Провоспалительные медиаторы

Провоспалительные и противовоспалительные медиаторы

Классы провоспалительных медиаторов Преимущественные эффекты
Биогенные амины (гистамин, серотонин) Цитокины (Интерлейкины, интерфероны, хемокины, фактор некроза опухолей) Лейкокины (белки острой фазы, катионные белки, фибронектины) Ферменты (все классы ферментов) Липидные медиаторы (простагландины, лейкотриены, липопероксиды) Система кининов Система комплемента Повышение проницаемости капилляров (ППК), сокращение гладкомышечных клеток (ГМК), формирование боли Цитотоксичность, факторы хемоаттракции и роста фагоцитов Опсонизация, хемоаттракция фагоцитов, бактерицидность, ППК Все виды катализа ППК, боль, лихорадка, сокращение и расслабление ГМК, хемоаттракция фагоцитов, альтерация ППК, гиперемия, эмиграция фагоцитов Цитоцидность, бактериоцидность, опсонизация, хемоаттрактация фагоцитов
Противовоспалительные медиаторы Преимущественные эффекты
Гепарин Хондроитин-сульфаты Апопротеин Е Ингибиторы протеаз Антифосфолипазы Ферменты (арилсульфатаза, гистаминаза) Полиамины (кадаверин, путресцин и др.) Интерлейкин-10 Глюкокортикоидные гормоны Ингибирует биогенные амины, комплемент, тромбоз, кинины Снижают проницаемость капилляров Иммуносупрессор Подавляют ферментную альтерацию Ингибируют фосфолипазную альтерацию Инактивируют лейкотриены и гистамин Подавляют экссудацию, стимулируют клеточную пролиферацию Ингибитор продукции других цитокинов Подавление экспрессии генов интерлейкинов, индукция апоптоза лимфоцитов, стимуляция продукции макрофагальных антифосфолипаз

Тесты для самоподготовки

1.Защитный компонент воспалительной реакции проявляется в виде: а – локализации очага альтерации от здоровых тканей; б – инактивации факторов альтерации тканей; в – препятствия для распространения продуктов альтерации; г – мобилизации специфических и неспецифических факторов защиты организма; д – активации процессов восстановления или замещения поврежденных структур.

2.Укажите медиаторы воспаления: А – клеточного и Б – гуморального происхождения:

а – лейкотриены, б – серотонин, в – кинины, г- интерлейкины, д – гистамин, е – комплемент, ж – лизосомальные ферменты, з – простагландины, и – интерфероны.

3.Соотнесите указанные патогенетические механизмы воспаления: А – гиперемия и повышение проницаемости капилляров; Б – положительный хемотаксис фагоцитов (хемоаттракция); В – бактерио- и цитотоксичность


с медиаторами, которые их реализуют:

а – лейкотриены, б – серотонин, в – кинины, г – интерлейкины, д – гистамин, е – комплемент, ж – лизосомальные ферменты, з – простагландины, и – интерфероны.

4.Укажите физико-химические факторы, способствующие процессу экссудации: а – понижение онкотического давления в плазме капилляров, б – увеличение проницаемости капилляров, в – понижение гидростатического давления в капиллярах, г – гиперонкия интерстиция, д – гипоонкия интерстиция, е – гипериония интерстиция, ж – гипоиония интерстиция.

5.Биологическая роль экссудата в очаге альтерации заключается в следующем: а – отграничение поврежденных тканей от здоровых; б – создание препятствия для распространения факторов альтерации; в – инактивация факторов альтерации компонентами экссудата; г – разбавление экссудатом факторов альтерации.

6.Укажите свойства характерные для: А – нейтрофилов, Б – моноцитов, В – лимфоцитов:

а – являются облигатными (профессиональными) фагоцитами; б – способны генерировать пероксиды; в – обладают миелопероксидазой; г – продуцируют интерлейкин-2; д – продуцируют интерлейкин-1; е – выделяют колониестимулирующие факторы для иммунных клеток; ж – продуцируют медиаторы воспаления; з – способны распознавать и фагоцитировать нежизнеспособные клетки; и – способны распознавать и уничтожать мутантные и раковые клетки; к – продуцируют бактерицидные катионные белки.

