Стабилизаторы мембран тучных клеток

Содержание

Фармакологическая группа — Стабилизаторы мембран тучных клеток

  • Стабилизаторы мембран тучных клеток в комбинациях

Препараты подгрупп исключены. Включить

Описание

Стабилизаторы мембран тучных клеток представляют собой препараты, препятствующие открытию кальциевых каналов и входу кальция в тучные клетки. Они угнетают кальцийзависимую дегрануляцию клеток и выход из них гистамина (в мастоцитах депонировано 90% этого медиатора), фактора, активирующего тромбоциты, лейкотриенов, в т.ч. медленно реагирующей субстанции анафилаксии, лимфокинов и других биологически активных веществ, индуцирующих аллергические и воспалительные реакции. Стабилизация мембран тучных клеток обусловлена блокадой фосфодиэстеразы и накоплением в них цАМФ.

Важным аспектом противоаллергического влияния стабилизаторов мембран тучных клеток является повышение чувствительности адренорецепторов к катехоламинам. Кроме этого, препараты обладают способностью блокировать хлорные каналы и предупреждать, таким образом, деполяризацию парасимпатических окончаний в бронхах. Они препятствуют клеточной инфильтрации слизистой оболочки бронхов и тормозят развитие замедленной реакции гиперчувствительности. Некоторые из лекарственных средств этой группы (кетотифен и др.) обладают способностью блокировать Н1-рецепторы (антигистаминное действие).

Стабилизаторы мембран тучных клеток устраняют отек слизистой оболочки бронхов и предупреждают (но не купируют) повышение тонуса гладких мышц. Основным показанием к их назначению является предупреждение бронхообструкции. Профилактический эффект развивается постепенно, в течение 2–12 нед. Стабилизаторы мембран тучных клеток хорошо сочетаются с другими средствами для профилактики бронхообструктивного синдрома. В ряде случаев их использование позволяет уменьшить дозу или прекратить прием кортикостероидов и бронходилататоров.

Препараты

Препаратов — 190; Торговых названий — 40; Действующих веществ — 6

Действующее вещество Торговые названия
Кетотифен* (Ketotiphenum) Дальтифэн®
Задитен®
Задитен® СРО
Кетотифен
Кетотифен Софарма
Кетотифен Штада®
Кетотифен-OBL
Кетотифена таблетки 0,001 г
Кетотифена фумарат
Кетоф
Позитан
Стафен
Френасма
Кромоглициевая кислота* (Acidum cromoglycicum) Вивидрин®
Диполькром®
Интал®
Ифирал
Кром-аллерг
Кромицил-СОЛОфарм
КромоГЕКСАЛ®
Кромоген
Кромоген Легкое Дыхание
Кромоглин
Кромоглициевая кислота
Кромолин
Кромосол
Кромоспир®
Кропоз
Кузикром
Лекролин®
МИРОКРОМ®
Налкром®
Натрия кромогликат
Стадаглицин
Талеум
Хай-Кром
Лодоксамид* (Lodoxamidum) Аломид
Недокромил натрия* (Nedocromilum natrium) Тайлед®
Недокромил* (Nedocromilum) Тайлед® Минт
Траниласт* (Tranilastum) Ризабен

Для лечения заболеваний аллергической природы могут быть использованы препараты нескольких групп:

  • Н1-гистаминоблокаторы, или антигистаминные;
  • стабилизаторы мембран тучных клеток — кромоны, или препараты кромоглициевой кислоты, и кетотифен;
  • системные и топические (для местного использования) глюкокортикостероиды;
  • интраназальные деконгестанты.

О том, что представляют собой антигистаминные препараты, каковы их положительные и отрицательные эффекты, мы поговорили в отдельной статье. Здесь же речь пойдет об оставшихся 3-х группах противоаллергических лекарственных средств.

Кетотифен применяют для профилактики приступов бронхиальной астмы, а также для лечения многих аллергических заболеваний.

Стабилизаторы мембран тучных клеток включают в себя препараты местного действия – кромоны, и системные препараты с дополнительным – антигистаминным эффектом – кетотифен.

Механизм действия этих лекарственных средств заключается в том, что они блокируют поступление в клетку ионов хлора и кальция, в результате чего стабилизируется мембрана и медиатор аллергии – гистамин – теряет возможность выйти из этой клетки. Кроме того, мембраностабилизаторы препятствуют выходу и других веществ, участвующих в развитии аллергических реакций.

Эффектами мембраностабилизаторов являются:

  • снижение повышенной реактивности слизистых оболочек (за счет уменьшения высвобождения из клеток медиаторов аллергии);
  • снижение активности клеток, участвующих в развитии аллергической реакции (эозинофилов, нейтрофилов, макрофагов и других);
  • снижение степени проницаемости слизистых оболочек – в результате уменьшение отека;
  • снижение чувствительности нервных волокон и последующая блокада рефлекторного сужения просвета бронхов – бронхоконстрикции.

Применение препаратов данной группы предотвращает развитие аллергических реакций (бронхоспазма, отечности) при попадании в организм потенциального аллергена, а также при воздействии на него различных провоцирующих факторов – холодного воздуха, физической нагрузки и других.

Кетотифен так же, как и кромоны, уменьшает повышенную реактивность дыхательных путей в ответ на попадание аллергена в организм. Кроме того, он является блокатором Н1-гистаминовых рецепторов, то есть замедляет прогрессирование аллергического процесса.

В целом мембраностабилизаторы при условии их регулярного длительного применения снижают частоту обострений хронических аллергических заболеваний.

Кромоны применяются с целью профилактики аллергических конъюнктивита и ринита, бронхиальной астмы и бронхоспазма, вызываемого воздействием провоцирующих факторов (холодного воздуха, физической нагрузки и других), а также перед ожидающимся контактом с потенциальным аллергеном. Кроме того, препараты данной группы используют в комплексной терапии бронхиальной астмы – в качестве одного из средств базисного лечения. Для купирования спазма бронхов эти препараты не используют.

Кетотифен применяют с целью профилактики атопической бронхиальной астмы, лечения атопического дерматита, аллергического ринита и конъюнктивита, хронической крапивницы. Широкое использование этого препарата существенно ограничивают его сравнительно невысокая противовоспалительная и противоаллергическая активность, а также выраженные побочные эффекты антигистаминных препаратов 1-го поколения, характерные и для этого средства.

