Миртазапин побочные

Комбинация, фармацевтическая композиция и способ лечения пациентов, страдающих депрессией

Изобретение может быть использовано в медицине для лечения пациентов, страдающих депрессией. Предложена комбинация, включающая миртазапин или его фармацевтически приемлемую соль и один или несколько селективных ингибиторов обратного захвата серотонина или их фармацевтически приемлемые соли. Фармацевтическая композиция включает комбинацию указанных компонентов и один или более фармацевтически приемлемых носителей. Способ лечения пациентов от депрессии осуществляется введением терапевтически эффективного количества комбинации или композиции. 3 с. и 4 з.п. ф-лы.

Настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, включающим миртазапин и селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (SSRI), к упаковке, содержащей дозировки, включающие миртазапин и SSRI, а также к способу лечения пациентов, страдающих депрессией.

Депрессия является хроническим заболеванием, которым страдают люди всех возрастов. Хотя существует множество эффективных антидепрессантов, современные средства лечения часто неадекватны и не приносят желаемого результата примерно в одной трети случаев. Среди имеющихся в настоящее время различных классов антидепрессантов наиболее эффективными являются селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (SSRI). У SSRI сильно преобладает ингибирование обратного захвата 5НТ над ингибированием обратного захвата норадреналина. SSRI появились в начале 60-х годов, а SSRI зимелидин был первым лекарством, поступившим в продажу. Другими SSRI, доступными на рынке лекарств или находящимися в стадии разработки, являются, например, флуоксетин, флувоксамин, циталопрам, церикламин, фемоксетин, ифоксетин, цианодотиепин, сертралин, пароксетин и литоксетин. Хотя SSRI рекламировались как новое крупное достижение вследствие их благоприятного профиля действия по сравнению с классическими антидепрессантами, которые им предшествовали, считается, что SSRI имеют много неблагоприятных побочных эффектов. Это обстоятельство часто мешает использованию SSRI для лечения депрессии. Кроме того, некоторые исследователи полагают, что в субпопуляции пациентов с меланхолической депрессией SSRI могут даже уступать другим антидепрессантам. Наиболее очевидными побочными эффектами SSRI являются головная боль, тошнота, подавление аппетита и расстройства половых функций, такие как аноргазмия и утрата либидо. Эти побочные эффекты в виде расстройств половой функции могут легко помешать длительному выполнению пациентом назначений врача. В настоящее время обнаружено, что введение миртазапина, который является одним из самых современных антидепрессантов и описан в патенте США 4 062 848, способно предотвратить или, по крайней мере, значительно уменьшить побочные эффекты, которые наблюдаются при приеме SSRI. Данная находка тем более удивительна, поскольку миртазапин и SSRI имеют много общих свойств. Подобно SSRI миртазапин обладает низким сродством к мускариновым холинергическим рецепторам, носителю захвата норадреналина и альфа-1 адренергическим рецепторам. Помимо этого оба они стимулируют высвобождение серотонина. В противоположность SSRI миртазапин не ингибирует нейрональный насос захвата серотонина. Наиболее важным побочным эффектом лечения миртазапином является сонливость. Дополнительным преимуществом настоящего изобретения является то, что SSRI ослабляют побочные эффекты миртазапина, когда они вводятся оба. Настоящее изобретение, таким образом, касается введения антидепрессантов двух различных классов, каждый из которых уменьшает побочные эффекты другого. Далее было обнаружено, что оба лекарства взаимно усиливают свою эффективность как антидепрессанта. Как следствие, SSRI, если их вводить с миртазапином, можно использовать для большего количества пациентов при сохранении или усилении терапевтичеcкого эффекта. Таким образом, согласно одному аспекту настоящее изобретение обеспечивает комбинацию, включающую миртазапин или его фармацевтически приемлемую соль и один или более SSRI или их фармацевтически приемлемые соли, предпочтительно, один SSRI. Наиболее предпочтительно, эта комбинация включает миртазапин и какой-то SSRI. Подобные комбинации в настоящем документе могут упоминаться как комбинации согласно изобретению. Следует заметить, что соединения комбинации могут вводиться одновременно, или в составе