НПВС при язвенной болезни

Как защитить желудок от НПВП – советы эксперта

Что вы делаете, когда болит голова, поднялась высокая температура или беспокоит боль в суставах? 90% опрошенных ответят: «Пью таблетку».

«Волшебные» пилюли

Существует группа препаратов, под общим названием нестероидные противовоспалительные (НПВП), которые мы все хотя бы раз в жизни, а многие регулярно, принимали. Это препараты, обладающие обезболивающим противовоспалительным и / или жаропонижающим действием. В качестве примера можно назвать Аспирин, Нурофен, Найс, Кетанов, Кетопрофен и прочие. Учитывая «волшебные эффекты» от их действия — снятие воспаления, боли и жара, — их назначают практически все, всем и всегда. Назначают травматологи, ревматологи, терапевты, лоры, стоматологи. Плюс, их можно совершенно свободно приобрести в любой аптеке. Но, наряду с «волшебными свойствами» эти лекарства обладают рядом побочных действий, которые можно разделить на 2 группы: кардиориски и гастро риски. Собственно о гастрорисках и пойдёт речь в данной статье.

НПВП-гастропатия

В научной литературе эта проблема называется «НПВП-гастропатия». Впервые термин был предложен в 1986 году для разграничения специфического поражения слизистой оболочки желудка, возникающего при длительном употреблении НПВП, от классической язвенной болезни.

Отличие НПВП-гастропатии от язвенной болезни можно проследить и по зоне поражения. Чаще всего язвы можно увидеть в желудке, а не в 12-перстной кишке. Плюс, изменения встречаются чаще у пожилых, а не у молодых людей.

Немного цифр

Немного статистики. В Великобритании назначается около 24 млн. НПВС в год. 70% лиц старше 70 лет принимают НПВС 1 раз в неделю, а 34% ежедневно. В США продается НПВС на сумму до 6 млрд. в год. Как следствие, риск развития желудочно-кишечных кровотечений (ЖКК) возрастает 3–5 раз, прободения — в 6 раз, риск смерти от осложнений до 8 раз. До 40–50% всех случаев острых ЖКК связаны с НПВС.

Проблема эта актуальна и в нашей стране, к примеру по данным Научного Центра сердечно-сосудистой хирургии им. А.Н. Бакулева из 240 больных, ежедневно принимающих аспирин даже в малых дозах, на гастроскопии поражения желудка и 12 п.к выявлены у 30% (из них язвы — у 23,6%, эрозии — у 76,4%). Аналогичная картина у коллег из ВНИИ ревматологии РАМН — у 2126 пациентов, принимающих НПВС без «прикрытия» (защиты) желудка, эрозии и язвы гастродуоденальной зоны найдены в 33,8% случаев. Это очень впечатляющие и драматические цифры осложнений от приема НПВС, учитывая количество употребляющих эти препараты людей в развитых странах.

Как это работает?

Как же действуют эти препараты в наших желудках? Всё очень просто, негативное воздействие реализуется за счёт дисбаланса защитных и агрессивных сил. У нас в желудке существует ряд защитных механизмов, позволяющих противостоять натиску агрессоров. Среди последних:

  • Кислота, которая по своему pH-балансу приближается к аккумуляторной кислоте
  • Желчь и сок поджелудочной железы, которые могут забрасываться в желудок.
  • Ряд лекарственных препаратов.
  • Алкоголь и никотин.
  • Раздражающие пищевые компоненты (специи, острая пища и т.д.)
  • Инфекция Helicobacter pylori и так далее.

Защищается желудок за счет мощного слоя слизи и бикарбонатов, которые нейтрализуют кислоту, адекватного кровоснабжения, способности очень быстро регенерировать. Когда мы используем НПВС препараты, баланс сил изменяется в сторону агрессивных механизмов и происходит поражение слизистого и подслизистого слоя желудка и 12-перстной кишки.

Диагностика

Для диагностики подобных изменений используется гастроскопия, являющаяся «золотым стандартом». Интересный факт, дело в том, что порядка 40% больных с эрозивно-язвенными изменениями, принимающих эти препараты длительно (более 6 недель) не ощущают никакого дискомфорта или неприятных, болезненных ощущений. Проблемы с желудком диагностируются лишь при походе к другим врачам, а не к гастроэнтерологу. И, наоборот, у 40% пациентов, на фоне жалоб, которые они предъявляют, ничего не находят.

Что же делать в таком случае?!

Алгоритм действий для пациентов, не имеющих проблем с желудком, и тех, у кого в анамнезе была язвенная болезнь или эрозивные изменения, различен. Для первой группы, при назначении нестероидных противовоспалительных препаратов более, чем на 5 дней, обязательно назначение препаратов из группы ингибиторов протонной помпы (ИПП). Таких как, омепразол, пантопразол, рабепразол и т. д. (на весь курс приема). Для второй группы, любые назначения из группы НПВС, независимо от срока приёма, требуют параллельного назначения ингибиторов протонной помпы. Так же обязателен прием ИПП пациентам, принимающих длительно аспирин.

Мифы, с которыми мы сталкиваемся в ежедневной практике

Миф 1. Использование НПВС препаратов в виде свечей является менее агрессивным для желудка, нежели приём таблеток

Это 100% миф. Патогенное, разрушительное действие лекарства реализуется через кровь, доставляющую его по сосудам в желудок.

Миф 2. В качестве «гастропротекторов» можно использовать лекарства из группы антацидов — Ренни, Маалокс, Фосфалюгель и H2-блокаторы (Ранитидин и Фамотидин)

В данном случае они не эффективны.

Миф 3. Принимать ингибиторы протонной помпы можно нерегулярно

Дело в том, что если пожилому человеку назначили на всю жизнь противовоспалительный препарат, абсолютно бессмысленно назначать гастропротекцию на месяц. В подобных случаях лекарства должны приниматься строго параллельно.

Миф 4. В качестве «гастропротекторов» могут выступать пищевые продукты (кисели и пр.)

Этот миф, как абсолютно фантастический, мы оставим без комментариев.

Как выбрать лекарство

На самом деле, самым важным моментом является то, какие именно лекарства мы принимаем. На рисунке можно увидеть шкалу агрессивности различных препаратов из группы НПВС по отношению к желудку.