Максимальный эффект кромонов наступает через 2 недели после систематического их применения. Длительность терапии составляет 4 и более месяцев. Отменяют препарат постепенно, в течение 7-10 дней. Привыкания не отмечается, снижение эффективности лекарств при длительном их приеме (тахифилаксия) отсутствует.

Противопоказаны мембраностабилизаторы при приступах бронхиальной астмы и астматическом статусе, а также в случае повышенной чувствительности к ним.

При проведении ингаляций с кромонами в отдельных случаях возникает кашель и кратковременные явления спазма бронхов, крайне редко – выраженный бронхоспазм. Данные явления связаны с раздражением лекарственными веществами слизистой оболочки верхних дыхательных путей.

Применяя капли в нос, содержащие кромоны, пациенты иногда отмечают появление кашля, головной боли, изменение вкуса и раздражение слизистой оболочки носа.

После инстилляций (закапывания в глаза) этих препаратов иногда возникает жжение, чувство инородного тела в глазах, отек и гиперемия (покраснение) конъюнктивы.

Побочные эффекты кетотифена равны таковым Н1-гистаминоблокаторов 1-го поколения. Это сухость во рту, сонливость, замедление скорости реакций и другие.

Выше перечислены общие свойства мембраностабилизаторов. Теперь рассмотрим подробнее отдельных представителей лекарственных средств данной группы.

Кромогликат натрия (Кромоглициевая кислота, Ифирал, Интал, Кромоглин, Кромогексал)

Предупреждает развитие аллергических реакций немедленного типа, однако не устраняет их.

При попадании в организм ингаляционным путем из легких всасывается всего 5-15 % исходной дозы, при приеме внутрь – еще меньше – лишь 1 %, при интраназальном применении в кровь проникает 7 %, а при закапывании в глаза – 0.03 % препарата.

Максимальная концентрация вещества в крови отмечается через 15-20 минут. Период полувыведения составляет 1-1.5 часа. Выводится в исходном виде с мочой и желчью.

Эффект при закапывании в глаза развивается через 2 дня — 2 недели, при ингаляционном использовании – через 2-4 недели, при приеме внутрь – через 2-6 недель.

Показаниями к применению являются бронхиальная астма (в качестве одного из средств базисной терапии), пищевая аллергия и аллергические болезни пищеварительного тракта, неспецифический язвенный колит (в качестве компонента комплексной терапии), поллинозы и аллергический ринит, аллергический конъюнктивит.

Применяют местно (в нос, глаза), ингаляционно и внутрь.

С целью ингаляций вводят аэрозоль по 2 вдоха (0.01 г) 4-8 раз в день; также используют капсулы для ингаляций (в них действующее вещество находится в виде порошка) в специальном карманном турбоингаляторе – по 20 мг 4-8 раз в сутки и посредством небулайзера – 4-6 раз в сутки в той же дозе.

Внутрь назначают по 2 капсулы (0.2 г) за полчаса до еды или сна.

В виде глазных капель закапывают по 1-2 капли 2%-го раствора в каждый глаз 3-4 раза в день в течение 4-х недель.

Интраназально используют 2%-й раствор в виде спрея – вводят по 1 дозе в каждый носовой ход 3-4 раза в день.

Формы выпуска данного лекарственного средства следующие:

  1. Для ингаляций:
  • Интал (порошок в капсулах и аэрозоль);
  • Ифирал (порошок в капсулах);
  • Кромогексал.
  1. Для интраназального применения:
  • Ифирал – капли;
  • Кромоглин – спрей;
  • КромоГексал – спрей;
  • Стадаглицин – спрей;
  • Кромосол – аэрозоль.
  1. Глазные капли:
  • Ифирал;
  • Кромоглин;
  • КромоГексал;
  • Хай-кром;
  • Стадаглицин;
  • Лекролин.

  1. Для приема внутрь – Налкром.

Побочные эффекты кромогликата натрия не имеет смысла описывать, поскольку о них сказано выше – при описании побочных эффектов кромонов в целом.

Недокромил натрия (Тайлед-минт)

Близок по действию к кромогликату натрия. Оказывает противовоспалительное и бронхорасширяющее действие.

Используется путем ингаляций. Биодоступность препарата низкая – усваивается от 2 до 17 % его. При повышении дозы биодоступность не увеличивается, а наоборот, снижается. Максимальная концентрация в крови достигается в период от 5 до 90 минут. Период полувыведения составляет 3.3-3.5 часов. Выводится в исходном виде с мочой.

Используется с целью профилактики и лечения различных форм бронхиальной астмы.

Ингаляционно применяют по 4 мг за 2 вдоха 4-8 раз в сутки. Поддерживающая доза равна терапевтической, но кратность ингаляций меньше – 2 раза в сутки. Уже к концу 1-й недели приема развивается терапевтический эффект.

Иногда отмечаются побочные эффекты – головная боль, кашель, бронхоспазм, диспепсия.

Взаимно усиливает эффекты глюкокортикоидов, β-адреностимуляторов, теофиллина и ипратропия бромида.

Лодоксамид (Аломид)

Угнетает высвобождение гистамина и других веществ, способствующих развитию аллергических реакций.

Используется только в качестве глазных капель. Всасывается в незначительном количестве, период полувыведения составляет примерно 8 часов.

Применяется при аллергическом кератите и конъюнктивите.

Рекомендовано закапывать в каждый глаз по 1-2 капли каждые 6 часов (4 раза в сутки). Длительность терапии составляет до 1 месяца.

В процессе лечения данным препаратом возможно развитие побочных реакций со стороны органа зрения (нарушений зрения, раздражения конъюнктивы, изъязвления роговицы), органа обоняния (сухости слизистой оболочки носа), а также общих (головокружения, тошноты и других).

В период лечения ношение контактных линз противопоказано.


Кетотифен (Задитен, Айрифен, Кетотифен, Стафен)

Как было сказано выше, мембраностабилизирующее действие данного препарата сочетается с Н1-гистаминоблокирующим.

Хорошо всасывается при приеме внутрь – биодоступность препарата составляет 50 %. Максимальная концентрация в крови достигается через 2-4 часа после однократного приема, период полувыведения равен 21 часу. Выводится с мочой.

