мкмоль/л).

Исследование FACT: Исследование эффективности фебуксостата с аллопуринол-контролем (The Febuxostat Allopurinol Controlled Trial, FACT) фазы 3 было рандомизированным, двойным слепым, многоцентровым с продолжительностью 52 недели. Всего было рандомизировано 760 пациентов:

  • Аденурик 80 мг 1 раз/сут (n=256), Аденурик 120 мг 1 раз/сут (n=251) или аллопуринол 300 мг 1 раз/сут (n=253).

Исследование FACT показало статистически достоверное преимущество обоих режимов — Аденурик 80 мг 1 раз/сут и Аденурик 120 мг 1 раз/сут по сравнению с аллопуринолом в обычной дозе 300 мг, в уменьшении и поддержании сывороточной концентрации мочевой кислоты ниже 6 мг/дл (357 мкмоль/л).

В таблице 1 представлены результаты оценки первичной конечной точки эффективности.

Таблица 1. Доля пациентов с концентрацией мочевой кислоты в сыворотке <6.0 мг/дл (357 мкмоль/л) в три последних ежемесячных визита

Аденурик быстро уменьшал сывороточную концентрацию мочевой кислоты, причем данный эффект сохранялся на протяжении длительного времени. Уменьшение концентрации мочевой кислоты в сыворотке <6.0 мг/дл (357 мкмоль/л) отмечалось уже на второй неделе исследования и сохранялось в дальнейшем на протяжении лечения.

Примечание:

    509 пациентов получали аллопуринол в дозе 300 мг 1 раз/сут;

  • 10 пациентов с сывороточной концентрацией креатинина >1.5 мг/дл и <2.0 мг/дл получали аллопуринол в дозе 100 мг 1 раз/сут (10 из 268 пациентов в исследовании APEX). Фебуксостат в дозе 240 мг назначали для оценки безопасности при дозе в 2 раза выше максимально рекомендованной.
  • Исследование CONFIRMS: Исследование CONFIRMS было рандомизированным, контролируемым исследованием фазы 3, продолжительностью 26 недель, которое проводилось для оценки безопасности и эффективности фебуксостата в дозах 40 мг и 80 мг по сравнению с аллопуринолом в дозах 300 мг и 200 мг у пациентов с подагрой и гиперурикемией. Всего было рандомизировано 2269 пациентов:

    • Аденурик 40 мг 1 раз/сут (n=757), Аденурик 80 мг 1 раз/сут (n=756), или аллопуринол 300/200 мг 1 раз/сут (n=756). По меньшей мере 65% пациентов имели нарушения функции почек от легкой до средней степени (с клиренсом креатинина 30-89 мл/мин). Проведение профилактики приступов подагры было обязательным на срок более 26 недель.

    Доля пациентов с концентрацией мочевой кислоты в сыворотке <6.0 мг/дл (357 мкмоль/л) в последний визит, составила 45% для фебуксостата 40 мг, 67% для фебуксостата 80 мг и 42% для аллопуринола 300/200 мг, соответственно.

    Первичная конечная точка в подгруппе пациентов с нарушением функции почек

    В исследовании APEX оценивали эффективность препарата у 40 пациентов с нарушением функции почек (т.е. с исходной сывороточной концентрацией креатинина >1.5 мг/дл и ≤2.0 мг/дл). Таким пациентам, рандомизированным в группу аллопуринола, дозу препарата уменьшали до 100 мг 1 раз/сут. Первичная конечная точка эффективности была достигнута в группах Аденурика у 44% пациентов (80 мг 1 раз/сут), 45% (120 мг 1 раз/сут) и 60% (240 мг 1 раз/сут) по сравнению с 0% в группах аллопуринола 100 мг 1 раз/сут и плацебо.

    При этом клинически значимых различий в снижении сывороточной концентрации мочевой кислоты в процентах у здоровых участников отмечено не было, вне зависимости от функционального состояния почек (58% в группе с нормальной функцией почек и 55% в группе с тяжелым нарушением функции почек).

    Проспективный анализ, проведенный у пациентов с подагрой и нарушением функции почек с помощью исследования CONFIRMS, показал, что фебуксостат был значительно более эффективным — уровень мочевой кислоты в сыворотке снижался <6.0 мг/дл по сравнению с аллопуринолом 300/200 мг у пациентов с подагрой и нарушением функции почек от легкой до средней степени (65% испытуемых).