Самыми агрессивными препаратами являются Аспирин, Кеторолак, Пироксикам, Индометацин. По возможности рекомендуется использовать селективные препараты, которые обладают минимальными гастро-рисками. Их применение всегда более желательно, к ним относится Целекоксиб и Рофекоксиб. Но несмотря на их относительную безопасность, назначать их должен строго по показаниям лечащий доктор, не забывайте об этом.

Про Helicobacter pylori

Еще одним очень важным компонентом профилактики осложнений, является диагностика инфекции Helicobacter pylori у пациента планирующего длительно принимать НПВС (особенно аcпирин). Наличие бактерии увеличивает риски эрозивно-язвенных поражений ЖКТ и кровотечения в 2–3 раза. При её выявлении должна в обязательном порядке проводится эрадикация (уничтожение этой бактерии).

Резюме

Итак делаем выводы:

  • Перед длительным приемом НПВС обязательным является сбор анамнеза для исключения патологий ЖКТ в прошлом, по необходимости проведение гастроскопии, диагностика и лечение хеликобактериоза.
  • Выбирая, чем лечиться, по возможности следует останавливаться на селективных НПВС.
  • При назначении неселективных НПВС более 5 дней и у пациентов с эрозивно-язвенными изменениями в анамнезе даже с селективными НПВС обязателен прием препаратов «прикрывающих» желудок (ИПП).
  • Всем пациентам в возрастной группе после 60 лет, регулярно принимающим аспирин, обязательно проводить гастроскопию и при высоких рисках принимать постоянно препараты из группы ИПП.
  • Прием гастроэнтеролога в нашей клинике — 3 900 рублей

Нестероидная гастропатия: современные методы профилактики и лечения

Логинов А.Ф., к.м.н.

Институт усовершенствования врачей ФГУ «Национальный медико-хирургический центр им. Н.И. Пирогова» Минздравсоцразвития России

Термин «медикаментозная гастропатия», используемый в лексиконе современной медицины, — собирательное понятие, которое включает в себя диспепсический синдром, а также эрозивно-язвенные поражения верхних отделов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), которые развиваются при приеме лекарственных средств, обладающих раздражающим и повреждающим действием на слизистые оболочки (СО) желудка и реже — двенадцатиперстной кишки.

В общем виде изменения при приеме подобных медикаментов могут быть определены как химический гастрит (по Сиднейской классификации), но морфологические изменения СО, изъязвления и эрозии, определяемые при световой микроскопии биопсийного материала, нельзя строго охарактеризовать как химические. Воспалительные изменения СО желудка выявляются практически в 100% наблюдений у пациентов, принимающих медикаменты с ульцерогенным действием, и отличаются только степенью выраженности и частотой развития эрозивно-язвенных дефектов СО.

Наиболее широко используемой группой медикаментов, оказывающих повреждающее действие на СО верхних отделов ЖКТ, являются нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП). Возникновение термина «НПВП-гастропатии» связано с выявлением изменений структуры СО желудка, вызванных приемом НПВП . Вторым значимым фактором, который обязаны учитывать специалисты, использующие в лечебной практике нестероидн, является высокая частота жизнеугрожающих осложнений, развивающихся на фоне эрозивно-язвенных поражений СО, в первую очередь кровотечений.

Актуальность проблемы профилактики и лечения НПВП-гастропатий не вызывает сомнения. Группа НПВП чрезвычайно широко востребована в ревматологической, кардиологической клинике, для лечения боли и неспецифических воспалительных процессов. В последнее десятилетие активно обсуждается назначение НПВП для снижения риска развития рака у пациентов с предраковыми процессами колоректальной области, как генетически детерминированными, так и возникшими на фоне заболеваний этой области. Из года в год расширяются показания к назначению, увеличивается число медикаментов из группы НПВП, блокирующих «воспалительный» фермент — циклическую оксигеназу 2-го типа (ЦОГ-2).

Таким образом, предупреждение и правильная терапия гастроэнтерологических побочных эффектов и осложнений, связанных с приемом НПВП, имеют большую практическую значимость для специалистов различного профиля.

Механизмы развития НПВП-гастропатии

Ингибирование продукции фермента циклооксигеназы (простагландинсинтетазы). ЦОГ представляет собой фермент, катализирующий синтез в организме биологически активных субстанций — простаноидов, к числу наиболее важных из них относятся простагландины, тромбоксан и простациклин. Группа простаноидов выполняет функции медиаторов боли, реализации тканевого воспаления, регуляции адекватной отшнуровки тромбоцитов. Для ЖКТ наибольшее значение имеет функциональная активность одного из изоферментов ЦОГ, циклической оксигеназы 1-го типа (ЦОГ-1), физиологической, в норме постоянно присутствующей в тканях живого организма и обеспечивающей регуляцию описанных выше функций. Изоформа ЦОГ-2 не определяется в нормальных тканях.

Экспрессия ЦОГ-2 индуцируется медиаторами воспаления (липополисахаридами, интерлейкином-1, фактором некроза опухоли альфа) из клеточных субстанций организма (макрофагов, моноцитов, эндотелиальных клеток сосудов и т.д.) и обусловливает все клинические проявления воспалительных процессов — болезненность, повышение температуры тела, отечность, нарушение функции органа .

Прямой токсический эффект. По молекулярной структуре большинство НПВП являются слабыми кислотами. При пероральном приеме в желудочном содержимом они легко ионизируются, диффундируют в клетки СО желудка и при достижении определенной концентрации в эпителиоцитах оказывают прямое повреждающее действие на внутриклеточные органеллы и разрушают эпителиоциты.

Системный токсический эффект. НПВП независимо от формы применения (пероральная, инъекционная, ректальная, местная) попадают в системный кровоток и ингибируют продукцию муцинов, ухудшают микроциркуляцию в СО, снижая ее трофические и репаративные свойства и тем самым уменьшая пролиферацию эпителиоцитов СО желудка, а следовательно, уменьшая защитные факторы СО .

