Прион, что это?

УДК 616.9

З.А. Леонова

ПРИОНЫ И ПРИОНОВЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ

Иркутский государственный медицинский университет (Иркутск)

Прионы представляют собой совершенно новый класс инфекционных агентов, принципиально отличающийся, от. мира простейших, бактерий, грибов и вирусов. Патологические процессы., вызываемые прионами, могут, проявляться не только в инфекционных заболеваниях, но и в спорадических или наследственных, что не имеет, прецендента в патологии человека и животных. Ключевым, событием всех прионовых заболеваний является, переход нормальной формы, белка в патогенную.

Ключевые слова: прионовые заболевания, головной мозг

PRIONES AND PRION DISEASES

Z.A.Leonova Irkutsk State Medical University, Irkutsk

Key words: prion diseases, brain

Прионы представляют собой совершенно новый класс инфекционных агентов, принципиально отличающийся от мира простейших, бактерий, грибов и вирусов. Патологические процессы, вызываемые прионами, могут проявляться не только в инфекционных заболеваниях, но и в спорадических или наследственных, что не имеет прецен-дента в патологии человека и животных . Накапливаются факты, прямо свидетельствующие о том, что патоморфологические изменения в мозговой ткани при прионовых заболеваниях человека и животных удивительно сходны с изменениями при процессе старения .

Прионовые болезни — особый класс смертельных нейродегенеративных заболеваний человека и животных, возбудителем которых является при-он — низкомолекулярный белок, устойчивый к инактивирующим воздействиям: высоким температурам, ионизирующей радиации, ультрафиолету и др. . Ген, кодирующий прионовый белок — PRPN имеется у многих млекопитающих, птиц и у низших эукариот. У человека он расположен в коротком плече хромосомы 20 .

История и классификация прионовых болезней. Первые упоминания о том, что сейчас называется прионной патологией, относятся к 18 веку и касаются вспышки болезни среди овец в Англии (1732 г.) и Франции (трясущаяся болезнь), а также, среди лошадей в Германии (зудящая болезнь или болезнь рысаков). Другие образные названия «скрепи» или «почесуха» возникли в связи с болезнями овец и коз (т.к. животные счесывают шерсть о столбы и изгороди) .

В медицине проблема прионных болезней возникла в рамках учения о так называемых медленных инфекциях, когда в 1954 г. исландский исследователь Б. Сигурдсон изложил результаты своих

многолетних исследований массовых заболеваний среди овец на примере «скрепи» и сформулировал основные общие черты этих болезней, несмотря на явные клинические различия и неодинаковую локализацию повреждений органов и тканей. Этими чертами по Сигурдсону являются: необычайно большая длительность инкубационного периода (от нескольких месяцев до нескольких лет), неуклонное нарастание клинической симптоматики, неизбежно приводящее к смерти, поражение одного органа или одной системы и наличие одного хозяина. В основе современных представлений о прионовых заболеваниях лежат те же положения Сигурдсона с некоторой корректировкой: поражается только ЦНС, в сером или белом веществе головного мозга (иногда и спинного) развивается вакуолизация, что сопровождается образованием амилоидных бляшек и выраженным глиозом . По этим признакам прионовые болезни сходны с медленными вирусными инфекциями, которые могут развиваться при попадании в организм вирусов кори, краснухи, клещевого энцефалита, простого герпеса, ВИЧ и других вирусов.

К настоящему времени у людей описаны четыре прионовые болезни: болезнь Крейтцфель-да — Якоба, куру, синдром Герстманна — Штре-усслера — Шейнкера и смертельная семейная бессонница (табл. 1). Два последних заболевания встречаются редко. Распространенность остальных прионовых заболеваний человека весьма различна в зависимости от конкретного вида патологии и исследуемого региона. Почти во всех регионах встречается болезнь Крейтцфельда — Якоба с частотой 0,3—1 случай на 1 000 000 населения в год. Соотношение между заболеваемостью мужчин и женщин составляет 1,5 : 1. В нескольких регионах мира заболеваемость оказывается значительно

выше: Словакия, Израиль и Чили . Семейная болезнь Крейтцфельда — Якоба, синдром Гер-стманна — Штреусслера — Шейнкера и фатальная семейная инсомния относятся к доминантно наследуемым прионным заболеваниям, связанными с некоторыми мутациями прионного гена .

Болезнь Крейтцфельда — Якоба (классический вариант) была впервые описана в 1920 г. независимо друг от друга Крейтцфельдом и Якобом. Инфекционные прионы при данной болезни могут возникать в мозге спонтанно, после 50 лет. Вначале заболевание проявляется в форме кратких потерь памяти, изменениями настроения, потерей интереса к происходящему вокруг. Постепенно больной становится беспомощным. В конечной фазе наступает расстройство зрения, галлюцинации и расстройство речи. В заключении болезнь проявляется в форме быстропрогрессирующего слабоумия, иногда сопровождаемого ритмическими судорогами, подергиванием мышц .

При наследственной форме признаки и ход болезни подобны таковым при классической форме. Болезнь возникает в семьях, где наследуется повреждение гена для прионового протеина .

В 1974 г. был зарегистрирован первый случай развития болезни Крейтцфельда — Якоба вследствие ятрогенного заражения (так называемый новый вариант болезни). Смерть от нового варианта болезни Крейтцфельда — Якоба впервые зарегистрирована в 1995 г. в Великобритании. В 1996 г. была достоверно доказана связь между эпизоотией крупного рогатого скота и эпидемией болезни Крейтцфельда — Якоба у людей. Вероятнее всего, люди заразились от мясных продуктов, содержащих прионы животных с «коровьим бешенством» .

Новый вариант заболевания клинически и патоморфологически отличается от классического варианта. Болезнь поражает и молодых людей (в известных случаях — начиная с 27 лет). У больных наблюдается изменение личности, теряется интерес к своим привязанностям, они сторонятся даже самых близких, поддаются депрессиям. Далее следует похудание, нарушение координации движений, появление беспомощности во всем — больной даже не может поесть без чужой помощи. В результате нарушения основных жизненных функций больной умирает. По сравнению с классическим вариантом наступление слабоумия отдалено, и пациент очень долго осознает свое ухудшающееся состояние .

Куру и синдром Герстманна — Штреусслера — Шейнкера представляют собой клинические разновидности болезни Крейтцфельда — Якоба, различающиеся соотношением интенсивности спонгиоза, амилоидоза и глиоза в мозговой ткани. Следовательно, болезнь Крейтцфельда — Якоба служит как бы главным показателем степени риска заражения человека .

Заболевание куру описано в 1957 г. австралийским врачом Зигасом и американцем Гайдусеком. Эпидемия куру была обнаружена в племени Форе, проживающем в горных районах Папуа Новой Гвинеи. За год умирало 200 человек. Болезнь пере-

давалась при ритуальном каннибализме, с исчезновением каннибализма практически исчезла . В начальной стадии болезнь проявляется головокружением и усталостью. Потом добавляется головная боль, судороги и, в конце концов, типичная дрожь.

В 1959 г. благодаря исследованиям W. Hadlow было выявлено клинико-морфологическое сходство куру и скрепи, в результате чего было доказано наличие медленных инфекций у человека. В 1967 г. J. Griffiths выдвинул гипотезу, согласно которой возбудителем скрепи является самореплицирую-щийся белок .

За открытие инфекционного характера болезни куру Гайдусек был удостоен в 1976 г. Нобелевской премией по физиологии и медицине. Гайдусек не признавал прионовую теорию и был убежден, что губчатую энцефалопатию вызывают медленные вирусы.