    Первичная конечная точка в подгруппе пациентов с сывороточной концентрацией мочевой кислоты ≥10 мг/дл

    Исходная сывороточная концентрация мочевой кислоты ≥10 мг/дл отмечалась приблизительно у 40% пациентов (комбинированные исследования APEX и FACT). Среди этих пациентов первичная конечная точка эффективности (сывороточная концентрация мочевой кислоты менее 6 мг/дл в последние 3 визита) была достигнута в группах Аденурика у 41% пациентов (80 мг 1 раз/сут), у 48% пациентов (120 мг 1 раз/сут) и у 66% пациентов (240 мг 1 раз/сут) по сравнению с 9% в группе аллопуринола 300/100 мг 1 раз/сут и 0% в группе плацебо.

    По данным исследования CONFIRMS, доля пациентов, достигших первичной конечной точки эффективности (с сывороточной концентрацией мочевой кислоты <6.0 мг/дл в последний визит) в группе пациентов с исходной сывороточной концентрацией мочевой кислоты ≥10 мг/дл, получавших фебуксостат 40 мг 1 раз/сут, составила соответственно 27% (66/249), фебуксостат 80 мг 1 раз/сут, — 49% (125/254), и аллопуринол 300 мг/200 мг 1 раз/сут — 31% (72/230).

    Клинические исходы: процентная доля пациентов, нуждающихся в терапии приступов подагры

    Исследование APEX:

      В течение 8-недельного профилактического периода большая доля пациентов из терапевтической группы фебуксостата 120 мг (36%), нуждавшихся в терапии приступов подагры, сравнивалась с пациентами, принимавшими фебуксостат 80 мг (28%), аллопуринол 300 мг (23%) или плацебо (20%). Частота приступов была выше после профилактического периода и с течением времени постепенно снижалась. От 46% до 55% испытуемым проводилось лечение приступов подагры с 8 недели и с 28 недели. Приступы подагры, возникшие в течение последних 4-х недель испытаний (24-28 недели), наблюдались у 15% пациентов (фебуксостат 80, 120 мг), 14% пациентов (аллопуринол 300 мг) и 20% пациентов (плацебо).

      Исследование FACT:

        В течение 8-недельного профилактического периода большая доля пациентов из терапевтической группы фебуксостата 120 мг (36%), нуждавшихся в терапии приступов подагры, сравнивалась с обоими терапевтическими группами, принимавшими фебуксостат 80 мг (22%), аллопуринол 300 мг (21%). После 8-недельного профилактического периода, частота приступов увеличилась и со временем постепенно снизилась (64% и 70% испытуемых, получавшим лечение по поводу приступов подагры с 8-52 недели). Приступы подагры в течение последних 4-х недель испытаний (49-52 недели) наблюдались у 6-8% пациентов (фебуксостат 80 мг, 120 мг), и у 11% пациентов (аллопуринол 300 мг).

        Доля пациентов, нуждавшихся в купировании обострения подагры (исследования APEX и FACT), была ниже в группах, где средняя концентрация мочевой кислоты в сыворотке после лечения уменьшалась до <6.0 мг/дл, <5.0 мг/дл, или <4.0 мг/дл по сравнению с группами, в которых средний уровень мочевой кислоты составлял >6.0 мг/дл в последние 32 недели лечения (с 20-24 недели по 49-52 неделю).

        Во время исследования CONFIRMS, процентная доля пациентов, которые нуждались в лечении приступов подагры (1 день через 6 месяцев), составляла 31% и 25% в группах, принимавших, соответственно, фебуксостат 80 мг и аллопуринол. Различий в соотношении пациентов, которые нуждались в лечении приступов подагры, между группами, принимавшими
        фебуксостат 80 мг и 40 мг, не отмечалось.