Ведущее значение в развитии НПВП-гастропатий отводится ингибированию ЦОГ-1 за счет уменьшения синтеза защитных (цитопротективных) простагландинов PGE1 и PGE2, регулирующих синтез муцинов, регионарный кровоток и секрецию бикарбонатов. «Родоначальником» НПВП по праву считают ацетилсалициловую кислоту (АСК). О популярности и востребованности этого препарата лучше всего свидетельствуют цифры: в 70-е годы XX века в Великобритании ежегодно потреблялось почти 2 тысячи тонн АСК (в среднем по 2 таблетки в неделю на каждого жителя). Еще в начале 1990-х в отечественных и западных руководствах по ревматологии АСК рекомендовалась как препарат первой линии для проведения обезболивающей и противовоспалительной терапии при суставной патологии в начальной суточной дозе 3–4 г .

Отношение к препаратам АСК, обусловленное ростом числа побочных эффектов, отражает знаменитое высказывание Д. Лоуренса и П. Бенитта: «…если бы в настоящее время пришлось вводить ацетилсалициловую кислоту, маловероятно, что кто-либо из ответственных лиц набрался смелости разрешить ее продажу населению».

По мнению А.Е. Каратеева , «…в руках опытного специалиста-терапевта НПВП являются надежным и удобным инструментом, позволяющим добиться быстрого облегчения страданий пациента и улучшения качества его жизни. Однако как и любой инструмент, эти препараты действенны и безопасны лишь в том случае, если их применяют правильно. Напротив, неумелое использование НПВП без учета их фармакологических свойств и индивидуальных особенностей пациента нередко оборачивается не только разочарованием в их эффективности, но и развитием опасных, угрожающих жизни осложнений». Именно поэтому тактика правильного назначения, выбора дозы и определения длительности приема, контроль не только прямого эффекта, но и возможных побочных реакций и осложнений НПВП, а при их развитии – своевременное и адекватное лечение – залог успеха в работе с пациентом.

Профилактика НПВП-гастропатии

Профилактике отрицательного действия НПВП на СО ЖКТ в настоящее время отводится ведущее место в терапии заболеваний, при которых необходимо назначение нестероидной противовоспалительной терапии . Наиболее трудновыполнимыми мероприятиями, которые при этом обеспечивают хороший результат в снижении числа побочных действий, являются отказ от использования НПВП, минимизация суточной дозы препарата с сохранением адекватного противовоспалительного и противоболевого эффекта, а также замена НПВП на медикамент другой группы, с отсутствием повреждающего действия на СО ЖКТ. К сожалению, подобные меры возможно использовать далеко не во всех клинических случаях .

Действенной мерой профилактики осложнений служит выбор более безопасного по отношению к СО верхних отделов ЖКТ НПВП.

Так, при приеме препаратов, в равной степени блокирующих ЦОГ-1 и ЦОГ-2 (неселективных НПВП), таких как пироксикам и индометацин, гастропатии развиваются достоверно чаще, чем при использовании препаратов селективного действия, в большей степени блокирующих воспалительную ЦОГ-2 и в меньшей степени «физиологичную» ЦОГ-1, таких как вольтарен и ибупрофен, мелоксикам.

Увеличение дозы селективных НПВП, к сожалению, делает риск НПВП-гастропатий равным таковому при применении неселективной группы препаратов. Так, по данным метаанализа D. Henry и соавт. , наименьший риск осложнений (желудочно-кишечного кровотечения и перфорации) выявлен при применении ибупрофена в низких дозах, большие дозы ибупрофена были ассоциированы с таким же риском осложнений, как и при приеме неселективных НПВП. В метаанализе S.C. Lewis и соавт. наименьший риск желудочно-кишечного кровотечения был получен для ибупрофена (отношение шансов (ОШ) 1,7; 95% доверительный интервал 1,1–2,5), для диклофенака ОШ составило 4,9 (3,3–7,1), для индометацина – 6,0 (3,6–10,0), для напроксена – 9,1 (6,0–13,7), для пироксикама – 13,1 (7,9–21,8) и для кетопрофена – 34,9 (12,7–96,5).

Существует также ряд дополнительных факторов, увеличивающих риск развития НПВП-гастропатий и более значимых осложнений (эрозий и язв желудка, кровотечений). К ним относятся:

■ возраст старше 65 лет;
■ язвенная болезнь в анамнезе;
■ большие дозы и/или одновременный прием нескольких НПВП;
■ одновременный прием антикоагулянтов;
■ сопутствующая терапия глюкокортикостероидами;
■ продолжительность терапии НПВП;
■ наличие заболевания, требующего длительного приема НПВП;
■ женский пол;
■ курение;
■ прием алкоголя;
■ наличие хеликобактерной инфекции.

Максимальная опасность развития кровотечения вне зависимости от принимаемого НПВП возникает на первой неделе приема (ОШ 11,7; 6,5–21,0), снижается при продолжении приема НПВП (5,6; 4,6–7,0) и становится минимальной через неделю после отмены (3,2; 2,1–5,1). Применение цитопротективных препаратов, усиливающих защитные свойства СО ЖКТ от повреждения НПВП, малоэффективно как для купирования проявлений диспепсии, так и для уменьшения числа побочных действий НПВП у пациентов из групп риска, поэтому в настоящее время необходимость назначения цитопротекторов (мизопростол и др.) при использовании НПВП признается далеко не всеми исследователями и на практике применяется редко.

Вопросы медикаментозной профилактики побочных эффектов и осложнений при приеме НПВП обсуждаются на международных форумах специалистов. На сегодняшний день наиболее действенным методом признан одновременный прием НПВП и цитопротекторов или, что эффективнее, средств, снижающих кислотопродуцирующую активность желудка (антисекреторных препаратов).

Применение эффективных препаратов, уменьшающих продукцию кислых ионов и соответственно снижающих степень кислотной агрессии, прежде всего ингибиторов протонной помпы (ИПП), позволяет существенно снизить риск кровотечений в ЖКТ, развития и рецидивов язв верхних отделов ЖКТ, а также уменьшает выраженность диспепсии. При этом, по мнению А.Е. Каратеева , комбинация селективного НПВП и ИПП является более безопасной, нежели комбинация неселективного НПВП и ИПП. Это подтверждают результаты аналогичных по дизайну 6-месячных рандомизированных контролируемых исследований VENUS и PLUTO (n=1378). Согласно полученным результатам, у больных, получавших ИПП в дозе 20 и 40 мг, на фоне приема неселективных НПВП отмечалось появление язв у 7 и 5% больных соответственно, в то время как у получавших селективные НПВП – лишь 1 и 4% (p <0,05) .