Прионовую теорию развития губчатой энцефалопатии разработал другой американский ученый Стенли Прусинер, за что тоже был удостоен Нобелевской премии по физиологии и медицине в 1997 г. Согласно данной теории инфекцинным агентом, вызывающим губчатую энцефалопатию, является нормальный белок (рис. 1), способный переходить в патологический через изменение конформации.

Синдром Г ерстманна — Штреусслера — Шейнкера был описан в 1928 г. . Болезнь также вызывается повреждением гена для прионового протеина и прогрессирует очень медленно. У пациентов расстраивается координация движений и развивается тяжелое слабоумие .

Смертельная наследственная бессонница была открыта у одной итальянской семьи в 1986 г. Генетические изменения выявлены в том же гене, что и при других вышеописанных заболеваниях. Больные страдают расстройством координации движения, гормональными расстройствами дневного ритма и в результате этого бессонницей .

Группа прионовых заболеваний кроме четырех заболеваний человека включает шесть болезней животных: скрепи овец и коз, трансмиссивную энцефалопатию норок, хроническую изнуряющую болезнь некоторых видов оленей и лосей, губкообразную энцефалопатию крупного рогатого скота (коровье бешенство), губкообразную энцефалопатию кошек и губкообразную энцефалопатию экзотических копытных (табл. 1).

В 1986 г. в Великобритании разразилась эпизоотия губкообразной энцефалопатии крупного рогатого скота («болезнь бешеной коровы»), на пике которой в 1992 г. регистрировалось около 1000 случаев заболеваний коров в неделю. К 1997 г. болезнь поразила около 1 млн. животных, часть которых попала в пищевую цепь людей и животных . Другим источником инфекционного прионового белка явилась употреблявшаяся для выкармливания молодняка разных животных мясо-костная мука, полученная из овец. Позже губкообразная энцефалопатия крупного рогатого скота, кроме Великобритании, была зарегистрирована и во многих других странах.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

Таблица 1

Современная классификация прионных болезней человека и животных

Нозологическая форма Естественный хозяин

Болезнь Крейтцфельда — Якоба Человек

Куру Человек

Синдром Герстманна — Штреусслера — Шейнкера Человек

Смертельная семейная бессонница Человек

Скрепи Овцы и козы

Трансмиссивная энцефалопатия норок Норки

Хроническая изнуряющая болезнь Олени и лоси

Губкообразная энцефалопатия крупного рогатого скота Коровы и быки

Губкообразная энцефалопатия кошек Кошки

Губкообразная энцефалопатия экзотических животных Антилопы и большой куду

История исследований. Хотя инфекционная природа прионовых заболеваний была доказана, обнаружить возбудителей трансмиссивных губкообразных энцефалопатий долго не могли. Причина — поиск нуклеиновых кислот, а не белка. В то же время постепенно накапливались данные, которые позволяли судить о некоторых свойствах предполагаемых возбудителей. Оказалось, что предполагаемый инфекционный агент, наивысшее содержание которого было установлено для мозговой ткани, способен проходить через бактериальные фильтры с диаметром пор от 25 до 100 нм, не способен размножаться на искусственных питательных средах, вызывает гибель зараженных животных, первоначально накапливается в селезенке и других органах РЭС, а затем в мозговой ткани, адаптируется к новому хозяину, что нередко сопровождается укорочением инкубационного периода, характеризуется наличием генетического контроля и чувствительности некоторых хозяев для возбудителя скрепи и наличием других признаков. Эти признаки характерны для широко известных вирусов.

Но были обнаружены и другие свойства — возбудители оказались устойчивыми к действию бета-пропиолактона, формальдегида, глютаральдегида, нуклеаз, псораленов, нагревания до 80 °С, УФ-лучей, ионизирующей радиации, ультразвука. Они чувствительны к фенолу и детергентам при нагревании. Прионы могут персистировать в организме человека в течение длительного времени, не вызывая ни клеточного, ни гуморального иммунного ответа. Они не являются индукторами интерферона и не чувствительны к нему. Патогенный белок накапливается в виде различных амилоидных агрегатов.

Прионы долго называли «необычными вирусами», и только в 1982 г. биохимик С. Прузи-нер установил, что инфекционность связана с низкомолекулярным белком, не содержащим никакой нуклеиновой кислоты . Ему впервые удалось выделить и очистить прионовый белок (27 — 30 кДа) из головного мозга и селезенки зараженных скреписодержащих материалом хомяков, который был назван «инфекционным прионовым

белком» и обозначен как PrP 27 — 30 (термин образован как анаграмма аглийских слов «белковая инфекционная частица» — «proteinaceous infectious particle»). Эта молекула представляла собой сиало-гликопротеин и являлась составной частью скрепи-ассоциированных фибрилл — стержневидных частиц диаметром 10 — 20 нм и длиной 100 — 200 нм, ультраструктурно напоминающих амилоид. В составе каждой частицы содержалось несколько тысяч молекул PrP 27 — 30. Прузинер определил прион как малую белковую инфекционную частицу, устойчивую к инактивирующим воздействиям, которые модифицируют нуклеиновые кислоты.

Результаты последующих исследований подтвердили прионовую природу возбудителей трансмиссивных губкообразных энцефалопатий и на этом основании подобные заболевания обозначают теперь как «прионовые болезни». На основании аминокислотной последовательности PrP в 1985 г. был выделен и исследован ген, кодирующий прио-новый белок, получивший название PRPN .

Размножение прионов. Полагают, что прионы размножаются путем удвоения патогенных форм после их контакта с нормальными молекулами. При этом нормальные превращаются в патогенные, число которых постоянно увеличивается. Механизм посттрансляционной модификации нормального прионового белка и накопления инфекционного прионового белка в зараженном организме сегодня точно не известен. При изменении конформации прионового белка происходит образование токсичных, неизвестной природы, промежуточных продуктов. Патологический процесс возможен только там, где в достаточном количестве присутствует нормальная форма прионового белка, которая является субстратом в приведенной реакции. Особи, лишенные PRPN, не заражаются прионами и, вероятно, вообще не подвержены этим заболеваниям . Для объяснения превращения белка PrPC в PrPSc предложены две модели — гетеродимерная и модель образования ядра .

Изменения в организме при прионовых заболеваниях. При различных прионовых болезнях

соотношение морфологических признаков подвержено значительным колебаниям. Например, при болезни Крейтцфельда-Якоба амилоидные бляшки встречаются лишь в 9 % случаев, а при куру — в 70 %. При всех заболеваниях отмечен глиоз. При смертельной семейной бессоннице при микроскопическом исследовании медиодорсаль-ного и передневентрикулярного ядер таламуса выявляется потеря нейронов и астроглиоз, признаки спонгиоза выявляются труднее .

Последовательность событий деструкции мозга при прионовых заболеваниях уточняется. Первоначально процесс гибели нейронов рассматривался как изначальный признак. Затем развиваются спонгиоз и амилоидоз, и завершаются все события реакциями глиозной ткани. Но результаты исследований свидетельствуют о не только репарирующей роли глии в патогенезе. Оказалось, что синтетический пептид 106— 126, гомологичный по своим последовательностям амилоидному белку, выделенному из мозговой ткани больного, погибшего от синдрома Герстманна — Штреус-слера — Шейнкера, при внесении в первичную культуру нейронов и астроцитов вызывает гибель первых по типу апоптоза и выраженную пролиферацию и гипертрофию вторых .