        Долгосрочные расширенные открытые исследования

        Исследование EXCEL (С02-021): Исследование Excel является трехлетним, открытым, мультицентровым, рандомизированным, расширенным, аллопуринол-контролируемым исследованием безопасности фазы 3, которое проводилось для оценки безопасности у пациентов, прошедших основные исследования фазы 3 (APEX или FACT). Всего в исследование было включено 1086 пациентов:

        • Аденурик 80 мг 1 раз/сут (n=649), Аденурик 120 мг 1 раз/сут (n=292) или аллопуринол 300/100 мг 1 раз/сут (n=145). У около 69% пациентов коррекция терапии для достижения окончательного стабильного лечения не потребовалась. Пациентам, уровни сывороточной концентрации мочевой кислоты у которых при трехкратном последовательном измерении составляли >6.0 мг/дл, были исключены из исследования.

        Уровни сывороточной концентрации мочевой кислоты с течением времени не изменились (например, у 91% и 93% пациентов, изначально принимавших фебуксостат в дозах, соответственно, 80 мг и 120 мг, уровни сывороточной концентрации мочевой кислоты составляли менее 6.0 мг/дл на 36 месяце).

        По данным трехлетнего наблюдения у менее чем 4% пациентов, которые нуждались в лечении приступов, имело место уменьшение частоты приступов подагры на 16-24 месяц и 30-36 месяц (т.е. более чем у 96 % пациентов необходимость в лечении приступов отсутствует).

        У 46% и 38% пациентов, получавших окончательное стабильное лечение фебуксостатом в дозе 80 или 120 мг 1 раз/сут соответственно, имело место полное исчезновение первичного пальпируемого тофуса от начального уровня до последнего визита.

        Исследование FOCUS (ТМХ-01-005) являлось пятилетним, открытым, мультицентровым, расширенным исследованием безопасности фазы 2, проводившемся у пациентов, закончивших 4-х недельный прием фебуксостата с двойным слепым дозированием в испытании ТМХ-01-004. Были включены 116 пациентов, получавших изначально фебуксостат 80 мг 1 раз/сут. У 62%о пациентов для поддержания уровня сывороточной концентрации мочевой кислоты менее 6.0 мг/дл коррекция дозы не требовалась, а 38% пациентов нуждались в коррекции дозы для достижения окончательной стабильной дозы.

        Доля пациентов с уровнем сывороточной концентрации мочевой кислоты менее 6.0 мг/дл (357 мкмоль/л) на момент последнего визита составила более 80% (81-100%) для каждой дозы фебуксостата.

        В фазе 3 клинических исследований у пациентов, получавших фебуксостат, наблюдались незначительные изменения печеночных показателей (5.0%). Частота данных изменений была сходна с таковой для аллопуринола (4.2%). В долгосрочных открытых расширенных исследованиях у пациентов, получавших фебуксостат (5.5%) или аллопуринол (5.8%) в течение длительного времени, отмечалось повышение уровня ТТГ (>5.5 мкМЕ/мл).

        Доклинические данные по безопасности

        Описанные эффекты препарата наблюдались в доклинических исследованиях при экспозиции, во много раз превышающей максимальную экспозицию у человека.

        Канцерогенез, мутагенез, нарушение фертильности

        Статистически достоверное повышение частоты опухолей мочевого пузыря (переходноклеточная папиллома и карцинома) отмечалось только у самцов крыс в группе максимальной дозы (приблизительно в 11 раз превышавшей экспозицию у человека) и было связано с отложением ксантиновых кристаллов. Достоверного повышения частоты развития других опухолей в исследованиях на самцах и самках мышей и крыс не выявлено. Отмеченные изменения рассматривались как проявление особенностей метаболизма пуринов и состава мочи и клинического значения не имели.

        В стандартных исследованиях на генотоксичность не было отмечено биологически значимых генотоксических эффектов фебуксостата.

        Фебуксостат в дозах до 48 мг/кг/сут внутрь не влиял на фертильность и репродуктивную функцию у самцов и самок крыс.

        Данных о нарушении фертильности, тератогенных эффектах или вредном влиянии на плод не получено. При экспозиции, в 4.3 раза превышавшей рекомендованную для человека, у крыс наблюдалось усиление токсичности для матери с последующим уменьшением показателя отлучения от груди и замедлением развития потомства. В исследованиях на беременных крысах при экспозиции, в 4.3 раза превышавшей рекомендованную для человека, и на беременных кроликах при экспозиции, в 13 раз превышавшей рекомендованную для человека, тератогенных эффектов препарата отмечено не было.