Подтверждение необходимости одновременного с НПВП профилактического назначения ингибиторов кислотопродукции найдено и в результатах II фазы исследований OMNIUM и ASTRONAUT. Омепразол в суточной дозе 20 мг оказался более эффективным для вторичной профилактики эрозивно-язвенных поражений верхних отделов ЖКТ, чем мизопростол 400 мг и ранитидин 300 мг . Критериями эффективности служили: отсутствие язвы, менее 5 эрозий гастродуоденальной СО, умеренно выраженная диспепсия. В качестве возможных методов первичной профилактики следует назвать назначение ИПП или мизопростола, а также проведение эрадикации H. pylori. Постулат о том, что эрадикация H. pylori, если она проводится до начала курса НПВП, снижает частоту язвообразования, включен в положения Третьего маастрихтского консенсуса.

Лечение эрозивно-язвенных поражений, вызванных приемом НПВП

Первый из наиболее значимых международных консенсусов, посвященный применению НПВП на основе данных доказательной медицины, состоялся на острове Сардиния в 2001 г. Одно из положений в опубликованных материалах консенсуса, удовлетворяющее высокому уровню доказательности, говорит о том, что с точки зрения эффективности и переносимости терапии ИПП являются препаратами выбора для заживления язвы, вызванной НПВП, особенно язвы желудка. Этот вывод основан на результатах нескольких клинических исследований, в первую очередь OMNIUM (сравнение эффективности омепразола и мизопростола в лечении язв, вызванных НПВП ) и ASTRONAUT (сравнение эффективности омепразола и ранитидина ). Эти исследования проведены по одинаковому дизайну в две фазы: лечебная – с определением эффективности на 4-й, 8-й и 16-й неделе, и фаза вторичной профилактики (6 мес.). В исследования включали пациентов, постоянно принимающих НПВП (с ревматоидным артритом или остеоартрозом), при эндоскопически подтвержденных язве желудка, дуоденальной язве и/или эрозиях (не менее 10 эрозий гастродуоденальной СО).

Результаты эффективности омепразола в заживлении эрозивно-язвенных поражений желудка и двенадцатиперстной кишки (ДПК), вызванных НПВП, по сравнению с мисопростолом представлены в таблице 1.

Установлено, что омепразол (в дозе 20 мг) достоверно более эффективен для рубцевания язв желудка, чем мизопростол (р=0,004). Наибольшее преимущество он показал при рубцевании дуоденальных язв (р <0,001).

Интересно отметить, что при заживлении гастродуоденальных эрозий более выраженное действие оказывал синтетический аналог простагландина мизопростол (р=0,01). Вместе с тем при его применении у 11% больных была выявлена диарея, 8,9% пациентов жаловались на абдоминальную боль, 16,9% преждевременно завершили прием препарата. Омепразол в дозах 20 мг и 40 мг оказался более эффективным по сравнению с ранитидином в заживлении всех указанных поражений.

В приведенных исследованиях использован первый из современных препаратов группы антисекреторных средств – ИПП– омепразол. На сегодняшний день в распоряжении врачей имеются и другие представители этого класса ингибиторов кислотопродукции (лансопразол, пантопразол, эзомепразол, рабепразол). Действие указанной группы препаратов основано на механизме блокирования трансмембранного переноса протонов, осуществляемого специфическим ферментом – Н+/К+-зависимой АТФазой или «протонной помпой». Надежное ингибирование поступления ионов водорода в просвет желудка обеспечивает двойной эффект: создаются условия для адекватной репарации СО за счет снижения агрессивных свойств желудочного содержимого, а изменение рН желудочного сока до рН 5–6 уменьшает активацию пепсиногена в пепсин до 20–30% от исходных величин, что снижает протеолитические свойства желудочного сока, а значит, уменьшает риск аутолиза кровяного сгустка (тромба), что позволяет уменьшить риск рецидива кровотечения за счет лизиса тромба, сформировавшегося в кровоточащем сосуде.

Особенность всех ИПП заключается в том, что активная форма этих соединений — сульфенамид, который является катионом, — не проходит через клеточные мембраны, остается внутри канальцев и не оказывает побочных эффектов. Скорость активации и эффективность применения ИПП зависят от рН среды и значения константы диссоциации (рКa) для каждого препарата. Оптимальным для всех ИПП является уровень рН от 1,0 до 2,0.

ИПП — самые мощные на сегодняшний день блокаторы желудочной секреции. Они угнетают выработку кислоты почти на 100%, причем ввиду почти полной необратимости фиксации с ферментом эффект сохраняется в течение нескольких дней, а восстановление продукции кислоты происходит через 4–5 суток, в связи с чем для них нехарактерен феномен рикошета.

Таблица 1. Заживление эрозивно-язвенных поражений желудка и двенадцатиперстной кишки, вызванных приемом НПВП, через 8 недель лечения, по данным исследований OMNIUM и ASTRONAUT

Препарат

Заживление эрозивно-язвенных поражений

язва желудка

язва ДПК

эрозии

Исследование OMNIUM

Омепразол 20 мг

87

93

77

Омепразол 40 мг

80

89

79

Омепразол 800 мг

73

77

87

Исследование ASTRONAUT

Омепразол 20 мг

84

92

89

Омепразол 40 мг

87

88

86

Омепразол 800 мг

64

81

77

ИПП, особенно препараты последних поколений, селективно связываются с двумя молекулами цистеина протонного канала и оказывают более сильное воздействие на Н+/К+-АТФазу, почти не влияя на цитохром Р450 и не взаимодействуя с другими лекарственными средствами, что позволяет использовать их в различных терапевтических комбинациях.