Анализ последовательности событий в мозге мышей, зараженных скрепи, показал, что активация микроглии и последующая иммунореактивность цитокинов в ходе развития болезни наступают значительно раньше, чем формирование спонгиоза. Начало продукции цитокинов, активированной глией, предшествует апоптозу нейронов .

Наибольшая экспрессия гена PRPN зарегистрирована в нейронах. В тканях неинфицированных животных был обнаружен белок, похожий на белок PrP 27 — 30, он получил название PrPc (аббревиатура от англ. — Prione Protein of Cell) или неинфекционный прионный белок. В его структуре выделяют 3 а-цепи, 2 p-цепи и дисульфидный мостик (рис. 1).

Рис. 1. Нормальная форма прионового белка.

Было установлено, что РгРс синтезируется в эндоплазматической сети, где к белку происходит присоединение гидрофобного гликозилфосфа-тидилинозитольного якоря и сахаров. Синтезированный РгРс, проходя через аппарат Гольджи, транспортируется на поверхность клетки, где он связывается с гликофосфатидилинозитолом . Закрепление белка в мембране происходит после удаления у него дисульфидного мостика. Белок прикреплен к внешнему слою мембраны клетки нейрона с помощью якоря и может быть удален из ткани фосфолипазой и протеазой, он может переноситься вдоль аксона, продолжительность полураспада составляет 5 — 6 часов, распад происходит под действием протеазы К . На №конце имеются октаповторы, отвечающие за связывание двухвалентных металлов — меди, цинка, никеля, марганца .

Ген PRPN, отвечающий за синтез прионово-го белка имеется у всех млекопитающих, птиц и других животных, низших эукариот . У человека он расположен в коротком плече хромосомы 20, кодирует 253 аминокислоты. Ген является высококонсервативным для многих видов млекопитающих (последовательность из 24 аминокислотных остатков, лежащая между 112-м и 135-м остатками). Очень высокие уровни его экспрессии обнаруживаются в нейронах, где концентрация иРНК для РгРс примерно в 50 раз выше, чем в глии. Более низкие уровни экспрессии гена можно обнаружить и в других тканях. Ген прионового белка регулируется в процессе развития и поддерживает устойчивую экспрессию во время всей жизни организма. Известные функции белка — это участие в эндоцитозе и катаболизме клеток, передаче нервных импульсов, определяющая роль в поддержании так называемых циркадианных ритмов, регуляция суточных циклов активности и покоя в клетках, органах и в организме в целом. Предполагается, что белок может выполнять сигнальные функции, препятствовать окислительному стрессу, принимать участие в межклеточном узнавании и клеточной активации, участвовать в формировании памяти , обладать антибактериальной активностью . В экспериментальных исследованиях применение антител к нормальному белку РгРс увеличивало апоптоз; экспрессия гена ВС1-2 снижалась. Экспрессия РгРс в ЦНС у здоровых людей активнее, чем у людей с болезнью Альцхаймера . Наблюдалось снижение уровня РгРс белка в цереброспинальной жидкости у больных болезнью Крейтцфельда — Якоба, с болезнями Альцхаймера, Паркинсона, множественным склерозом, мозговой ишемией, эпилепсией, менингитом . Было показано участие белка в регуляции содержания кальция в нейронах, обеспечении сохранения резистентности нейронов и астроцитов к окислительному стрессу .

К настоящему времени зафиксировано 20 мутаций гена PRPN, достоверно связанных с прионовыми заболеваниями. При спорадической болезни Крейтцфельда-Якоба не обнаружено никаких мутаций и возникновение болезни свя-

зывают с гиперэкспрессией РгРс, что ведет к спонтанному конформационному переходу РгРс в РгР& . Известно пять разных фенотипов (штаммов) конформаций РгР5с при спорадической болезни Крейтцфельда — Якоба .

В экспериментах на мышах, зараженных скрепи, было показано, что в нейронах замедлялось проведение импульса (за счет демиелинизации волокон), нарушалась синаптическая передача, происходила гибель нейронов путем апоптоза. Изменения на биохимическом уровне выражались в снижении активности окислительных ферментов, антихолинэстеразы, холинацетилтрансферазы, возрастании активности гликозильных гидролаз, уменьшении секреции серотонина, норадренали-на, дофамина, повышении активности аргиназы. Концентрация аргиназы в ЦНС, вероятно, является лимитирующим фактором, определяющим количество аргинина .

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

Ключевым событием всех прионовых заболеваний является переход нормальной формы белка РгРс в патогенную РгР& (аббревиатура обусловлена тем, что природным резервуаром инфекционной формы прионов служат овцы и козы, у которых спонтанно может развиваться заболевание под названием «скрепи»). Аминокислотная последовательность этих белков абсолютно идентична. РгР& очень устойчив к протеазам и другим факторам (рис. 2).

Рис. 2. Переход нормальной формы прионового белка в патологическую форму: А — молекула белка в нормальной конформации; B — молекула белка в аномальной конформации (вызывает коровье бешенство).

Предполагается, что важную роль в этом процессе играют мембраны, точнее липидное окружение белка РгРс . РгРс образует скопления (кластеры) в участках мембраны клетки, богатых холестерином, в так называемых рафтах . Конверсия РгРс в патогенный белок РгР& вероятно, происходит на рафтах, т. к. удаление холестерина ингибирует формирование РгР& . РгР& как и РгРс, имеет гидрофобный якорь, также гликозилированный.

Однако в отличие от РгРс он связан с мембраной так, что недоступен для фосфолипазы. На процесс конверсии влияют дисульфидные связи белка, его степень гликозилирования и связывающиеся с ним металлы. Ингибирование гликозилирования или делеции его сайтов ускоряют образование протеа-зорезистентной формы. О влиянии ионов марганца и меди получены противоречивые данные — речь идет об ускорении конверсии при замене одного металла на другой . У овец, зараженных скрепи и получающих медь в корме, степень спонгиоза выше . Показано, что РгРс белок изменяет внутриклеточную локализацию цинка, но не его содержание . В большей мере РгР&накапливается на поверхности клеток и в межклеточном пространстве в форме аморфных депозитов, диффузных фибрилл или плотных амилоидных бляшек . Между нейронами от клетки к клетке может осуществляться транспорт обоих белков — РгРс и РгР& .

Морфологическими изменениями при прио-новых заболеваниях являются: спонгиоз серого вещества (более выраженный — около мозговых кровеносных сосудов ), сопровождающийся атрофией и гибелью нейронов, астроцитоз и глиоз.

Заражение прионовыми болезнями может происходить как алиментарным путем, так и парентерально. В настоящее время алиментарный путь передачи имеет особое значение в связи с возможными эпизоотиями губкообразной энцефалопатии крупного рогатого скота и других животных, используемых в пищу человеком. Имеются случаи заражения болезнью Крейтцфельда-Якоба через кровь . Инфекционные прионы обнаружены в молоке скрепи-инфицированных, но внешне здоровых овец; могут содержаться в слюне и крови оленей, что приводит к заражению естественной среды .

Несмотря на значительное сходство гена PRPN у разных видов млекопитающих, межвидовое заражение удается в эксперименте не всегда, вероятность повышается у эволюционно близких видов. Изучение видового барьера было уже начато в исследованиях Прузинера .