7.Соотнесите противовоспалительные медиаторы: А – гепарин; Б – гистаминаза; В – интерлейкин-10; Г – глюкокортикоиды

с выполняемыми ими функциями:

а – индукция апоптоза лимфоцитов; б – ингибирование продукции цитокинов; в – инактивация гистамина; г – ингибирование комплемента, кининов.

8.Укажите факторы, активизирующие клеточную пролиферацию в очаге воспаления:

а – кейлоны, б – ингибиторы кейлонов, в – полиамины, г – пептидные факторы роста, д – глюкокортикоиды, е – интерлейкин-2.


9.Укажите факторы, тормозящие пролиферативные процессы в очаге воспаления:

а – кадаверин, б – путресцин, в- кейлоны, г – глюкокортикоиды, д – апопротеин Е.

10.Укажите клетки, обеспечивающие истинную регенерацию – А и ложную пролиферацию – Б: а – Т-лимфоциты, б – В-лимфоциты, в – фибробласты, г – моноциты, д – гистиоциты, е – паренхиматозные клетки.

Занятие №7

I. Симптоматическая терапия направлена на снятие основных классических признаков воспаления

· обезболивающих — для снятия боли,

· мочегонных — для снятия отека,

· сосудосуживающих — для уменьшения гиперемии и отека.

Рис. 10.8. Схема влияния противовоспалительных средств на биосинтез простагландинов.

II. Патогенетическая терапия включает подходы для уменьшения синтеза медиаторов воспаления (брадикинина, простагландинов, гистамина и др.) или блокаду рецепторов для этих медиаторов.

· Препараты глюкокортикоидов (преднизолон, гидрокортизон), которые благодаря своему катаболическому действию тормозят синтез ферментов, необходимых прямо или косвенно для синтеза медиаторов воспаления (фосфолипаз, липоксигеназы и циклоксигеназы, гистидиндекарбоксилазы, калликреина и т.д.). Глюкокортикоиды особенно хорошо на разных ступенях тормозят иммунные и аутоиммунные воспаления, но опасны при инфекционных воспалениях.

· Нестероидные противовоспалительные средства, блокирующие синтез простагландинов за счет угнетения циклооксигеназы (индометацин, вольтарен, ацетилсалициловая кислота).

· ингибиторы синтеза лейкотриенов путем блокады липоксигеназы (зилеутин).

· Разрабатываются препараты, блокирующие простагландиновые и лейкотриеновые рецепторы (сулотробан, зилеутин).

Лечение воспаления может включать назначение антиоксидантов — препаратов витамина Е, а также препаратов, связывающих двухвалентное железо (деферроксамин, аполактоферрин), поскольку оно участвует в образовании активных форм кислорода – важного медиатора воспаления.

Если воспаление сопровождается деструктивным процессами (абсцессы легких) оправдано назначение (особенно при введение непосредственно в зону процесса) антиферментных препаратов — ингибиторов протеаз (гордокс, контрикал).

Учитывая, что воспаление — не только патологический, но и адаптивный процесс, при некоторых вялотекущих (гипоэргических) воспалениях применяют приемы, активирующие данный процесс иным путем, например через усиление кровотока (местнораздражающие для включения кутано-висцеральных рефлексов), стимуляцию лейкопоэза и фагоцитоза (препараты-обломки нуклеиновых кислот и витамины), пирогенного действия (пирогенал). Фазу пролиферации можно усилить назначением препаратов, стимулирующих белковый синтез прямо (стероидные или нестероидные анаболики) или косвенно (витамины, препараты аминокислот). Но если при значительном повреждении тканей фаза пролиферации воспаления заканчивается избыточным развитием соединительной ткани, для рассасывания рубцов применяются ферментные препараты, вводимые путем инъекции или электрофореза (лидаза, ронидаза).

Характеристика основных клеточных медиаторов воспаления.

⇐ Предыдущая123456

Клеточные медиаторы – это вещества, которые выделяются из клеток, находящихся непосредственно в очаге воспаления. К таким клеткам относятся тучные и эндотелиальные клетки, лейкоциты, тканевые макрофаги, тромбоциты, фибробласты и другие. Для участия в воспалительном процессе требуется активация клеток в очаге повреждения. Клеточные медиаторы подразделяются на предсуществующие (преформированные)и вновь образованные.

Преформированные медиаторы образуются клетками постоянно и высвобождаются сразу после повреждения. К их числу относят вазоактивные амины (гистамин, серотонин), лизосомальные ферменты, неферментные катионные белки и нейропептиды.