Применение современных ИПП редко сопровождается побочными эффектами. Вместе с тем при длительном их применении развивается умеренная гипергастринемия с некоторым увеличением количества энтерохромаффиноподобных (ECL) клеток, что обусловлено реакцией G-клеток СО желудка и двенадцатиперстной кишки в ответ на повышение рН в антральном отделе желудка.

Клинические особенности НПВП-гастропатий: клиническая картина с минимальным количеством жалоб, чаще диспепсического характера, невыраженность или полное отсутствие сигнального болевого синдрома за счет анальгетического действия НПВП; наличие медикаментозной нагрузки, связанной с лечением основного заболевания (НПВП или НПВП в комбинации с препаратами других групп), заставляют врача более тщательно выбирать как профилактические, так и лечебные средства при возникновении диспепсии или эрозивно-язвенных поражений ЖКТ. С учетом исследований последних лет всем этим требованиям отвечают ингибиторы протонной помпы. Учитывая высокую эффективность ИПП при кислотозависимых заболеваниях, врачу необходимо остановить свой выбор на одном из видов ингибиторов Н+/К+-АТФазы. Решающим фактором выбора являются не скорость блокирования трансмембранного переноса ионов водорода и раннее купирование болевого синдрома (как правило, он не выражен или отсутствует), а постепенное и длительное по времени и интенсивное по выраженности ингибирование кислотопродукции.

Из присутствующих на рынке ИПП перечисленными качествами обладает пантопразол (Контролок), биодоступность которого составляет 77%, связывание с белками плазмы – 98%, а максимальная концентрация препарата в плазме достигается через 2–4 ч после приема. Прием пищи, а также путь введения препарата (пероральный или внутривенный) не оказывают влияния на его фармакокинетику.

По сравнению с другими ИПП, Контролок слабо влияет на активность системы цитохрома P450, что отчетливо снижает его влияние на метаболическую элиминацию одновременно принимаемых препаратов по сравнению с омепразолом или лансопразолом. При лечении эрозивно-язвенных поражений на фоне приема НПВП пантопразол рекомендуется использовать в дозе 40 мг/сут, причем более эффективное подавление желудочной секреции происходит при приеме препарата утром.

Применение пантопразола показано также с целью длительной поддерживающей профилактики язвенных поражений верхних отделов ЖКТ. По данным H. Heinze и соавт. , использование пантопразола для лечения больных язвенной болезнью в течение 10 и более лет не сопровождалось рецидивами заболевания и существенными побочными эффектами, что полностью соответствует требованиям, предъявляемым к препарату для профилактики и лечения НПВП-гастропатий.

При длительном приеме Контролока происходит увеличение концентрации гастрина в крови. По данным одних авторов, через год после лечения содержание гастрина увеличивается в среднем в 3 раза , по данным других – в 2 раза, плато достигается к 9-му месяцу приема препарата. Содержание ECL-клеток в течение года лечения увеличивается незначительно — с 0,19 до 0,24%. Эти данные позволяют предполагать, что препарат пантопразола Контролок столь же безопасен, как и другие ИПП.

При этом Контролок в отличие от омепразола и эзомепразола не аккумулируется в организме после приема повторных доз. Линейная фармакокинетика обеспечивает эффективность препарата на протяжении всего курса лечения, начиная с первого дня его приема. Показатели фармакокинетики (AUC — 5,35 мг·ч/л, максимальная концентрация в плазме крови – 5,26 мг/л, период полувыведения — 1,11 ч) после внутривенного введения Контролока в дозе 30 мг/сут в течение 5 дней оказались сравнимыми с полученными после его однократного внутривенного введения .

Таким образом, можно утверждать, что препарат пантопразола Контролок в суточной дозе 40 мг является безопасным и высокоэффективным препаратом выбора для профилактики и терапии гастропатий и эрозивно-язвенных изменений, вызванных приемом НПВП, в том числе у пожилых пациентов с сопутствующими заболеваниями, требующими медикаментозного лечения.

Литература

НПВП–индуцированная энтеропатия: особенности эпидемиологии, патогенеза и клинического течения