Прионы и старение. Давно замечено поразительное сходство мозговых нарушений при прионовых болезнях человека и животных с мозговыми изменениями, регистрируемыми при старении. Такие же патогистологические изменения в мозге, как у погибших от куру, болезни или синдрома Герстманна-Штреусслера-Шейнкера, были выявлены в мозговой ткани людей, страдавших болезнью Альцхаймера, старческим слабоумием и даже у внешне здоровых пожилых людей. Было показано, что различные элементы глии, главным образом астроциты, характеризуются гипертрофией клеток и повышением их пролиферативной активности. Эти изменения сопровождаются увеличением синтеза глиального фибриллярного белка ^БАР) особенно в области гиппокампа и парагиппокампа .

Надежной диагностики прионовых болезней до появления симптомов у человека в настоящее время не существует.

Предлагается превентивная терапия, заключающаяся во введении измененной РНК прионового белка, не способной давать патогенные формы . Другие стратегии лечения направлены на выключение гена прионового белка, т. е. на предотвращение формирования PrPSc путем подавления синтеза PrPG и его транспорта к поверхности клетки , на предотвращение стабилизации структуры PrP^ реверсии PrPSc в протеазочувствительную форму; блокировки взаимодействия P^ с PrPSc и другими молекулами, участвующими в процессе конверсии, выведения PrPSc из организма . Веществами, применимыми для достижения этих целей, являются некоторые антибиотики (амфотерицин, тетраци-клины), полианионы, глюкозамингликаны, тетра-пироли. Они эффективны in vitro, на культурах клеток и лабораторных животных до появления клинических симптомов .

ЛИТЕРАТУРА

1. Борисов Л.Б. Медицинская микробиология, вирусология, иммунология. — М. : МИА, 2002. — 734 с.

2. Григорьев В.Б. Прионные болезни человека и животных // Вопросы вирусологии. — 2004. — № 5. — Т. 49. — С. 4-12.

3. Зуев В.А. От прионных болезней к проблеме старения и смерти // Вестник РАМН. — 2001. — № 11. — С. 46-49.

5. Коган Е.А. Прионные болезни: современный взгляд на проблему // Архив патологии. — 2002. -Т. 64, № 6. — С. 3-9.

6. Покровский В.И. Поражения нервной системы при инфекционных болезнях // Терапевтический архив. — 2008. — № 11. — С. 5-6.

8. Тер-Аванесян М.Д. Прионы: инфекционные белки с генетическими свойствами // Биохимия. -1999. — Т. 64. — С. 1638-1647.

9. Petr J. Прионы и полость рта // Новое в стоматологии. — 2004. — № 6. — С. 77.

13. Ji H.F., Zhang H.Y. Beta-sheet constitution of prion proteins // Aizheimers Dis. — 2010. — N 6.

17. Prusiner S.B. Genetic and infectious prion diseases // Arch. Neurol. — 1993. — N 50 (11). — P. 1129—1153.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

22. Singh N., Gu Y. Prion peptide 106-126 as a model for prion replication and neurotoxicity // Front. Biosci. — 2002. — N 1 (7). — P. 60 — 71.

25. Velayos J.L., Iruio A. The cellular prion protein and its role in Alzheimer’s disease // Prion. — 2009. — N 29 (2).

С появлением Интернета и свободных СМИ, люди стали узнавать всё больше о смертельных заболеваниях — инфекционных, вирусных, онкологических и наследственных. Но мало кто слышал о фатальных прионных болезнях. Несмотря на клинические испытания, на данный момент не существует ни одного доказанного универсального лечения этой группы заболеваний. Невролог Ричард Джонсон из Университета Джона Хопкинса говорит, что если прионы пациента превратились в патологические, он умирает, и мы не можем этого избежать.

Что такое прионная болезнь

Прионные заболевания — они же называются трансмиссивными губчатыми энцефалопатиями — представляют собой семейство редких прогрессирующих нейродегенеративных заболеваний, которые поражают как людей, так и животных. Их отличают:

  • длительный инкубационный период;
  • характерные губчатые разрыхления мозговой ткани, связанные с потерей нейронов;
  • неспособность иммунной системы отреагировать на заражение, инициируя воспалительный процесс.

Прионные болезни поражают как людей, так и животных, быстро прогрессируют и всегда приводят к летальному исходу.

Прионы в макросьёмке

Возбудитель болезни — прионы — тип белков с аномальной третичной структурой, не содержащий нуклеиновых кислот. Сам термин относится к патологическим патогенным агентам, которые способны вызывать аномальное сворачивание специфических нормальных клеточных белков, которые называются как раз прионными белками, встречающихся чаще всего в мозге. Функции этих нормальных прионных белков до сих пор полностью не изучены.

Болезнь Крейтцфельдта – Якоба — БКЯ, псевдосклероз спастический, синдром кортико-стриоспинальной дегенерации, трансмиссивная спонгиоформная энцефалопатия, коровье бешенство.
Это прогрессирующее дистрофическое заболевание коры большого мозга, базальных ганглиев и спинного мозга. Считается основным проявлением губчатой энцефалопатии (прионной болезни). Излечение невозможно. БКЯ поражает людей всех национальностей и рас, мужчин и женщин, взрослых и детей.

Прионные белки — нормальные белки, которые присутствуют у каждого человека. Но есть определённые группы людей, у которых присутствует генетическая мутация, предрасполагающая их к синтезу патогенного прионного белка. Прионные болезни также могут передаваться путём прямого заражения, передача может произойти и в ходе хирургических манипуляций, использования человеческого гормона роста или употреблении заражённого мяса. Такой вид заражения называется ятрогенным и он остаётся в процентном меньшинстве относительно иных форм БКЯ.

Процентное соотношение ятрогенных случаев болезни Крейтцфельдта – Якоба в исследовании National CJD Research & Surveillance Unit у 177 пациентов.

  • Гормон роста (соматотропин) — 53,1% (94 случая).
  • Твердая мозговая оболочка (в том числе поедание) — 38,9% (69 случаев).
  • Гонадотропный гормон — 2,25% (4 случая).
  • Нейрохирургический инструментарий — 2,25% (4 случая).
  • Пересадка роговицы — 1,69% (3 случая).
  • Электроды для стереоэлектроэнцефалографии — 1,12% (2 случая).
  • Пересадка печени — 0,56% (1 случай).

Есть случаи заражения, которые не классифицируются ни по одной из двух вышеупомянутых причин, в таком случае они считаются спорадическими, то есть возникшими спонтанно и самостийно, по независящим от генетики или внешних факторов обстоятельствам.

Доктор Ойбек Тургунхужаев, руководитель направления нейрореабилитации Междисциплинарного центра реабилитации (Москва), говорит, что окончательный диагноз человеку с подозрением на какое-либо прионное заболевание основывается на оценке клинических признаков и симптомов и ряде вспомогательных исследований. Долгое время единственным методом подтверждения диагноза была электроэнцефалография. Но поскольку общая чувствительность этого метода ограничена, полезность этого исследования была поставлена ​​под сомнение.

Почему в России не ставят этот диагноз

Прионные заболевания неизлечимы, они неизбежно фатальны. Кроме этого, проблема заключается в том, что для постановки достоверного диагноза необходимо проводить вскрытие. Любое вскрытие — это риск для патологоанатома, так как были случаи ятрогенного заражения специалистов от умерших пациентов.