Гистамин- продукт декарбоксилирования гистидина. Главный источник гистамина при воспалении — тучные клетки и базофилы крови. Значительная часть тучных клеток сосредоточена в коже, слизистых оболочках дыхательных путей, желудочно-кишечного тракта, выделительной системы, где они располагаются вокруг мелких кровеносных, лимфатических сосудов, а также и в местах скопления нервных окончаний. Тучные клетки высвобождают гистамин из специфических гранул. Слившиеся между собой специфические гранулы могут выделять медиатор через видимые поры.

Рецепторы к гистамину подразделяются имеют различное распределение в тканях и опосредуют различные эффекты при взаимодействии с гистамином. Биологические эффекты гистамина, главным образом, связаны с действием на Н1-рецепторы, которые связаны с G-белком (G-альфа q/11 и Gi/Go) (Рис.3). После взаимодействия с рецептором, происходит активация фосфолипаз и мобилизация кальция из депо. Клинически эффекты гистамина проявляются эндотелий-зависимой вазодилатацией, сокращением гладкой мускулатуры кишечника и бронхов, и болью.

Рис. 3. Механизм эффектов гистамина

Серотонин.Главный источник серотонина при воспалении – тромбоциты крови. Тромбоциты сами не вырабатывают серотонин, а захватывают его из плазмы крови и накапливавают. В плазме крови содержится серотонин, образующи йся в нервных клетках и в энтерохромаффинных клетках кишечника. Серотонин взаимодействует с серотониновыми рецепторами (М- и Д- типов) и стимулирует агрегацию тромбоцитов и влияет на сосудистый тонус, преимущественно как вазоконстриктор. Кроме того, серотонин повышает проницаемость сосудистой стенки и способствует развитию отека. Серотонин оказывает влияние на течение метаболических процессов, регулируя моторную и секреторную функции желудочно-кишечного тракта, является специфическим нейротрансмиттером центральной нервной системы.

Гепаринявляется протеогликаном, и основной его источник – тучные клетки. Высокий отрицательный заряд молекулы гепарина образует матрикс секреторных гранул, к которому с помощью ионной связи прикреплены многие преформированные положительно заряженные медиаторы, в том числе гистамин и протеазы. Высвобождаясь из тучных клеток вместе с гистамином и другими медиаторами, гепарин оказывает противосвертывающее действие, поскольку является первичным естественным антикоагулянтом. Кроме того, он способен тормозить активность лизосомальных ферментов, содействовать прикреплению фибронектина к фибробластам, а также инактивировать тромбин.

Протеолитические ферменты.В очаг воспаления выделяется большое количество ферментов из разных клеток: лейкоцитов (желатиназа, эластаза, коллагеназа, катепсины), из тучных клеток (химаза, триптаза), ферменты лизосом из поврежденных паренхиматозных клеток. Протеазы повреждают клеточные мембраны, разрушают базальную мембрану сосудов, повышая сосудистую проницаемость, вызывают изменение активности некоторых других биологически активных веществ (как активацию, так и инактивацию).

Субстанция Р увеличивает проницаемость сосудов, способствует дегрануляции тучных клеток, активирует синтез и высвобождение медиаторов воспаления.

3.2.2.2. Медиаторы, синтезированные «de novo» (вновь образованные) представлены метаболитами арахидоновой кислоты (простагландинами, тромбоксанами, лейкотриенами), цитокинами, а также активными формами кислорода (гидроксил радикалом, супероксид анион-радикалом, пергидроксилом, перекисью водорода, синглетным молекулярным кислородом).

Эйкозаноиды: простагландины, тромбоксаны, лейкотриены — высокоактивные регуляторы клеточных функций. Для обозначения природных форм эйкозаноидов принято использование сокращенных названий, состоящих из трехбуквенной аббревиатуры. При этом первые две буквы указывают на принадлежность к определенной группе соединений: PG – простагландины, TX – тромбоксаны, LT – лейкотриены, LX – липоксины, HX – гепоксилины (HXA3 обуславливает миграцию нейтрофилов через стенку кишечника, а также регулируют активность пероксидазы, снижая оксидативное повреждение), LG – левугландины (LGE2 является производным простагландина и образует ковалентные связи с белковыми молекулами).