По данным I. Bjarnason количество побочных эффектов со стороны НПВП на дистальные отделы кишечника могут даже превышать таковые на гастродуоденальную зону . M. Langman в своих исследованиях сообщает, что основная причина интестинальных перфораций или кровотечений была связана именно с приемом нестероидных препаратов . A. Morris при изучении историй болезни 46 пациентов с ревматоидным артритом, принимающих НПВП, отметил, что в 41% случаев имела место железодефицитная анемия с характерной картиной гиперемии и изъязвлений при энтероскопии . W. Kessler провел ретроспективное исследование распространенности хирургических осложнений со стороны тонкой кишки, вызванных приемом нестероидных противовоспалительных препаратов. Вдвое чаще язвы локализовались в подвздошной кишке, чем в тощей, причем в 50% случаев было выявлено распространенное поражение тонкой кишки. Осложнения, связанные с нестероидными язвами, в 50% проявлялись кровотечением, в 33% – перфорацией и в 17% случаев – кишечной обструкцией .
M. Allison сообщил об увеличении числа нестероидных язв тонкой кишки у пациентов, принимавших НПВП. При аутопсии 713 трупов с «нестероидным анамнезом» изъязвления слизистой оболочки тонкой кишки были обнаружены в 8,4% случаев. Длительный (свыше 6 месяцев) прием НПВП повышал риск возникновения тонкокишечных язв до 14%. В 0,4% случаев причиной смерти этих пациентов явилась перфорация тонкокишечных нестероидных язв .
Побочные токсические эффекты НПВП на тонкую кишку включают в себя нарушение проницаемости кишечного эпителия, стриктуроподобные изменения (diaphragm–like strictures), изъязвление, перфорации и кровотечение, нередко со смертельным исходом . По мнению M. Allison основными механизмами развития энтеропатии являются повышение тонкокишечной прони­цае­мости, снижение уровня простагландинов в слизистой оболочке кишечника, сосудистые повреждения . Кровотечение из лекарственных язв тонкой кишки обычно вносит свой негативный вклад и усугубляет анемию у па­циентов с ревматоидным артритом, при­ни­мающих не­сте­роидные препараты. Количество теряемой крови при НПВП–индуцированных тонкокишечных язвах составляет 1–10 мл/сут., как и при колоректальных опухолях. Вса­сы­вание витамина В12 и желчных кислот в тонкой кишке при НПВП–индуцированной энтеропатии также может быть нарушено, что еще больше усугубляет степень анемии . Исследования показали, что у пациентов, принимающих НПВП длительное время, развива­ются воспалительные изменения в тонкой кишке на фоне анемии и гипоальбуминемии, которые могут сохраняться в течение 16 месяцев после отмены препарата . Дальнейшие исследования выявили, что длительная терапия НПВП приводит к миграции меченых 111In–лей­ко­цитов к подвздошной кишке, возрастанию 111In–фе­каль­ной экскреции и повышению уровня фекального калпротектина . Подобные научные работы свидетельствуют о том, что прием НПВП индуцирует воспаление кишечной стенки с вторичной геморрагией и с потерей белка.
О стриктуроподобных изменениях или мембранных стриктурах (diaphragm–like strictures) тонкой кишки, возникающих при длительном применении НПВП, было сообщено несколькими исследователями . Эти стриктуры–»диафрагмы» являются многочисленными, тонкими (от 2 до 4 мм) концентрическими образованиями, которые вызывают сужение просвета кишечной трубки (рис. 1). Они, как правило, расположены в среднем отделе кишечной трубки и гистологически характеризуются выступающими подслизистыми участками фиброза, как правило, не связанными с сосудистыми сплетениями .
В настоящее время выделяют три основных патогенетических механизма негативного воздействия НПВП на кишечный эпителий: 1) местное контактное воздействие препарата на слизистую оболочку после его перорального приема; 2) системные побочные эффекты после абсорбции препарата из просвета кишки (ингибирование ЦОГ–1); 3) повторное местное проявление токсических свойств препарата на эпителиоциты после прохождения его метаболитов через энтерогепатический путь рециркуляции. Вклад каждого механизма в цельную картину повреждения кишечной стенки до сих пор остается до конца не выясненным (рис. 2).
Терапевтические и токсические эффекты НПВП связывают прежде всего с их способностью снижать синтез простагландинов путем ингибирования простагландин–Н–синтетазы, поскольку считается, что ингибирование синтеза цитопротективных простагландинов является основной причиной возникновения изъязвлений и геморрагий в слизистой пищеварительной трубке . Тем не менее результаты экспериментальных ис­сле­дований красноречиво указывают на многогранность патогенеза НПВС–энтеропатии, включающую энтерогепатическую рециркуляцию, проницаемость эпителиального кишечного барьера, нейтрофильную инфильтрацию и бактериальную транслокацию . В этих условиях повышенная проницаемость кишечного барьера способствует проникновению пищевых макромолекул, желчных кислот, панкреатического сока, бактерий и токсических веществ через собственную пластинку слизистой оболочки в лимфо– и гемоциркуляцию. При нейтрализации токсических веществ активируется антимикробная способность нейтрофилов; в свою очередь, токсины и бактериальные клетки способны потенцировать интраорганные воспалительные процессы с последующим прогрессированием фиброза. Подслизистые грануляции впоследствии трансформируются в рубцовые циркулярные сужения, деформирующие просвет пищеварительной трубки, формируя характерные «диафрагмоподобные стриктуры», весьма патогномоничные для нестероидной энтеропатии .
Диагностика НПВП–энтеропатии представляет определенные трудности. Технически сложные традиционные эндоскопические исследования и агрессивные хирургические методы визуализации патологических изменений слизистой оболочки тонкой кишки продиктовали необходимость поиска более щадящих методов исследования для верификации патологии со стороны тонкой кишки. Наиболее восприимчивы к патологическому воздействию НПВП межклеточные цитоплазматические мембраны кишечных эпителиоцитов. Эти клеточные органеллы страдают одними из первых при нарушении внутриклеточного метаболизма . Возникающие нарушения в эпителиоцитах и межклеточных контактах способствуют пассивной диффузии растворенных ма­кро­молекул через клеточные мембраны.
Для оценки кишечной проницаемости разработаны специальные функциональные неинвазивные тесты. Кишечная проницаемость in vivo была изучена при помощи множества аналитических методов. Наиболее часто использовались оральные углеводные тесты (лактулоза, маннитол), тесты с полимерами этиленгликоля (полиэтиленгликоль) и с помощью устойчивых к распаду радионуклеидов (51Cr–ЭДТА) . Помимо неинвазивности, преимуществом таких тестов является то, что все они отражают функциональную состоятельность эпителиального кишечного барьера. На сегодняшний день наиболее популярными в исследовании кишечной проницаемости являются углеводные моно– и дисахаридные тесты, основанные на различной способности углеводов к абсорбции. Маннитол и лактулоза не метаболизируются в организме и при попадании во внутреннюю среду полностью выводятся в неизмененном виде с мочой. Маннитол с помощью пассивного транспорта проходит через кишечный эпителий, а лактулоза, будучи более крупной молекулой, напротив, практически не всасывается в кишечнике. По изменению индекса маннитол/лактулоза (при этом возрастает количество лактулозы в моче) можно судить о нарушении кишечной проницаемости .