Применяется с целью профилактики приступов бронхиальной астмы, аллергических дерматозов и аллергического ринита.

Рекомендовано принимать внутрь по 1-2 мг (в виде таблеток и капсул) или 1-2 чайных ложки (5-10 мл) 0.02%-го сиропа утром и вечером во время приема пищи.

Возможно развитие побочных эффектов, таких как сухость во рту, повышение аппетита и связанное с ним увеличение массы тела, сонливость, снижение скорости реакций.

Усиливает эффекты седативных и снотворных препаратов, а также алкоголя.

Мембраностабилизаторы и беременность

Системные мембраностабилизаторы в период беременности не применяются.

Топические же – кромоны – противопоказаны к применению в І триместре беременности, и с осторожностью применяются во ІІ и ІІІ ее триместрах.

При наличии показаний, а именно в случае хронического аллергического ринита и/или конъюнктивита, после 16 недель беременности можно применять 2%-й раствор кромогексала в форме назального спрея или глазных капель – в стандартных дозировках.

В период кормления грудью применение кромонов осуществляется только по строгим показаниям.

Глюкокортикостероиды

Глюкокортикоиды применяют при отсутствии эффекта от лечения антигистаминными препаратами или же в случае острой аллергической реакции, когда необходимо за короткий срок достичь желаемого эффекта.

Препараты данной группы являются наиболее эффективными противоаллергическими средствами, поскольку воздействуют на различные фазы аллергического воспаления. Однако это вовсе не безобидные препараты – у половины пациентов, принимающих их длительным курсом или же резко отменивших препарат, развиваются достаточно серьезные побочные эффекты. Вот поэтому глюкокортикоиды должны назначаться строго при необходимости, в минимальной эффективной дозировке, как можно более коротким курсом, с последующей постепенной отменой препарата.

Классификация глюкокортикоидов

В зависимости от способа введения в организм они делятся на системные (вводимые внутрь или же путем инъекций или инфузий) и топические (вводятся путем ингаляций, закапывания носа и глаз, а также наносятся на кожу).

В зависимости от происхождения бывают природные (гидрокортизон) и синтетические (дексаметазон, преднизолон и другие) глюкокортикоиды.

В зависимости от продолжительности эффекта глюкокортикоиды делят на короткого (гидрокортизон), средней продолжительности (преднизолон) и длительного действия (дексаметазон).

Механизм действия препаратов данной группы заключается в том, что, проникая в клетку, они запускают ряд процессов, в результате которых снижается синтез белков, вызывающих воспаление, медиаторов воспаления и прочих веществ, способствующих развитию аллергической реакции.

Фармакодинамическими эффектами глюкокортикоидов являются:

  • иммуносупрессия (снижение иммунитета) и уменьшение признаков воспаления;
  • сужение сосудов;
  • антипролиферативный эффект.

Возможные пути введения глюкокортикоидов различны:

  • пероральный (через рот);
  • парентеральный (внутримышечно или внутривенно);
  • ингаляционный (путем вдыхания лекарственного вещества);
  • интраназальный (закапывание или впрыскивание в носовые ходы);
  • конъюнктивальный (закапывание в глаза);
  • наружный (нанесение на кожу).

Показаниями к применению препаратов данной группы являются всевозможные аллергические и воспалительные заболевания – спектр их чрезвычайно широк и для каждой лекарственной формы перечень этих заболеваний варьируется:

  • интраназальные формы – лечение и профилактика аллергического ринита, обострение хронического синусита, полипоз носа;
  • конъюнктивальные формы – аллергический конъюнктивит, блефарит и дерматит век;
  • ингаляционные – в составе базисной терапии бронхиальной астмы и хронического обструктивного заболевания легких;
  • наружные – неинфекционные поражения кожи – аллергические дерматиты, нейродермиты, экзема и так далее;
  • пероральные – длительная терапия аутоиммунных и ревматических заболеваний;
  • парентеральные – неотложные состояния (острая надпочечниковая недостаточность, астматический статус, острые аллергические реакции и так далее).

Абсолютных противопоказаний к применению препаратов данной группы нет, разве что повышенная чувствительность конкретного больного к ним. Относительными же противопоказаниями являются различные инфекционные (туберкулез, герпес, сифилис и другие), эндокринные (сахарный диабет, болезнь Иценко-Кушинга), сердечно-сосудистые (артериальная гипертензия) и почечные (хроническая почечная недостаточность) заболевания, а также вакцинация и период кормления грудью.

Побочные эффекты глюкокортикоидов также чрезвычайно разнообразны, поскольку механизмы их действия затрагивают многие метаболические процессы. Как правило, нежелательные эффекты развиваются при длительном приеме системных глюкокортикоидов в больших дозах, а также в случае их внезапной резкой отмены. Основными побочными эффектами препаратов данной группы являются:

  • синдром Иценко-Кушинга;
  • повышение уровня глюкозы в крови вплоть до развития сахарного диабета;
  • усиленное выведение кальция и возникающий в связи с этим остеопороз;
  • замедление процессов заживления ран;
  • обострение язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки;
  • появление язв в пищеварительном тракте (ульцерогенный эффект глюкокортикоидов);
  • снижение иммунного статуса организма;
  • повышение свертывающей способности крови и риск тромбообразования;
  • угри;
  • ожирение;
  • нарушение менструального цикла;
  • нервно-психические расстройства (бессонница, возбуждение вплоть до развития психозов, судороги, эйфория).

Внезапное прекращение лечения глюкокортикоидами зачастую вызывает обострение процесса – это так называемый синдром отмены. Во избежание этого лечение необходимо завершать постепенно – уменьшая дозу в течение нескольких дней. Снижать дозировку до полной отмены препарата следует тем дольше, чем продолжительнее было лечение.

Основными глюкокортикоидными препаратами являются следующие:

Гидрокортизон:

  • мазь для наружного применения (Локоид, Латикорт, Кортомицетин (комплексная));
  • лосьон;
  • эмульсия;
  • глазная мазь;
  • суспензия для внтрисуставного введения;
  • порошок для приготовления раствора для парентерального применения (Солу Кортеф, Эфкорлин).

Преднизолон:

  • мазь для наружного применения;
  • таблетки;
  • раствор для инъекций и инфузий.