По приказу Роспотребнадзора, о том, что человек заболел прионной болезнью необходимо извещать в течение двух часов. При этом установление такого диагноза ведет за собой, по российским инструкциям, утилизацию всего оборудования, с которым пациент был в контакте. Именно поэтому, когда Медуза рассказывала случай одной из больных БКЯ, все клиники говорили о том, что у них нет оборудования для наблюдениях таких пациентов. На самом деле — это просто способ не потерять миллионы рублей, утилизируя даже аппарат МРТ. Если бы речь шла о сотнях поставленных диагнозов прионной болезни (например, в США регистрируется 300 случаев ежегодно, возможно, их больше), тогда речь шла бы о потери миллиардов рублей для российских больниц и бюджета. Именно поэтому официально диагноз не ставится, врачи не хотят об этом говорить, так как никакого официального распоряжения не существует, что диагноз ставить нельзя. В итоге выходит, что заболевание есть, смерти есть, а причины для родственников и умирающих людей — нет.

Им никто не скажет, что скорее всего родственники уже заразились. Никто не скажет, что нельзя пробовать сырой фарш или есть сырое мясо, тем более мозги. Также как из-за того, что диагноз не ставится, можно случайно пересадить орган больного прионной болезнью, тем самым заразив другого человека. Также это может произойти через хирургический инструмент (такие случае были, об этом ниже).

Когда мы просили хоть кого-то рассказать нам о прионных болезнях, практически никто не готов был говорить открыто. Так мы анонимно поговорили с врачом-неврологом одной из крупнейших московских больниц. «С прионами две проблемы. Во-первых, для постановки достоверного диагноза необходимо проводить вскрытие. Хотя формально (по российским руководствам, например) проводить вскрытие можно, хотя и в особенных условиях. Любое вскрытие — это, естественно, дополнительный риск для патологоанатомов, потому что были описаны случаи заражения патологоанатомов от умерших пациентов. никто не хочет переводить на них риск.

Во-вторых, так как прионные инфекции — это тяжело протекающие, неизлечимые заболевания (хотя и с довольно сложным путем передачи), в нашей стране чертовски сложные законы для регистрации и ведения таких пациентов; о случаях обязаны сообщать в случае выявления чуть ли не в течение двух часов, после постановки диагноза необходимо проводить уничтожение части в том числе дорогостоящего оборудования, которое, как может оказаться по факту, даже рядом не лежало с пациентом, нужно переоформлять документы и так далее.

Довольно грустный, но тем не менее правдивый, факт заключается в том, что правильный диагноз не имеет значения для пациента. Лечения до сих пор нет».

Болезнь Крейтцфельда – Якоба

Болезнь Крейтцфельда – Якоба (БКЯ) является одной из разновидностей прионных болезней. Это быстро прогрессирующее, фатальное нейродегенеративное заболевание, которое, как полагают, вызвано аномальной изоформой прионного белка. БКЯ встречается во всем мире, и согласно статистике, во всем мире заболевает 1 из миллиона человек.

Прионные болезни не идут по одному и тому же сценарию, у людей, страдающих одним и тем же прионным поражением могут разниться эпидемиология и патогенез. Болезнь Крейтцфельда-Якоба делят на несколько типов.

Спорадическая форма — заболеть от мутации, кашляя, испытывая головную боль и провалы в памяти

Спорадическая Болезнь Крейтцфельда-Якоба (сБКЯ) — наиболее распространенный вид трансмиссивных губчатых энцефалопатий человека, на долю которого приходится около 85% случаев зарегистрированных заболеваний прионной природы. СБКЯ имеет очень быстрое течение болезни — средняя продолжительность жизни после проявления признаков составляет всего шесть месяцев. Более 90% пациентов умирают в течение года после появления симптомов. Пик заболеваемости приходится на пожилых людей возрастом 60–70 лет, в других возрастных группах случается куда реже. Одной из гипотез происхождения сБКЯ является мнение, что это спонтанное нейродегенеративное заболевание, возникающее в результате соматической мутации гена PRNP или случайного структурного изменения в белке PrP, вызывающее образование PrPSc2. Эпидемиологические исследования не выявили связи спорадической формы БКЯ с экологическими факторами.

Снимок мрт больного БКЯ

Первые симптомы сБКЯ обычно неспецифические: головная боль, недомогание, кашель, головокружение и изменение поведения, настроения или провалы в памяти. Для подтверждения диагноза должно пройти время, чтобы появились и иные основания полагать прионную природу. Классическими клиническими признаками с БКЯ являются:

  • быстрое снижение когнитивных способностей;
  • атаксия (нарушение согласованности движения различных мышц);
  • миоклонус (быстрые внезапные сокращения отдельных мышц), оканчивающиеся акинетическим мутизмом (торможение всех двигательных функций, кроме фиксирующих движений глазных яблок).

Окончательный диагноз зависит от оценки клинических проявлений и результатов лабораторных тестов.

Акинетический мутизм — состояние при котором пациенты перестают двигаться и следить глазами за целью, за исключением реакции глаз на раздражители или длительной фиксации взгляда, их мышцы самостоятельно или под воздействием внешних факторов периодически быстро сокращаются. Пациенты страдают недержанием, не издают никаких звуков или только нечленораздельные шумы. Если глотание сохраняется, пациенты могут прожить в этом состоянии в течение нескольких недель, даже годы при иных благоприятных факторов, получая питание внутривенно или через трубку. При спорадической форме БКЯ, пациенты доходят до этого состояния в течение первых недель заболевания. Всамых стремительных сценариях, 10% пациентов доходят до этого состояния за год.

Долгое время самым информативным способом постановки диагноза было проведение диффузионно-тензорной МРТ. Этот способ является наиболее доступным, относительно неинвазивным и действенен при ранних изменениях в коре головного мозга. СБКЯ можно обнаружить через маркеры в назальных слизистых оболочках, спинномозговой жидкости, моче или крови, но эти тесты часто дают ложноположительные результаты — белок 14.3.3 не является специфичным без появления сопутствующей клинической картины. Протеинограмма является новым оптимальным методом диагностирования сБКЯ, так как она самая чувствительная из всех вышеназванных.

Белки 14-3-3 — семейство регуляторных молекул, встречающихся у всех эукариот. Они связываются со множеством других белков, регулируя их функции и тем самым влияя на множество процессов, в том числе регулировку клеточного цикла, контроль метаболизма, апоптоз, контроль транскрипции генов. Они были обнаружены более 40 лет назад при систематической классификации белков нервной ткани, где их содержание превышает 1% от всех белков. К настоящему времени описано более 300 различных белков-мишеней, способных взаимодействовать с 14-3-3.

Протеинограмма — исследование, изучающее количественное соотношение разновидностей белка в крови. В понятие общего белка входят все возможные белки, несмотря на их различия в строении и функциях.

Наследственная форма болезни Крейтцфельда – Якоба и также связанная с генетическими мутациями фатальная семейная бессонница составляют всего 10% от всех случаев прионных болезней. Множество исследований указывает на то, что общий путь в патогенезе заболевания может быть общим как для спорадических, так и для наследственных форм прионного заболевания, за исключением того, что в первом случае превращение белка происходит без участия каких-либо факторов, а не предопределено наличием мутации в генах.

(А) Губкообразная дегенерация в коре больших полушарий. Врезка: нейроны, содержащие вакуоли. (Б) Кора мозжечка с бляшками куру (PAS-реакция), которые состоят из агрегатов PrPsc. ( В) Бляшки в корковом веществе, окруженные зоной губкообразной дегенерации, при новом варианте болезни Крейтцфельда-Якоба.