Препаратами, в максимальной степени негативно влияющими на проницаемость кишечного барьера, признаны индометацин и напроксен . Иссле­дования показали, что экскреция с мочой 51Cr–ЭДТА возрастает при увеличении дозы НПВП . Повышение кишечной проницаемости связывают именно с ингибированием циклооксигеназы нестероидными препаратами. Было обнаружено, что идентичное нарушение кишечной проницаемости регистрировалось после использования индометацина в таблетках и суппозиториях, что позволило склониться к выводу о системном негативном воздействии этого препарата на слизистую оболочку тонкой кишки. При увеличении дозы напроксена было констатировано достоверное увеличение экскреции 51Cr–ЭДТА с мочой. С помощью радионуклеидного теста была выявлена прямая корреляционная связь между кишечной проницаемостью и дозой препарата. Так, при дозе напроксена в 750 мг экскреция 51Cr–ЭДТА составила 19%, а при увеличении дозы до 1000 мг – уже 68% .
Эзофагогастродуоденоскопия является золотым стандартом в диагностике НПВП–индуци­ро­ванного повреждения слизистой оболочки желудка и ДПК, но не тонкой кишки. Для визуализации просвета тонкой кишки A. Morris в 1967 году применил фиброэнтероскоп, управляемый с помощью надувного баллона. Впоследствии возможность энтероскопии, в том числе и для обнаружения НПВП–индуцированного повреждения, была изучена и другими авторами, однако фиброэнтероскопия, как скрининг–метод выявления НПВП–ин­ду­циро­ван­ного повреждения тонкой кишки, не оправдала себя из–за дороговизны, сложности и продолжительности исследования (у некоторых пациентов продвижение энтероскопа до илеоцекального перехода может занимать до 6 часов). Некоторые сложности в диагностике таких повреждений связаны с затруднениями в определении точной локализации повреждения, весьма субъективной оценкой ее характера из–за наличия сопутствующих заболеваний тонкой кишки .
В последнее время внедрение в клиническую практику капсульной эндоскопии позволило быстро, а главное информативно и безопасно выявлять повреждения слизистой оболочки тонкой кишки на фоне приема нестероидных препаратов. Обследование осуществляется при помощи миниатюрной капсулы (длиной около 3 см, весом менее 4 г), куда помещена фотокамера, воспроизводящая качественные снимки тонкой кишки (рис. 2, 3). Угол обзора камеры – около 140 градусов. По мере продвижения капсулы по тонкой кишке камера способна выполнить до 60000 снимков (2 снимка в секунду), которые передаются специальному записывающему устройству, закрепленному на теле па­ци­ента. Кар­ман­ный монитор позволяет увидеть эти снимки в режиме реального времени.
D.K. Rex и R. Eliakim (2003) сообщают, что процент вы­явления повреждения тонкой кишки, в том числе и НПВП–индуцированного, при использовании капсульной эндоскопии, составляет 75–80%. В то же время Z. Fireman были проведены несколько исследований по сравнению эффективности диагностики НПВП–индуци­рованного повреждения тонкой кишки с использованием капсульной и традиционной энтероскопии. Ока­за­лось, что диагностические возможности капсульной ме­тодики значительно превосходят так называемые «традиционные» инструментальные методы исследования: диагностическая ценность капсульной эндоскопии превышает традиционную энтероскопию на 30%, а рент­генографию тонкой кишки – на 52% .
Побочное действие НПВП в виде нарушения кишечной проницаемости является предпосылкой к развитию воспалительных изменений в кишечной стенке. Такое воспаление тесно связано с анемией и белковыми потерями, усугубляя тем самым тяжесть основного заболевания, по поводу которого были назначены НПВП . Исследования показали, что у больных, длительное время получающих нестероидные средства, возрастает миграция лейкоцитов, меченых 111индием (111In–лейкоциты) в подвздошную кишку. Таким образом, радиоизотопное сканирование с 111In–лей­ко­ци­­та­ми может служить индикатором воспалительного процесса в тонкой кишке и является качественным и топическим методом диагностики патологического процесса в ЖКТ . В настоящее время радиоизотопное сканирование с 111In–лейкоцитами является чувствительным количественным методом оценки воспалительных изменений в тонкой кишке, указывающим на преобладание патологического процесса в терминальном отделе подвздошной кишки и начальном отделе тощей .
В клинических исследованиях и в эксперименте на животных было выявлено повышение уровня фекального калпротектина – специфического селективного белка, содержащегося в нейтрофилах и не разрушающегося кишечными бактериями – на фоне введения НПВП. В настоящее время фекальный калпротектин является чувствительным маркером воспалительных изменений тонкой кишки, вызванных приемом НПВП . Изменение уровня фекального калпротектина у пациентов, принимающих НПВП непродолжительное время, было оценено в двух рандомизированных исследованиях с применением индометацина или напроксена в течение 14 дней (n=16) и лорноксикама или напроксена в течение 7 дней во втором исследовании (n=18). В обоих случаях напроксен и индометацин в значительной степени способствовали повышению уровня фекального калпротектина с 4,7 мг/л до 9,0 и 8,0 мг/л соответственно. Концентрация фекального калпротектина была достоверно выше у пациентов, принимающих НПВП, чем в контрольной группе. Лорно­ксикам не повышал уровень калпротектина по сравнению с контрольной группой . Анализ фекального калпротектина, по–видимому, является простым, практичным и функциональным методом диагностики НПВП–индуцированной энтеропатии в клинической практике.
Известно, что у части ревматологических больных имеет место гипоальбуминемия, связанная с энтеральными белковыми потерями, не зависящая от приема НПВП. I. Auer (1987) в своих исследованиях на 9 пациентах продемонстрировал возможность связи потери белка и воспаления тонкого кишечника, вызванного приемом НПВП. У 3 больных не было признаков воспаления и кишечная потеря белка была в пределах нормы (<25 мл/сут.). У остальных 6 имелась энтеропатия, вызванная НПВП, и повышенная потеря белка, в основном умеренная с незначительными клиническими последствиями, у 1 больного потеря белка была выраженной (318 мл/сут.), что обусловило возникновение гипо– и диспротеинемии .