Метилпреднизолон:

Дексаметазон:

Триамцинолон:

Будесонид:

Бетаметазон:

Беклометазон:

  • аэрозоль для ингаляций (Беклазон-эко, Беклофорт эвохалер, Бекотид эвохалер);
  • спрей назальный (Беконазе).

Флутиказон:

  • спрей назальный (Авамис, Назофан, Фликсоназе);
  • крем и мазь для наружного применения (Кутивейт);
  • порошок для ингаляций в капсулах (Флутиксон);
  • аэрозоль для ингаляций (Фликсотид эвохалер).

Мометазон:

Существуют лекарства, содержащие не только глюкокортикоид, но и бронхолитик, антибактериальный препарат, антисептик или противогрибковое средство. Это позволяет охватить сразу несколько звеньев патогенеза одной болезни одним препаратом.

При лечении аллергических заболеваний кортикостероидные средства не являются препаратами выбора. Однако в случае тяжелого течения болезни, неэффективности назначенных ранее антигистаминных лекарств или же при остром аллергическом состоянии без них не обойтись.

Кортикостероиды и беременность

При наличии показаний к приему кортикостероидов препараты этой группы беременным назначаются.

В случае бронхиальной астмы среднетяжелого и тяжелого течения используют системные кортикостероиды (преднизолон или метилпреднизолон) коротким курсом – 1-2 недели. Более безопасны ингаляционные формы кортикостероидов – беклометазон и будесонид. Противопоказаны они лишь в І триместре беременности, а во ІІ и ІІІ применяются. Доза и длительность применения их зависит от ответной реакции организма женщины на них.

Остальные глюкокортикостероиды для лечения бронхиальной астмы беременным не рекомендуются.

При аллергических ринитах и конъюнктивитах используют топические глюкокортикостероиды. Предпочтение отдается беклометазону и будесониду в стандартных дозировках. Эти препараты наиболее изучены в отношении беременных, однако и их также следует назначать только в случае крайней необходимости.

При аллергическом конъюнктивите возможно применение дексаметазона в виде глазных капель.

При обострении атопического дерматита в период беременности разрешено использовать гидрокортизона 17-бутират (Локоид) или мометазона фумарат (Элоком). При тяжелом обострении с учетом строгих показаний и исключительно во ІІ и ІІІ триместрах могут быть назначены преднизолон и дексаметазон.

Последнее утверждение касается и таких заболеваний, как отек Квинке и острая крапивница – по жизненным показаниям может быть назначен преднизолон.

Сосудосуживающие препараты, или назальные деконгестанты

При аллергическом рините больному могут быть рекомендованы назальные деконгестанты, которые суживают сосуды слизистой оболочки носа, чем облегчают носовое дыхание.

В составе комплексной терапии аллергических заболеваний, сопровождающихся заложенностью носа – таких, как поллиноз, аллергический ринит – могут быть использованы назальные деконгестанты.

Препараты данной группы являются стимуляторами α-адренорецепторов и основным эффектом их является сосудосуживающий. В результате их действия уменьшается отек слизистой оболочки носа и количество выделяемой слизи – восстанавливается проходимость носовых ходов.

При длительном применении лекарственных средств данной группы возможен эффект «рикошета» — обострение ринита и развитие побочных эффектов, таких как головная боль, сухость слизистых оболочек, беспокойство, сердцебиение, тошнота. Лечение деконгестантами не должно превышать 3-5 дней. При использовании одного и того же препарата в течение 8-10 дней развивается медикаментозный ринит.

Противопоказаниями к применению назальных деконгестантов являются выраженная артериальная гипертензия, атеросклероз, сахарный диабет, гипертиреоз, а также хронические риниты. Тетризолин противопоказан при закрытоугольной глаукоме. Не рекомендуется одновременный прием 2-х и более препаратов данной группы.

Основными действующими веществами, относящимися к данной группе лекарственных средств, являются оксиметазолин, ксилометазолин, тетризолин, нафазолин и фенилэфрин.

Оксиметазолин (Називин, Нокспрей, Назолонг, Викс Актив, Назол и другие)

Местное сужение сосудов слизистой оболочки носа отмечается уже через 5-10 минут после однократного использования препарата. Эффект длится в течение 10-12 часов, что обусловливает применение оксиметазолина 2 раза в сутки. Длительность применения не должна составлять более 1 недели. Предназначен для интраназального применения.

Побочными эффектами данного лекарственного средства являются сухость и жжение слизистой оболочки носа, чувство сильной заложенности носа, чихание, сухость слизистой оболочки ротовой полости, иногда – утомляемость и головная боль, учащение сердцебиения, повышение артериального давления, тошнота, нарушения сна.

Ксилометазолин (Галазолин, Ксило-мефа, Отривин, Риназал и другие)

После однократного приема действие данного лекарственного средства развивается уже через 5-10 минут и продолжается в течение 5-6 часов – это обусловливает необходимую кратность приема – 4 раза в сутки. Применяется интраназально. Средняя продолжительность курса лечения — 3-5 дней.
Побочные эффекты сходны с таковыми оксиметазолина.

Тетризолин (Визин, Тизин, Виаль)

Сосудосуживающий эффект проявляется уже в первые минуты после применения препарата и продолжается в течение 4-х часов. Выпускается в виде глазных капель.

Рекомендован к применению 4 раза в сутки – по 1-2 капли раствора закапать в каждый глаз.

Побочные эффекты развиваются редко, ими являются чувство рези и жжения, боль в глазах, их покраснение, расширение зрачков.

В период лечения данным лекарственным средством не рекомендуется использовать контактные линзы.

Фенилэфрин (Назол Бэби и Кидс, Ирифрин, Мезатон)

Через 3-5 минут после введения препарата местно отмечается спазм сосудов, продолжающийся в течение 4-6 часов. Применяется 4 раза в сутки.

Побочные эффекты сходны с таковыми оксиметазолина плюс возможно развитие аллергических реакций – появление сыпи, зуда, развитие отека Квинке.

Нельзя комбинировать данный препарат с другими симпатомиметиками.

Нафазолин (Санорин, Нафтизин)

Терапевтический эффект развивается через 5 минут после местного применения данного лекарственного средства и сохраняется в течение 4-6 часов. Кратность приема составляет 3 раза в сутки.

Побочные эффекты без особенностей.