Разные типы эйкозаноидов участвуют в развитии воспалительного процесса при повреждении тканей. Такие признаки воспаления, как боль, отёк, лихорадка, в значительной мере обусловлены действием эйкозаноидов. Они имеют очень короткий период полураспада, поэтому оказывают эффекты как «гормоны местного действия», влияя на метаболизм продуцирующей их клетки по аутокринному, а на окружающие клетки – по паракринному механизму. Эйкозаноиды регулируют тонус гладкомышечных клеток и тонус сосудов, состояние бронхов, кишечника, матки. Они также регулируют экскрецию воды и натрия почками, влияют на процесс тромбообразования.

Главный субстрат для синтеза эйкозаноидов у человека – арахидоновая кислота, её содержание в организме человека значительно превышает другие субстраты: полиеновые кислоты, эйкозапентаеновую и эйкозатриеновую жирные кислоты.

Использование подстрочного индекса в названии эйкозаноидов, например, HXA3 , LTС5 , LXA4 , PGE1 , PGD2 , TXA3, отражает количество двойных связей в боковых цепях, которое определяется степенью ненасыщенности молекулы предшественника — соответствующей полиненасыщенной жирной кислоты.

Простагландины – это продукты метаболизма арахидоновой кислоты по циклооксигеназному пути. Простагландин Е2 (PGE2) вызывает вазодилатацию, повышает проницаемость сосудов и способствует развитию воспалительной гиперемии. PG-D2 – основной простагландин, образующийся в тучных клетках. Он расширяет сосуды, угнетает агрегацию тромбоцитов и оказывает хемотаксический и активирующий эффекты на клетки иммунной системы, прежде всего на Т-лимфоциты и эозинофилы. PG-I2 (простациклин) образуется исключительно в эндотелиальных клетках. Основными эффектами простациклина является вазодилатация и угнетение агрегации тромбоцитов (это мощный антагонист ТхА2).

Тромбоксаны: Основным веществом данной группы является ТхА2 (тромбоксан А2), который образуется преимущественно в тромбоцитах и, в меньшей степени, в эндотелиальных клетках. Он является активатором агрегации тромбоцитов и вазоконстриктором.

Лейкотриетны: источником которых являются тучные клетки, а также базофилы, эозинофилы, нейтрофилы и макрофаги. Биосинтез лейкотриенов происходит из арахидоновой кислоты с помощью фермента 5-липоксигеназы (5-LO) и запускается цитокинами, иммунными комплексами, а также микробными флогогенами.Лекотриен А4 (LtA4) является нестабильным, он взаимодействует с глутатионом и быстро превращается в Lt С4, а затем в LtD4 и LtE4 . Лейкотриены повышают тонус гладких мышц ЖКТ, повышают проницаемость сосудистой стенки для плазмы экссудацию. Лейкотриены D4 и Е4 образуются эозинофилами, тучными клетками и базофилами.

Нейтрофилы продуцируют исключительно лейкотриен B4 (LtB4). Эффектами от взаимодействия LtB4 с рецепторами является повышение миграции нейтрофилов в очаг воспаления и усиление киллинга в процессе фагоцитоза.

Фактор активации тромбоцитов (ФАТ)был впервые обнаружен в базофилах кролика при острой анафилактической реакции. Способность продуцировать ФАТ показана у многих клеток, в особенности нейтрофилов, эозинофилов, макрофагов и эндотелиальных клеток. Молекула фактора активации тромбоцитов синтезируется de novo фосфолипазой A2. Основным эффектом ФАТ является активация тромбоцитов, а также вазодилатация.

Активные формы кислорода (АФК).При воспалении наибольшие количества АФК образуются в макрофагах и нейтрофильных лейкоцитах, т.к. АФК являются важной частью их антимикробного арсенала: перекись водорода ,супероксидный радикал , гидроксильный радикал , гидропероксильный радикал ).

При воспалении цитокины и другие стимулы вызывают экспрессию индуцируемой NO-синтазы в макрофагах, эндотелиальных клетках, паренхиматозных клетках и т.д. Количество оксида азота, который образуется индуцибельной NO-синтазой, в несколько раз превышает его физиологические концентрации, благодаря чему он начинает проявлять свое повреждающее действие. При взаимодействии супероксидиона О2-* с оксидом азота образуется пероксинитрит . Пероксинитрит является сильным окислителем. Благодаря своим свойствам, он способен вызывать повреждения широкого спектра молекул в клетке, в том числе ДНК и белков.