Интенсивность интестинального кровотечения и темпы кровопотери зачастую не соответствуют морфологическому субстрату и эндоскопической картине повреждения слизистой оболочки у пациентов, принимающих НПВП. Приблизительно у половины пациентов имеет место скрытое кровотечение из эрозий тощей или подвздошной кишки . НПВП–инду­циро­ванная энтеропатия в большинстве случаев проявляется умеренно выраженной геморрагией. По мнению A. Collins у больных, получающих НПВП, часто не удается обнаружить взаимосвязи между нормальной эндоскопической слизистой желудка и ДПК и фактом кишечного кровотечения, даже в случаях хронической потери крови, приводившей к железодефицитной анемии. В свя­зи с этим при участии 32 больных, получавших НПВП, было проведено исследование, позволяющее уточнить локализацию кровотечения путем одновременного введения меченых 111In нейтрофилов и 99mТс–эри­троцитов. Оказалось, что спустя 20 часов у 19 больных отмечалось накопление меченых нейтрофилов и эритроцитов в правой подвздошной области, что является показателем потери крови из области воспаления. Дальнейшие исследования у больных, получающих НПВП, показали значительную корреляцию между выраженностью воспаления в кишечнике и характером кишечной кровопотери . Наконец, при проведении энтероскопии у получающих нестероидные препараты больных с ревматоидным артритом с железодефицитной анемией в более чем половине случаев в тонком кишечнике были обнаружены повреждения, вызывающие кровотечение. При этом данные гастроскопии и колоноскопии исключали источник геморрагии . В целом эти исследования показали, что тонкий кишечник достаточно часто является зоной хронической кровопотери у больных, принимающих НПВП.
Учитывая частоту и выраженность серьезных побочных эффектов НПВП со стороны слизистой тонкой кишки, было предпринято множество попыток для уменьшения или предотвращения подобных осложнений, прежде всего с использованием препаратов, обладающих защитными в отношении кишечного эпителия свойствами. Однако в большинстве случаев результаты экспериментальных исследований имели негативный характер. Так, например, сукралфат не проявлял своих протективных свойств в отношении тонкокишечного эпителия, не влияя на уменьшение его проницаемости при терапии напроксеном . L. Aabekken et al. опубликовали результаты исследования, в котором анализировалось, каким образом Н2–блокаторы – циметидин и фамотидин – способны противостоять энтеротоксическим свойствам напроксена. Оказалось, что ни один из этих препаратов не оказывает протективного воздействия на увеличенную кишечную проницаемость, вызванную напроксеном . Аналогичные данные получены при сочетанном использовании НПВП и ингибиторов протонной помпы. I. Bjarnason et al. исследовали влияние простагландина на кишечную проницаемость, нарушенную приемом напроксена. При использовании простина Е2, естественного аналога проста­гландина, не было выявлено уменьшение кишечной проницаемости. Одновременный прием в больших дозировках мизопростола – синтетического аналога простагландина Е2 вместе с индометацином в некоторой мере позволял добиться редукции повышенного проникновения 51Cr–ЭДТА через кишечный эпителий . G. Davies et al. в своих исследованиях пришли к выводу, что при одновременном назначении мизопростола в дозе 800 мг и напроксена – 150 мг, возможно добиться лишь незначительной редукции тонкокишечной проницаемости. R. Jenkins на небольшом клиническом материале (n=6) также пришел к выводу о неэффективности мизопростола в отношении напроксен–индуцированной повышенной кишечной проницаемости . При этом, однако, не учитывались продолжительность приема напроксена и доза мизопростола. Результаты вышеописанных исследований могут иллюстрировать, с одной стороны, тот факт, что стабилизирующее действие мизопростола на кишечный эпителий и влияние простагландинов на кишечную проницаемость зависят от дозы препарата и, с другой стороны, что нарушение целостности кишечного эпителия связано именно с редукцией синтеза простагландинов в слизистой оболочке тонкой кишки.
В ходе дальнейших исследований G. Davies et al. было установлено, что дополнительное назначение метронидазола в дозе 400 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней способствовало редукции изменений кишечной проницаемости, вызванных приемом индометацина . Данный факт может иметь следующее объяснение. Хотя метронидазол и не препятствует собственно увеличению кишечной проницаемости, он эффективно подавляет адгезию и инвазию в кишечную стенку микроорганизмов, уменьшая при этом выраженность воспалительных изменений кишечной стенки.
При одновременном назначении НПВП и сульфазалазина – базисного препарата при терапии пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника – было выявлено, что сульфасалазин в дозе 2 г/сут. в течение 3 дней редуцирует увеличенную проницаемость кишечного эпителия, индуцированную приемом индометацина, а также уменьшает фекальную 111In–экскрецию и снижает потери 51Cr–меченых эритроцитов .
Таким образом, по мнению подавляющего большинства авторов, занимающихся изучением данной проблемы, средств медикаментозного воздействия на НПВП–индуцированное повреждение тонкой кишки с доказанной эффективностью на сегодняшний день нет. Тем не менее открытие двух изоформ циклооксигеназы побудило многих исследователей искать возможность для избирательного подавления активности ЦОГ–2 при минимальном влиянии на ЦОГ–1. Однако поскольку НПВП–индуцированное повреждение слизистой оболочки тонкой кишки может быть связано не только с ин­ги­бированием простагландинов, вначале не было определенной ясности, насколько селективное подавление активности ЦОГ–2 способно уменьшить явления НПВП–энтеропатии. Обнадеживающими явились ре­зуль­таты экспериментальных и клинических исследований, в которых было продемонстрировано, что селективные ЦОГ–2 ингибиторы не проявляют таких гастротоксических свойств, как традиционные НПВП. В 1999 году группа исследователей во главе с I. Bjarnason опубликовала обзор экспериментальных исследований, в котором сравнивались влияние селективных и неселективных ингибиторов ЦОГ на интенсивность и темпы кишечной проницаемости, а также суммарная площадь повреждений тонкокишечного эпителия при применении индометацина, диклофенака, мелоксикама и целекоксиба в эквивалентных дозах (рис. 4). При сопоставлении результатов клинических испытаний целекоксиба с данными литературы, касающимися частоты гастро­эн­терологических побочных эффектов, возникающих на фоне лечения стандартными НПВП, оказалось, что использование целекоксиба позволяет примерно в 8 раз снизить частоту поражения ЖКТ. По данным J. Goldstein, при сравнительной оценке влияния на слизистую оболочку тонкой кишки неселективных НПВП (напроксен), принимаемых совместно с омепразолом и монотерапией целебрексом, было показано 9–кратное уменьшение подобных повреждений (рис. 5) .
В заключение следует отметить, что НПВП–индуци­рованная энтеропатия с точки зрения эпидемиологии и своих последствий представляет собой клинически значимый патологический процесс. Понимание серьезности данной проблемы требует, с одной стороны, контроля за возникновением и течением патологического процесса в тонкой кишке на фоне приема НПВП и позволяет, с другой стороны, представлять и проводить мероприятия по целенаправленной и патогенетически обоснованной профилактике НПВП–индуцированной энтеропатии.