Существует множество препаратов, имеющих комбинированный состав – включающих в себя и Н1-гистаминоблокатор, и деконгестант. Это Бетидрин (дифенгидрамин +нафазолин), Виброцил (диметинден +фенилэфрин), Ринопронт (карбиноксамин +фенилэфрин), Клариназе (лоратадин + псевдоэфедрин) и другие. Данные препараты назначаются не часто, однако в определенных клинических ситуациях их применение более чем оправдано.

Назальные деконгестанты и беременность

В данный период жизни женщины назальные деконгестанты могут быть назначены ей только по строгим показаниям при тщательной оценке критерия польза/риск.

В основном при беременности используются такие препараты, как оксиметазолин и тетризолин в стандартных дозировках и как можно более коротким курсом.

Другие топические деконгестанты в период беременности противопоказаны, поскольку они обладают способностью проникать через плаценту и усиливать гипоксию плода.

Следует отметить, что если женщина систематически применяла деконгестанты в добеременный период (так называемый медикаментозный ринит), то в период беременности возможно рассмотрение вопроса о продолжении их применения, но в минимально возможных концентрациях и с минимальной кратностью приема. А уже после родов следует активно пролечить данное заболевание.

Степень проникновения назальных деконгестантов в грудное молоко изучена недостаточно, поэтому в период лактации использовать препараты данной группы также следует с осторожностью и только после консультации с врачом.

Тему противоаллергических препаратов можно было бы развивать и дальше, поскольку веществ, воздействующих на механизмы аллергии, очень много – в нашей статье мы перечислили лишь наиболее часто используемые с данной целью лекарственные средства.

В очередной раз обращаем внимание читателя на то, что весь вышеизложенный материал предназначен лишь для ознакомительных целей, а назначение тех или иных лекарственных препаратов должно осуществляться только врачом.

К какому врачу обратиться

По всем вопросам, связанным с использованием противоаллергических препаратов, следует обратиться к врачу-аллергологу. Дополнительно назначаются консультации профильных специалистов — ЛОР-врача при рините, офтальмолога при конъюнктивите, дерматолога при экземе и атопическом дерматите, пульмонолога при бронхиальной астме, педиатра и терапевта для уточнения системных причин аллергического заболевания.

19.7. Клиническая фармакология стабилизаторов мембран тучных клеток

  • Ml-подтип, локализованный в парасимпатических ганглиях. Актива­ция МI -холинорецепторов сопровождается ускорением передачи нервно­го импульса;

  • М2-ПОДТИП холинорецепторов располагается в парасимпатических пост­ганглионарных волокнах. Активация этого подтипа сопровождается ин-гибированием высвобождения ацетилхолина. В экспериментах in vivo селективная активация этого подвида холинорецепторов вызывала умень­шение выраженности бронхоспазма, индуцированного п. vagus на 80%. Напротив, блокада М2-рецепторов может увеличивать уровень бронхо-констрикции;

  • МЗ-подтип располагается на поверхности мышечных клеток бронхов, при активации этих рецепторов происходит сокращение мышечного слоя бронхов.

  • Таблица 19.6. Клинически значимые взаимодействия лекарственных средств с теофиллином

    • .’1С, влияющие и» кинегику геофиллина

    • Изменение фармакокинетяки теофиллина

    • Методы коррекции

    • Препараты, повышающие концентрацию тсофихшна в сыворотке крови: аллопуринол

    • циметидин

    • эритромицин

    • олеандомитшн

    • пероральные

    • контрацептивы

    • В дозе 600 мг’сут снижает клиренс геофиллина на 25%, в дозе 300 мг’сут существенною влияния не оказывает Снижает клиренс на 40%, концентрация геофиллина может удваиваться. ‘)ффект проявляется через 24 ч после начала приема циметадина и исчезает через 3 дня после его отмены Снижает клиренс геофиллина на 25% через 5 дней приема

    • Снижает клиренс геофиллина в среднем на 50% Препараты, содержащие преимущественно эстрогены, снижают клиренс теофиллина в среднем на 30%

    • Снизить дозу теофиллина на 25% при назначении

    • больших доз аллопуринола

    • «Заменить циметидин ранигидином, который в

    • терапевтических дозах не угнетает мстаболи ш

    • теофиллина

    • Снизить дозу теофиллина на 25% или через ? дней от

    • начала приема эритромицина определить

    • концентрацию теофиллина

    • Сни жгь дозу теофиллина на 50%

    • Снизить дозу теофиллина на 30% и определить его

    • концентрацию через 5 дней после отмены

    • контрацептивов

    • Препараты, снижающие концентрацию теофиллина в сыворотке крови: фенобарбитал

    • карбамазспии рифампицин

    • дифении

    • Повышает клиренс теофиллина на 25% через 3 4 нед лечения

    • Увеличивает клирик геофиллина в 2 раза и снижает

    • концентрацию в плазме на 50%

    • Может увеличить клиренс теофиллина на 50 75%

    • Может увеличить клиренс 1еофиллина на 50 75% через 10 дней приема. Теофиллин может также замедлять абсорбцию дифенина

    • Исследовать концентрацию теофиллина через 1 мес

    • совместного применения и при необходимости

    • коррелировать дозу 1еофиллина

    • Периодическое определение концентрации теофиллина

    • в плазме до установления оптимальной дозы

    • Через несколько дней приема рифамницина определить

    • концентрацию теофиллина в плазме до установления

    • оптимальной дозы каждого препарата

    • Вместо теофиллина назначить интал или

    • Р;-адреностимудятор или необходим постоянный

    • мониторинг концентрации теофиллина и дифенина

  • Заболевания легких и бронхов •> 307

  • «Классические» м-холинолитики — атропин, ипратропиум бромид и оксит-ропиум бромид неселективно блокируют все эти три подвида м-холинорецеп-торов. Препарат нового поколения — тиотропиум бромид также не обладает селективностью, но в большей степени оказывает действие на МЗ-холиноре-цепторы. Тиотропиум бромид существенно отличается от предшественников по времени Т1/2 связи с рецепторами. В то время как величина Т1/2 у ипратропиума бромида колеблется в зависимости от подтипа рецептора от 5 до 16 мин, у тиотропиум бромида период Т1/2 для МЗ-подкласса холинорецепторов составля­ет 35 ч, что позволяет использовать препарат 1 раз в сутки. Минимальную про­должительность взаимодействия тиотропиум бромид провляет по отношению к М2-холинорецепторам (Т1/2 — 3,6 ч).