Исследования наследственной формы БКЯ и фатальной семейной бессонницы предоставили учёным возможность изучить течение фенотипической гетерогенности (разнообразие «штаммов») прионной болезни. Хотя многие другие нейродегенеративные заболевания, такие как болезнь Альцгеймера, боковой амиотрофический склероз и хорея Хантингтона, достаточно похожи по фенотипу, прионная болезнь включает в себя множество клинически различных признаков.

Фенотип — совокупность характеристик, присущих на определённой стадии развития болезни. Фенотип формируется на основе генотипа.

Полиморфизм — способность некоторых организмов существовать в состояниях с различной внутренней структурой или в разных внешних формах.

При наследственном прионном заболевании, фенотип заболевания будет определяться комбинированным эффектом патогенных мутаций, полиморфизма кодонов 129 и типа PrPSc. Полиморфизм кодона 129 играет двойную роль в прогнозировании исхода заболевания. Главным в понимании патогенеза прионной болезни является детальное и точное знание процессов и условий in vivo для образования PrPSc, которые неизбежно приводят к развитию и выражению заболевания. Эти знания позволят разработать рациональную и эффективную стратегию терапевтического вмешательства.

Новый вариант БКЯ — заразиться, съев кусок мяса

Новый вариант болезни Крейтцфельда – Якоба (nvCJD) был впервые идентифицирован в 1996 году. Последующие исследования подтвердили гипотезу, что эта форма связана с бычьей губчатой энцефалопатией. Скорее всего, пациенты употребляли в пищу мясо, содержащее патологические прионы мозга коров.

В отличии от спорадической формы, болезнь не имеет четкого возраста заражения. У пациентов с нБКЯ часто выявляют и психиатрические симптомы, потому порой она ошибочно диагностируется как психическое, а не неврологическое расстройство. Истинная причина психиатрических симптомов кроется в когнитивных нарушениях, постоянных болях в конечностях, нарушениях адекватности ощущений (парестезия или дизестезия), расстройствах речи или зрения.

В течение 6–8 месяцев развиваются пороки управления мышечной системой, но в некоторых случаях развитие болезни может длиться и более 18 месяцев. Потому этот диагноз достаточно трудно поставить при появлении первых признаков заболевания. Если у пациента возникают неконтролируемые движения, возрастает вероятность грамотного диагностирования нБКЯ. В отличие от спорадической формы, где характерны внезапные мышечные спазмы при напряжении (миоклонус), в случае с новой формой возможны и дистония (синдром, при котором происходит постоянное спазматическое сокращение мышц), и хорея (синдром, характеризующийся беспорядочными, отрывистыми, нерегулярными движениями).

Летальная стадия новой формы похожа на летальную стадию спорадической формы болезни Крейтцфельда-Якоба, она проходит с прогрессирующей потерей контроля над мышцами, часто приводящей к состоянию акинетического мутизма.

Деменция и БКЯ: кто-то болен и даже не знает об этом

В отличие от более распространенных слабоумных состояний, которые обычно развиваются годами, быстро прогрессирующие деменции могут развиваться в течение нескольких месяцев, недель или даже дней и приводить к смерти. На спорадическую форму БКЯ приходится 46,9 % всех зарегистрированных случаев быстро прогрессирующей деменции, на генетическую форму прионных заболеваний — 13,6%. 39% всех случаев составляют лобно-височная деменция (FTD), кортикобазальная дегенерация (CBD), болезнь Альцгеймера (AD), деменция с тельцами Леви (DLB) и прогрессивный паралич.

Как правило, спорадическая форма БКЯ представлена совокупностью деменции и нейродегенеративных или психиатрические симптомов. У таких больных распространены пирамидная, мозжечковая и фокальная кортикальная дисфункция. У трети пациентов деменции предшествуют жалобы на усталость, головную боль, нарушение сна, недомогание, потерю веса, боль, депрессию или изменения в поведении.

Неврологические симптомы, включая атаксию, дизестезию, слабоумие или мышечные расстройства (хорея, миоклонус или дистония) появляются позже. Большинство случаев быстро прогрессирующей деменции без других сопутствующих симптомов случается у пожилых людей из-за метаболических нарушений или острых инфекций (пневмонии или инфекции мочевыводящих путей). Потому перед прохождением лабораторных тестов врачи первостепенно указывают быстро прогрессирующую деменцию без явного диагноза. Окончательный вердикт будет зависеть от полученных результатов анализов и обследований, заболевания будут отличаться в зависимости от клинической картины. ЭЭГ может помочь исключить судорожную активность головного мозга и обратиться к диагностике других состояний, таких как БКЯ.

Быстро прогрессирующая деменция представляют собой одну из самых сложных неврологических проблем. Дифференциальная диагностика широко используется для подтверждения окончательных диагнозов, которые могут относиться к нейродегенеративным, аутоиммунным, инфекционным и опухолевым заболеваниям. Даже при таком тщательном подходе к обследованию пациентов, небольшой процент случаев диагностируются уже после смерти.

Фатальная семейная бессоница

Фатальная семейная бессонница — это редкое прионное заболевание, которое в буквальном смысле лишает сна и приводит к снижению всех нейро-двигательных и психических функций. Можно выделить две формы этой болезни: генетическую и спорадическую.

Генетическая форма связана с мутацией, приводящей к превращению белка PrP в прионный белок. Спорадическая же появляется спонтанно, без каких-либо предпосылок. Это заболевание отличается от других прионных заболеваний областью поражения — превращение прионных белков в патологические преимущественно происходит в одном отделе головного мозга — таламусе, который, в том числе, отвечает и за сон.

Средний возраст появления симптомов при генетической форме фатальной семейной бессонницы — 40 лет. Ранние симптомы выражаются в виде незначительных трудностей с засыпанием и сном, мышечными подергиваниями, судорогами и оцепенение. Во время сна люди могут неспокойно спать: двигать ногами и руками, ворочаться. В конце концов, больные перестают спать. В силу этого снижается умственная активность, утрачивается мышечная координация (атаксия). У больных прослеживается повышение артериального давления, учащение пульса и избыточное потоотделение. В отличие от других прионных болезней при фатальной семейной бессоннице нет губкообразной дегенерации вещества головного мозга. Основными признаками поражения являются дегенерация нейронов и реактивный глиоз (образование «рубцов» на и в мозговой ткани) в ядрах таламуса, а также дегенерация нейронов в комплексе ядер продолговатого мозга.

Мозг больного фатальной семейной бессонницей

Диагноз фатальной семейной бессонницы в генетической форме подтверждается генетическим тестированием. В случае со спорадическими случаями, могут обнаружить нарушения в структуре сна и аномалии в таламусе полисомнография и позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ). Средняя продолжительность жизни с начала первых симптомов заболевания — 3 года, лечения не существует.

Медленно прогрессирующая деменция: симптомы в течение нескольких лет

Синдром Герстманна-Штраусслера-Шейнкера — это редкая генетическая форма трансмиссивной губчатой энцефалопатии, которая впервые была описана австрийскими неврологами в 1936 году. Синдром чаще всего проявляется в возрасте 40–50 лет, и вызван мутациями генов прионного белка PRNP на 20 хромосоме.

Клиническая картина синдром схожа со спорадической формой БКЯ, но он отличается продолжительностью и медленно прогрессирующей деменцией наряду с иными симптомами. Синдром Герстманна-Штраусслера-Шейнкера может длиться как нескольких месяцев так и несколько лет, средняя продолжительность жизни — 5 лет. Диагностировать заболевание можно даже на ранних стадиях посредством проведения магнитно-резонансной томографии. На МРТ будут наблюдаться губчатые изменения в коре и разрастание глиальных клеток.