Цитокины представляют собой разнородную группу гликопротеинов. Цитокины участвуют во врожденном иммунитете и регулируют ответ нейтрофилов, натуральных киллеров, макрофагов, тучных клеток и эозинофилов на микробные и химические флогогены. Через цитокины опосредуется экспрессия адгезионных молекул на лейкоцитах и эндотелии, происходит усиление реакции образования свободнорадикальных форм кислорода, вазоактивных аминов, нейропептидов, синтез производных арахидоновой кислоты (простагландинов и лейкотриенов), которые также регулируют цитокиновую активность.

Важной функцией цитокинов является активация факторов системы комплемента, синтез защитных пептидов, экспрессия «scavenger» рецепторов и многих других рецепторов. Цитокины IL-1, IL-6 и TNF (tumor necrosis factor «фактор некроза опухоли»- ист. название) являются главными в развитии острой фазы воспаления.

Интерлейкин-1 (IL-1), имеет множество свойств и функций. К основным из них относятся лихорадка и активация образования нейтрофилов и тромбоцитов. Источниками интерлейкина-1 являются дендритные клетки, моноциты и макрофаги, тучные клетки, нейтрофилы и лимфоциты, эпителиальные и эндотелиальные клетки.

Фактор некроза опухолей (TNF-α) является цитокином, источником которого являются макрофаги, моноциты крови, T- и B-лимфоциты, натуральные киллеры, нейтрофилы, эозинофилы, и другие клетки. Взаимодействие цитокина с рецепторами (TNFR1 и TNFR2) приводит к экспрессии молекул адгезии, активации моноцитов и нейтрофилов, запуску образования радикалов кислорода, пролиферации фибробластов.

Интерлейкин – 6 (IL-6): Основными источниками интерлейкина-6 (Il-6) являются макрофаги, Тh2, эндотелий и энтероциты. К его эффектами относятся лихорадка, индукция синтеза в печени белков острой фазы, созревание и дифференцировка B-клеток, стимуляция гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы,.

3.3.Противовоспалительные медиаторы –вещества, ограничивающие синтез и/или эффекты провоспалительных медиаторов и, тем самым, подавляющие процесс воспаления. По своему действию противовоспалительные медиаторы могут быть разделены на:

· ферменты, разрушающие медиаторы воспаления (гистаминаза, арилсульфатаза и др.);

· противовоспалительные цитокины: антагонист рецептора интерлейкина -1 (IL1Ra), интерлейкин -10;

· липоксины, резолвины и протектины относятся к трем различным семействам медиаторов, но имеют одинаковое противовоспалительное действие при остром и хроническом воспалении.

Липоксины (LXА4 и LXB4)образуются из арахидоновой кислоты липооксигеназой -5 и представляют собой группу липидных противовоспалительных медиаторов. Впервые они были описаны C.N. Serhan в 1995 году. Липоксины подавляют хемотаксис нейтрофилов, их адгезию и трансмиграцию через эндотелий, действуя локально и быстро инактивируясь. Действие липоксинов на клетки миелоидного и лимфоидного происхождения опосредовано через рецепторы LXR и направлено на модуляцию цитокино-хемокинового профиля. Липоксины подавляют синтез цитокинов и матриксных металлопротеиназ. Липоксины также обладают антифибротической активностью, подавляя действие факторов роста, пролиферацию эндотелиоцитов и фибробластов. К эффектам липоксинов относится снижение экспрессии генов провоспалительных цитокинов, уменьшение роллинга и адгезии нейтрофилов, подавление рекрутирования нейтрофилов, снижение проницаемости сосудов кожи.

Резолвины и потектины образуются из ω-3 жирных кислот. Резолвины (RvE, RvD1,RvD2,RvD3,RvD4) снижают индуцируемый эндотоксином синтез клетками Купфера IL-1 и TNF-α, а также уменьшают инфильтрацию ткани нейтрофилами. Резолвины регулируют активность Т-хелперов-2-типа и ускоряют заживление ран. Протектины (протектин D1, нейропротектин D1) уменьшают инфильтрацию тканей нейтрофилами и, таким образом, обладают противовоспалительным действием на ткань в условиях острого воспаления.

⇐ Предыдущая123456

Дата добавления: 2016-11-23; просмотров: 1729 | Нарушение авторских прав | Изречения для студентов