  • Таким образом, тиотропиум бромид является оптимальным м-холинолитиком для длительной терапии бронхообструктивных заболеваний. Однако его не следует применять при остром бронхоспазме в качестве препарата скорой помощи.

  • М-холиноблокаторы не рекомендуются в качестве препаратов первого ряда для лечения БА, за исключением случаев толерантности к |32-адреностимулято-рам. Вместе с тем их активно применяют для лечения ХОБЛ, в частности благо­даря их положительному влиянию на бронхиальную секрецию.

  • Бронхолитическое действие м-холиноблокаторов менее выражено, чем у |32-адреностимуляторов, но более продолжительно. При совместном примене­нии эти препараты действуют синергично (увеличение выраженности и про­должительности бронхолитического действия).

  • Ипратропиум бромид (атровент) оказывает местное действие при минималь­ном всасывании в системный кровоток. Бронходилатирующий эффект атро-вента развивается медленно — через 30 мин и достигает максимума через 1,5-2 ч. Из-за медленного наступления действия и пролонгированности эф­фектов препарат рекомендуется больше в качестве профилактического сред­ства, нежели для купирования приступа.

  • Атровит более эффективен у пожилых людей независимо от формы БА, в том числе при астме, вызываемой физической нагрузкой. На основании мно­голетних исследований ипратропиум можно считать одним из самых безопас­ных бронхолитиков.

  • Тиотропиум бромид (спирива)

  • Фармакодинамика. У больных с бронхообструктивными заболеваниями ти­отропиум бромид значительно увеличивает величину объема форсированного выдоха спустя 30 мин после однократного приема, при этом продолжитель­ность бронхорасширяюшего эффекта составляет 24 ч. При приеме этого пре­парата в течение 1 года не было зарегистрировано развитие толерантности.

  • По сравнению с плацебо, тиотропиум значительно снижает число обостре­ний ХОБЛ, уменьшает количество госпитализаций и улучшает качество жиз­ни больных, что наблюдается на протяжении всего периода лечения.

  • Фармакокинетика. При ингаляционном назначении 19,5% препарата по­ступает в легкие. Тиотропиум плохо всасывается из желудочно-кишечного тракта (биолоступность при приеме внутрь в виде раствора — 2-3%). Макси­мальная концентрация тиотропиума в плазме крови после ингаляции достига­ется через 5 мин. 72% от принятой дозы препарата связывается с белками плазмы, объем распределения этого препарата составляет 32 л/кг. Препарат не

  • 308 ■*■ Клиническая фармакология и фармакотерапия ♦ Глава 19

  • проникает через гематоэнцефалический барьер. Степень биотрансформации незначительна, так, после внутривенного введения 74% препарата выводится с мочой в неизмененном виде.

  • НЛР. Сухость во рту, обычно легкой степени выраженности, которая часто исчезает при продолжении лечения; запор; тахикардия, в единичных случаях препарат вызывает и другие нарушения сердечного ритма. У больных с добро­качественной гипертрофией предстательной железы препарат может вызвать задержку мочеиспускания.

  • Взаимодействие с другими ЛС. Сочетанное применение тиотропиума бро­мида с другими антихолинергическими средствами не рекомендуется.

  • Беродуал — комбинированный препарат, содержащий 50 мкг фенотерола (|32-агонист) и 20 мкг ипратропиума бромида в одной ингаляционной дозе. Эффективность такой комбинации превышает раздельное применение каждо­го из препаратов.

  • Фармакодинамика и механизм действия. Стабилизаторы мембран тучных кле­ток ингибируют высвобождение гистамина, лейкотриена С4, простагландинаD2 и других биологически активных вешеств из различных клеток, находящих­ся в просвете и в слизистой оболочке бронхов. Благодаря этому они оказывают умеренное (по сравнению с глюкокортикостероидами) противовоспалительное действие. Длительное непрерывное применение этих ЛС уменьшает гиперреак­тивность бронхов, улучшает бронхиальную проходимость, снижает интенсив­ность и частоту приступов БА. Однако эти ЛС эффективны только_при легких формах БА. При их приеме снижается потребность в бронхорасширяющих пре­паратах. Терапевтический эффект развивается к концу 1-й недели лечения.

  • Показания. Легкая БА и некоторые аллергические заболевания.

  • Противопоказания. Гиперчувствительность, детский возраст. С осторожно­стью следует назначать препараты этой группы беременным(I триместр).

  • Недокромил

  • Недокромил (тайлед) — противоаллергическое средство, стабилизатор мем­бран тучных клеток.

  • Фармакокинетика. После ингаляции 10—18% ЛС оседает на стенках бронхи­ального дерева. 5% введенной дозы абсорбируются в системный кровоток. Не­значительное количество (2-3%) абсорбируется из желудочно-кишечного трак­та. До 89% обратимо связывается с белками плазмы. Максимальная концентрация 5-90 мин. Т1/23,3—3,5 ч. Не метаболизируется, выводится из организма в неиз­мененном виде с мочой (около 70%) и калом (приблизительно 30%).

  • НЛР встречаются редко (кашель, бронхоспазм, тошнота, рвота, диспепсия).

  • Взаимодействие с другими ЛС. Эффект усиливается при совместном назна­чении с пероральными и ингаляционными формами стимуляторов р-адренер-гических рецепторов, пероральными и ингаляционными формами глюкокор-тикостероидов, теофиллином и другими производными метилксантина, ипратропиумом бромидом.

  • Заболевания ликих и бронхов ♦ 309 кромоглициевая кислота

  • Кромоглиаиевая кислота (интал) — противоаллергическое средство, стаби­лизатор мембран тучных клеток. По фармакодинамическим параметрам прак­тически не отличается от недокромила.