Глиальные клетки или нейроглия — совокупность вспомогательных клеток нервной ткани. Составляет около 40 % объёма ЦНС. Количество глиальных клеток в мозге примерно равно количеству нейронов.

Глиальные клетки имеют общие функции и, частично, происхождение (исключение — микроглия). Они составляют специфическое микроокружение для нейронов, обеспечивая условия для генерации и передачи нервных импульсов, а также осуществляя часть метаболических процессов самого нейрона.

Обнаруживать прионную болезнь достаточно трудозатратно, учитывая то, что если диагноз подтвержден, пациенту уже ничем не помочь, а больницы теряют миллионы рублей. И самое жуткое, что все люди на Земле в группе риска. Прионы не пощадят никого. Поэтому не пробуйте фарш, после того, как его посолили. Не ешьте потроха и мозги коров и свиней, и посещайте врача вовремя. В конце концов, МРТ врать не будет.

Синдром Альперса (прогрессирующая или инфантильная полидистрофия мозга) — наследственное заболевание с аутосомно-рецессивным механизмом передачи. Относится к группе болезней, связанных с дефектом функционирования митохондрий, что приводит к нарушению энергетических функций в организме, замедлению психомоторного развития, эпилептическим припадкам и печеночным поражениям.

Впервые синдром описал Альфонс Мария Якоб – учитель американского нейрохирурга Бернарда Якоба Альперса. Последний опубликовал результаты исследования своего наставника в 1931 году.

Симптоматика

Заболевание проявляет себя в младенческом возрасте внезапными судорожными припадками – генерализованными или локальными. Явные признаки поражения печени отсутствуют, но при биохимических печеночных пробах наблюдаются некоторые изменения. Следующими симптомами заболевания являются задержка в психомоторном и физическом развитии, мышечная гипотония, нарушение координации движений. Возможны также рвота, снижение зрения и слуха, быстропрогрессирующие заболевания печени, переходящие в цирроз и печеночную недостаточность.

Синдром Альперса различается двумя формами:

  1. Ранняя – носит тяжелый характер уже при рождении. Симптомы: микроцефалия, внутриутробная задержка роста и снижение массы тела, деформация грудной клетки, ограничение подвижности суставов, затрудненное глотание.
  2. Поздняя – симптомы проявляются в возрасте от 16 до 18 лет.

Болезнь сопровождается развитием слабоумия.

Методы диагностирования

На данный момент существует несколько исследований, по результатам которых диагностируют заболевание:

  1. Биохимическое исследование. Направлено на обнаружение повышения уровня молочной и пировиноградной кислот, а также билирубина – прямого и непрямого. Если заболевание диагностируется поздно, то показателем служит пониженный альбумин, протромбин и наличие гипераммониемии.
  2. Электроэнцефалография (ЭЭГ) направлена на выявление спаек и высокоамплитудной медленноволновой активности.
  3. Магниторезонансная томография (МРТ) указывает на усиление сигнала в области коры головного мозга, таламуса, а также в затылочных долях в режиме Т2-снимка.
  4. Морфологическое исследование направлено на выявление генерализированной атрофии мозга, спогиозной дегенерации серого вещества, обнаружение гибели нейронов и астроцитоза. При этом в печени присутствует пролиферация желчных протоков, жировая дистрофия, фиброз, аномальные размеры и формы митохондрий. В биоптатах мышц скапливаются липидные субстанции.

К сожалению, на сегодняшний день прогнозы лечения синдрома Альперса неутешительные – заболевание является неизлечимым и, обычно, направлено на устранение симптомов. Течение болезни очень стремительное. Чем меньше возраст больного, тем быстрее наступает смерть.

Фото: M24.ru/Евгения Смолянская

За свою историю человечество сталкивалось с огромным количеством войн, эпидемий, стихийных бедствий и других катаклизмов. В XXI веке, когда с эпидемиями, казалось, было покончено, у человечества появился новый вызов – прионы. Что это такое, чем они грозят людям и почему прионами так интересуются ученые всего мира – в материале M24.ru.

Ты помнишь, как все начиналось

В двадцатые годы прошлого столетия врачи столкнулись с новым и неизведанным доселе заболеванием. Немецкий невропатолог Ганс Герхард Крейтцфельдт наблюдал в своей клинике одну пациентку – 20-летнюю девушку. На начальной стадии болезни у нее была нарушена чувствительность в руках и ногах, быстро прогрессировали расстройства памяти, нервной деятельности, больная все чаще впадала в бессознательное состояние. Через несколько месяцев девушка умерла от расстройств дыхания и сердечной деятельности. Невропатолог, который в будущем станет видным нацистским врачом и будет принимать участие в программе «Эвтаназия», задокументировал ход болезни.

Спустя несколько месяцев доктор Альфонс Мария Якоб из Гамбурга столкнулся с тремя аналогичными пациентами. Молодые люди страдали от расстройств нервной деятельности, глотания, практически не осознавали происходящее вокруг и вскоре умерли. При вскрытии Якоб увидел интересное явление, которое раньше врачам наблюдать не приходилось, – поражен у больных был только мозг. Была зафиксирована массовая гибель клеток серого вещества головного мозга, а сохранившиеся нейроны отличались необычным набуханием. Ни в одном другом органе не было зафиксировано никаких патологических изменений. В память о двух первооткрывателях заболевание получило название болезни Крейтцфельдта – Якоба.

В те далекие годы вирусология как наука находилась еще в зачаточной стадии. Поэтому заболеванию было суждено долгое время оставаться в забвении. Этому поспособствовали Великая депрессия и Вторая мировая война. И лишь в пятидесятые годы прошлого века ученые начали активно интересоваться, что же все-таки происходит с людьми, которым не посчастливилось подхватить болезнь Крейтцфельдта – Якоба.

В то же время ученые открывают еще два заболевания, которые по своим симптомам и течению весьма и весьма напоминают описанный выше страшный недуг – куру и скрейпи. Первая болезнь была распространена среди народности форе на острове Папуа – Новая Гвинея, а вторым страдали овцы по всему миру. Но важным оказалось другое: симптомы болезней несколько отличались от болезни Крейтцфельдта – Якоба, но характер поражений был практически идентичен – образование пустот в тканях головного мозга и массовая гибель нервных клеток.

Казалось бы, все ясно. Имеется болезнь, ее вызывает какой-то вирус или бактерия, давайте разберемся, кто является возбудителем и устраним причину. Но не тут-то было! Все оказалось не так просто…

«Познавательные фильмы»: Вакцины

Исследования

Ученым удалось достаточно быстро установить, почему болеют папуасы. Выяснилось, что заболевают только те из них, кто участвовал в ритуальном поедании тел погибших от куру родственников. Согласно местным верованиям того времени, дети должны были обязательно отведать мозга умершего, считалось, что от этого у них прибавится ума. Неизвестно, прибавлялось ли у детей от этого ума, но все малолетние, участвовавшие в таких трапезах, обязательно оказывались зараженными куру.

Особенно масштабные исследования развернулись с агентом скрейпи. Для начала определили его размеры, они оказались стандартными для вирусов – 17–27 нанометров. После этого вирусологи всего мира стали разбираться в свойствах неизвестного возбудителя заболевания, и тут их ждали сюрпризы. Оказалось, что инфекционный агент совершенно невосприимчив к формалину, пепсину и трипсину, не реагирует на ферменты, разрушающие ДНК и РНК, устойчив к кипячению, ультрафиолетовому излучению и… проникающей радиации! С такими вирусами ученым сталкиваться еще не приходилось.