  • 19.8. Клиническая фармакология антагонистов лейкотриеновых рецепторов

  • Фармаколинамика и механизм действия. Биологически активные вещества — иистеиииловые лейкотриены ((«4. 1)4 и Е4) огносятся к числу наиболее важных медиаторов аллергического воспаления. Блокада лейкотриеновых рецепторов (CysLTl-рецепторы) позволяет уменьшить гиперреактивносгь бронхов при БА. предотвращает избыточное образование секрета в бронхах и отек слизистой обо­лочки дыхательных путей. Применение антагонистов лейкотриеновых рецепто­ров позволяет уменьшить тяжесть БА и частоту астматических приступов. Од­нако противовоспалительное действие препаратов «иой группы значительно уступает глюкокортикостероилам. поэтому антагонисты лейкотриеновых рецеп­торов применяют только в качестве дополиительных (но отношению к ингаля­ционным глюкокортикостероидам) ЯС для лечения БА. Эти ЛС неэффективны у больных с ХОБЛ. но могуг применяться при некоторых аллергических заболе­ваниях (см. главу 18).

  • Монтелукаст (сингуляр) антагонист лейкотриеновых рецепторов. Эф­фективен при приеме внутрь. Назначают внутрь иерея сном независимо от приема пиши.

  • Фармаколинамика. Бронхолигическое действие развивается в течение 1 дня и долю сохраняется. Эффективен у пациентов с легкой персистируюшей БА. не контролируемой одними бронходилататорами.

  • Фармакокинетика. При приеме внутрь быстро и достаточно полно всасыва­ется. Время достижения максимальной концентрации 2-3 ч. Биолоступность 64 73%. С белками плазмы связывается 99Т. Метабол нитруется в печени. Выволится главным образом с желчью. Плазменный клиренс 45 мл/мин.

  • Противопоказания. Гиперчувствительность, детский возраст (до 6 лет). С осторожностью следует назначать при беременности и в период лактации.

  • НЛР. Боли в животе, головная боль, тошнота, гриппоподобный синдром. кашель, синусит, (рарингит. повышение уровня трансамина*, аглершчеекис ре­акции.

  • Зафирлукаст (аккалаг) — конкурентный высокоселективный антагонист пеп­тидных лейкотриеновых рецепторов (С4, 1)4, Е4), компонентов медленно реашру-юшей субстанции анафилаксии. Действует как противовоспалительное средство, ослабляющее эффек1 медиаторов воспаления. Не влияет на рецепторы к нростаг-ландинам. тромбоксанам. а также холинергические и гистаминовые рецепторы.

  • Пациентам пожилого возраста или больным циррозом печени требуется кор­рекция лозы в зависимости от клинического ответа.

  • Фармаколинамика. Для достижения эффекта терапия должна быть регуляр­ной, постоянной, длительной и продолжаться во время обострений.

  • 310 •*■ Клиническая фармакология и фармакотерапия ♦ Глава 19

  • Начало действия — в течение первых дней и недель приема.

  • Фармакокинетика. После приема внутрь всасывается быстро, но недостаточно полно, прием пиши, богатой жиром или белком, снижает биодоступность на 40%. Время достижения максимальной концентрации 3 ч. Величина равновесной концентрации в плазме пропорциональна дозе и прогнозируема по фармакоки-нетике разовой дозы. Связь с белками (альбуминами) 99%. Кумуляция низкая.

  • Экстенсивно метаболизируется в печени с образованием неактивных мета­болитов. 1 10 ч. Почками выводится 10%, через кишечник — 85-89%; час­тично выводится с грудным молоком в виде метаболитов. У пациентов пожи­лого возраста и у больных алкогольным циррозом печени, максимальная концентрация и AUC1 увеличиваются в 2 раза.

  • Противопоказания. Гиперчувствительность, период лактации, детский воз­раст (до 5 лет). С осторожностью применяют при печеночной недостаточнос­ти, циррозе печени, беременности.

  • НЛР. Нарушение функции желудочно-кишечного тракта и/или печени (тошнота, рвота, боль в правом подреберье, повышенная утомляемость, вя­лость, апатия, гепатомегалия, зуд кожи, желтуха), повышение активности пе­ченочных трансаминаз, лекарственный гепатит, очень редко печеночная не­достаточность, гипербилирубинемия. Миалгия, артралгия, отек нижних конечностей. Аллергические реакции: крапивница, ангионевротический отек.

  • Головная боль, кожная сыпь, повышение частоты простудных инфекций у пожилых пациентов, образование гематом при ушибах, редко кровотечения, очень редко агранулоцитоз.

  • Повышение уровня сывороточных трансаминаз обычно транзиторно и ос­тается бессимптомным, но может быть и ранним признаком поражения пече­ни. При возникновении клинических признаков или симптомов, указываю­щих на дисфункцию печени, необходимо исследовать уровень сывороточных трансаминаз, особенно АЛТ сыворотки. Решение об отмене препарата следует принимать индивидуально. Пациентам, у которых зафирлукаст был отменен по причине его гепатотоксичности, повторное назначение противопоказано.

  • Взаимодействие с другими ЛС. Ацетилсалициловая кислота повышает концен­трацию в плазме на 45%, эритромицин снижает ее на 40%, а теофиллин — на 30%.

  • Терфенадин понижает биодоступность; зафирлукаст при назначении со­вместно с непрямыми антикоагулянтами (варфарином) увеличивает протром-биновый индекс (на 35%).

  • Рекомендуется контроль протромбинового времени при одновременном приеме с варфарином.

  • 19.9. Клиническая фармакология муколитиков и отхаркивающих средств

  • Накопление секрета в просвете бронхов может быть связано с повышени­ем его образования (при хроническом воспалении) или с нарушением его эва­куации (мукоцилиарный транспорт). Деятельность бронхиальных желез конт-

  • Площадь под кривой «время—концентрация* (AUC — area under curve).

  • Заболевания легких и бронхов ♦ 311

  • ролируется холинергической нервной системой, а мукоцилиарный транспорт активируется ксантиновыми производными и Р2-адреностимуляторами. При­менение муколитиков и отхаркивающих средств показано у больных с брон-хоэктатической болезнью и в некоторых других ситуациях, сопровождающих­ся накоплением секрета в дыхательных путях. У больных БА и ХОБЛ эти ЛС, как правило, малоэффективны.

  • Протеолитические ферменты (трипсин, химотрипсин, химопсин) способны разрывать пептидные сиязи гл и ко протеидов, уменьшая тем самым вязкость и эластичность мокроты. В настоящее время применение протеолитических ферментов ограничено, так как эти ЛС способны вызвать кровохарканье и аллергические реакции с развитием бронхоспазма.

  • Производные цнстеина. Из производных цистеина наиболее часто приме­няют Ы-ацетил-Ь-цистеин (флуимуцил), который разрывает дисульфидные связи белков слизи. Препарат применяют в виде аэрозоля и внутрь. Ацетилци-стеин следует применять с осторожностью у пожилых и ослабленных больных, которые не могут активно откашливать отделяющуюся мокроту.

  • Броигексин (бисольвон). Активным метаболитом бромгексина, гораздо бо­лее эффективным, чем бромгексип, является амброксол (амбросан). Эти ЛС не только влияют на состав секрета, но и положительно действуют на синтез гли-копротеидов в бронхиальном эпителии. Бромгексин и амброксол нетоксичны и очень хорошо переносятся больными. НЛР встречаются крайне редко.

  • ‘ Альфа-ДНКаза. Препарат является генно-инженерным вариантом природ­ного фермента человека, расщепляющего внеклеточную ДНК. Применяется у больных муковисиидозом, так как гнойный секрет в дыхательных путях этих пациентов содержит высокие концентрации внеклеточной ДНК. Альфа-ДНКаза гидролизирует ДНК. в мокроте и достоверно снижает ее вязкость. Препарат применяют в виде ингаляций.

  • К отхаркивающим средствам рефлекторного действия относятся ипекакуана, термопсис, корень истода. При их использовании усиливается секрепия слюн­ных желез, повышается тонус бронхиальной мускулатуры. Эффективным от­харкивающим средством является йодид калия, который увеличивает секре­цию и разжижает секрет.

  • 19.10. Средства доставки лс при ингаляционном применении

  • Как уже обсуждалось, ингаляционный путь введения ЛС при лечении забо­леваний дыхательных путей имеет ряд дополнительных преимуществ:

  • быстрое начало действия (ЛС поступает непосредственно в область рецепторов);

  • высокая эффективность;

  • высокая безопасность (системные концентрации ЛС и как следствие выраженность НЛР невелики).

  • В виде ингаляций наиболее часто назначают препараты следующих фарма­кологических групп (табл. 19.7):

  • Таблица 19.7. Основные ЛС для ингаляций

    • Международное название

    • Торговое название

    • Способ доставки

    • Показания

    • дозированный

    • атро’юльный

    • ижаяятор

    • ПОРОШК0ВЫЙ

    • анализатор

    • небулайзер

    • Сальбутамол

    • Вснтолин

    • Лечение острого броихоспазма

    • Вснтолин небулы

    • Салыим

    • Гсрбуталин

    • Бриканил

    • +

    • Фснотерол

    • Бсротек

    • *

    • Ипратрониум боомил

    • Агровснг

    • ••

    • *-

    • Лечение острого броихоспазма, терапия ХОБЛ

    • Ипратропиум бромид + фенотероя

    • Беродуал

    • *

    • Беклометазона динропионат

    • Беклазон «легкое дыхание»

    • Базовая терапия БА

    • Беклолжс!

    • • (JET-система)

    • Ьск.юмег

    • +

    • .Ье.ктоф»рте

    • Ьеколиск

    • • (ротохалер)

    • Альдецин

    • Будесонид

    • Бенакорт

    • т(ииклохалер)

    • Пульмикорт

    • * (турбухалер)

    • *

    • Флютиказон

    • Фликсотид

    • — Гоотахалсо)

    • флюннюлид

    • Ингакорт

    • •*•

    • Сальметеоол 1Серевент

    • -*-

    • * Гротахалео)

    • Сальметерол * (Ьлютикаэон Серетил метавши»

    • +

    • Формотероя

    • Оксис

    • * (турбухалер)

    • Форадил

    • — (аэролайзер)

    • Формотерол + будесонид

    • Симбнкорт

    • — (турбухалер)

    • Нелокромил

    • Тайлед

    • Кромогликацид

    • Интал

    • +

    • Амброксол

    • Лазольван

    • +

    • Нарушения секреции и транспорт мокроты

    • Фюзафюнжин

    • Инфекции дыхательных путей

    • Ьеклометазона динронионат

    • Л.1ьлс:;—!К

    • Терапия хронических ринитов

    • Бсконазс

    • -*-

    • ФЛУТИШ0″ Фликсоназе

    • *

    • Мометазона фуроаг

    • Назонекс

    • Занамивяр

    • Релеиза

    • *-

    • 1 Грипп

  • Заболевания легких и бронхов ■> 313

  • бронхолитики (Р^-адреностимуляторы и м-холинолитики) для лечения бронхообструктивных заболеваний (БА, ХОБЛ);

  • глюкокортикостероиды при лечении БА и аллергического ринита (в пос­леднем случае глюкокортикостероиды назначают в виде впрыскиваний в нос);

  • стабилизаторы мембран тучных клеток для лечения БА;

  • муколитики;

  • антибиотики (например, фюзафюнжин или гентамицин),

  • История применения рах1ичных устройств для ингаляций ЛС насчитывает уже около 100 лет. Основным требованием к подобным устройствам является оптимальный размер частиц аэрозоля, вдыхаемого больным. Диаметр таких частиц должен составлять 2-5 мкм, что обеспечивает их проникновение в крупные и средние бронхи. Очень крупные (более 5 мкм) частицы аэрозоля практически не поступают в бронхи, а их адсорбция в полости рта и глотки создает условия для всасывания ЛС в кровоток и появления системных эф­фектов. Очень мелкие частицы (менее 2 мкм) способны проникать в самые мелкие бронхи, что также сопровождается уменьшением клинического эф­фекта и увеличением всасывания этих ЛС в кровь,

  • Здоровый человек может вдыхать аэрозоль со сравнительно большой ско­ростью, обеспечивая тем самым активное поступление ЛС в бронхи, а у боль­ных с бронхообструктивными заболеваниями воздушный поток чаше замед­лен, частота дыхания увеличена. В связи с этим способность ингалятора обеспечивать адекватное поступление препарата в легкие у больных с широ­кими колебаниями объемной скорости дыхания становится еще одним важ­ным требованием. Наконец, ингалятор должен быть прост в употреблении и по возможности компактен.

  • Современные ингаляторы ЛС можно разделить на несколько основных типов (табл. 19.8):

  • аэрозольный дозированный ингалятор (АДИ);

  • порошковый ингалятор (ПИ);

  • небулайзер.