Фото: M24.ru/Александр Авилов

Больше того, возбудителя заболевания никак не удавалось увидеть в электронный микроскоп, что было уж совсем странно. В то время ученые уже умели распознавать вирусные частицы намного мельче, чем 17 нанометров, но вирус скрейпи (почесуха) так никто и не увидел – наблюдали лишь фрагменты клеточных мембран.

Еще одной интересной загадкой оказалось всякое отсутствие иммунного ответа организма больных. Организм людей, больных куру, и овец, страдавших от скрейпи, никак не реагировал на течение заболевания. При обычных болезнях, вроде гриппа и простуды, в организме увеличивается синтез интерферона (отвечает за иммунитет), что ведет к быстрому выпуску антител, которые соединяются с вирусными частицами и растворяют их. Ученые пытались обнаружить признаки хоть каких-либо антител, но потерпели неудачу.

Отчаявшиеся исследователи начали выдвигать гипотезы, что возбудителем является не вирус, а молекула полисахарида или же белка, но подтверждения эта версия так и не нашла. Ученые топтались на месте, пока в 1982 году американский невролог Стэнли Прузинер не заявил об открытии нового класса инфекционных агентов – прионах.

Что такое прион

До открытия прионов считалось, что болезни человека и животных могут вызываться исключительно живыми организмами или хотя бы вирусами, содержащими нуклеиновую кислоту. Однако все оказалось не так просто. Прион – это особый вид белка, который присутствует в любом человеческом организме.

Выяснилось, что либо под воздействием непонятных факторов, либо из-за мутаций в организме некоторых людей нормальный прионный белок, входящий в состав клеточных мембран, заменяется «неправильным». Второй вид прионного белка имеет другую структуру, вызывает гибель клеток, но самое интересное – способен самостоятельно размножаться (без каких-либо ДНК и РНК!) и менять нормальные прионы в соседних клетках на дефектные.

«Познавательный фильм»: Вирусы и защита от эпидемий

Таким образом, прионы оказались единственным видом инфекционных агентов, которых никак нельзя причислить к живым существам. Ведь, по своей сути, они не содержат никакой генетической информации и самостоятельно синтезируются организмом.

Естественно, исследователей заинтересовал самый главный вопрос – а зачем вообще в человеческом организме нужны прионы? В настоящее время известно уже достаточно много прионных болезней. Все они являются экстремально редкими, самая распространенная – болезнь Крейтцфельдта – Якоба – наблюдается у одного из миллиона человек. Также известно о синдроме Герстманна – Штраусслера – Шайнкера, фатальной семейной бессонице и куру. Некоторые исследователи включают в группу прионных заболеваний человека также болезнь Альперса у детей, амиотрофический лейкоспонгиоз (описан белорусскими учеными в конце прошлого века, болели работники одной из ферм) и спонгиоформный миозит (мышечное истощение).

Все эти заболевания являются смертельными, и лекарств от них пока не предложено. Но все же зачем организм синтезирует прионы? Какую он отводит роль для них?

Зачем нужны прионы?

В 70-е годы прошлого века два английских исследователя – Паттисон и Джебет – изучали на мышах действие вещества под названием купризон. В нормальных условиях оно связывает в организме ионы меди. Животным включили купризон в обязательную диету с целью посмотреть, какое действие он произведет на грызунов. И поразились! После 30 с лишним дней купризоновой диеты совершенно здоровые до этого мыши превратились в тяжелобольных. Причем все признаки заболевания полностью отвечали симптомами скрепи. Часть мышей, участвовавших в эксперименте, вскрыли и посмотрели – оказалось, что в головном мозгу животных произошли абсолютно те же изменения, что и при прионных болезнях.

Возник вопрос: а что если купризон мышам больше не давать? Попробовали – и через несколько дней грызуны выздоровели. Уже через 30 дней у них исчезли и вызванные купризоном изменения в мозговой ткани.

Спустя много лет было выяснено, что прионы весьма и весьма похожи на положительно заряженные частицы двухвалентной меди. И изменения, которые они вызывают в организме, практически идентичны. Таким образом, исследователи сделали вывод о том, что в нормальном состоянии прионы отвечают за оборот металлов, в частности меди. Но эти данные пока остаются лишь гипотезой.

Фото: ТАСС/Станислав Красильников

Еще одна группа американских исследователей принялась копать в другом направлении. Им удалось получить данные, что прионы помогают клеткам мозга прикрепляться друг к другу и участвуют в передаче сигналов внутри клетки. Это означает, что отсутствие прионов или их дефекты не позволяют клеткам мозга получать сигнал о других клеток, что ведет к развитию тяжелых нарушений в работе нервной и других систем организма.

Но самым интересным является предположение о том, что прионы участвуют в механизмах клеточного старения. Не секрет, что долгое время прионные болезни относили к группе старческих болезней, потому что вызываемые ими изменения весьма сходны с другими заболеваниями (вроде болезни Пика, Альцгеймера и других неврологических недугов). Наличие прионной инфекции как бы подталкивает организм к ускоренному старению. Естественно, это ставит очень важный вопрос: если лекарство от таких болезней будет найдено, не станет ли оно своеобразным ключом к долголетию или даже бессмертию организма? Но ответ на этот вопрос пока дать невозможно, поскольку функции прионов изучены еще недостаточно хорошо.

Способы заражения

В заключение поговорим о способах заражения. Их четыре. В первом и самом распространенном случае заболевание возникает как бы из ниоткуда. То есть жил себе человек, да вдруг взял и заболел. Этот путь возникновения болезни называется спорадическим и, кстати сказать, является наиболее распространенным. По нынешним представлениям, это происходит спонтанно под действием каких-то пока не установленных факторов.

Второй способ – наследственный. Некоторые виды болезней являются семейными и возникают из-за мутаций. В свою очередь, гены передаются потомству. Известно около 40 семей, страдающих фатальной бессоницей. Каждый десятый страдающий болезнью Крейтцфельдта – Якоба – страдает семейной формой этого заболевания.

Фото: M24.ru/Михаил Сипко

Третий способ – ятрогенный. Это означает, что заражение прионами произошло по вине медицинских работников при проведении каких-либо оперативных вмешательств. Однако описаны лишь несколько таких случаев, и все они произошло в 70-е годы прошлого века, когда о свойствах прионов еще никто не знал. Так, одна женщина заболела после того, как ей пересадили роговицу глаза от страдавшего болезнью Крейтцфельдта – Якоба мужчины.

А вот последний способ наиболее коварен и опасен. Дело в том, что человек восприимчив к прионам, которые поражают крупный рогатый скот. И при употреблении в пищу мяса больных животных заболевают и люди – у них развивается болезнь Крейтцфельдта – Якоба. В девяностые годы прошлого века настоящая эпидемия этого страдания разразилась в Англии.

Лечения пока нет. Однако ученые уже выяснили, что некоторые виды прионов разлагаются лишайниками, другим удалось описать особые антиприонные антитела (к инфекционным прионам).

Иными словами, перед исследователями стоит весьма непростая задача, которая не только поможет найти лекарство от тяжелых заболеваний, но и, возможно, поможет открыть секрет долголетия. Для этого нужно только одно – понять прионы.

Сюжет: От морей к звездам: как работает наука