одной, или в разных фармацевтических препаративных формах, или последовательно. Если они вводятся последовательно, интервал времени между введениями не должен быть таким, чтобы утрачивалось преимущество совместного эффекта двух активных ингредиентов. Подходящие соли включают соли присоединения кислот, например, хлористоводородной, фумаровой, малеиновой, лимонной или янтарной кислот, которые здесь упоминаются только для примера и не подразумевают какого-либо ограничения. Следует принять во внимание, что миртазапин, SSRI и их соли могут иметь один или более хиральных центров и существовать в форме стереоизомеров, включая диастереомеры и энантиомеры. Настоящее изобретение включает в свой объем вышеупомянутые стереоизомеры, а также каждый из отдельных (R) и (S) энантиомеров этих соединений и их солей практически свободными, т.е. связанными менее чем с 5%, предпочтительно, менее чем с 2%, особенно, менее чем с 1% другого энантиомера, а также смеси этих энантиомеров в любых пропорциях, включая рацемические смеси, содержащие практически равные количества двух энантиомеров. Настоящее изобретение также обеспечивает комбинации согласно изобретению для использования в терапии, более конкретно, в терапии или профилактике депрессии. Далее изобретение включает использование комбинаций согласно изобретению для производства лекарственного средства, обладающего антидепрессантной активностью с минимальными побочными эффектами. Настоящее изобретение обеспечивает также использование миртазапина для производства лекарственного средства для одновременного или последовательного введения с одним или более SSRI с целью лечения депрессии. Следует принять во внимание, что SSRI можно использовать в производстве вышеупомянутого лекарственного средства для одновременного или последовательного введения с миртазапином. Настоящее изобретение включает также использование миртазапина и SSRI для производства лекарственных средств, обладающих антидепрессантной активностью и не вызывающих головной боли, тошноты, подавления аппетита или расстройств половых функций. Настоящее изобретение включает также способ лечения животных, например, млекопитающих, включая человека, страдающего депрессией, который включает введение эффективного количества комбинации согласно изобретению. Способ настоящего изобретения подходит для всех SSRI. Например, миртазапин или его фармацевтически приемлемую соль можно комбинировать с флуоксетином, флувоксамином, циталопрамом, церикламином, фемоксетином, сертралином, пароксетином, ифоксетином, цианодотиепином и литоксетином или с их фармацевтически приемлемыми солями. Предпочтительны комбинации миртазапина с одним или более из следующих препаратов: флуоксетином, флувоксамином, циталопрамом, сертралином и пароксетином. Предпочтительна комбинация миртазапина или его фармацевтически приемлемой соли с флуоксетином или его фармацевтически приемлемой солью. Наиболее предпочтительна комбинация миртазапина с флуоксетином. Количество комбинации миртазапина (или его фармацевтически приемлемой соли) и SSRI (или его фармацевтически приемлемой соли), которое требуется для получения эффективного действия, будет, разумеется, варьироваться и в конечном итоге подбирается по усмотрению лечащего врача. Факторы, которые следует учитывать, включают способ введения и характер композиции, вес тела животного, возраст и общее состояние, а также природу и тяжесть заболевания, требующего лечения. В общем подходящая доза миртазапина или его фармацевтически приемлемой соли для введения человеку составляет в пределах от 0,01 до 30 мг на килограмм веса тела пациента в день, предпочтительно, в пределах от 0,1 до 5 мг на килограмм веса тела в день и, наиболее предпочтительно, в пределах от 0,3 до 1,0 мг на килограмм веса тела в день. В общем подходящая доза SSRI или его фармацевтически приемлемой соли для введения человеку будет находиться в пределах от 0,01 до 50 мг на килограмм веса тела пациента в день, предпочтительно, в пределах от 0,1 до 3 мг на килограмм веса тела в день. В случае флуоксетина подходящая доза будет находиться в пределах от 0,01 до 10 мг на килограмм веса тела пациента в день, предпочтительно, в пределах от 0,1 до 1 мг на килограмм веса тела в день. Если не указано иное, все веса активных ингредиентов вычисляются в расчете на лекарство само по себе. Желательную дозу предпочтительно разделяют на две, три, четыре, пять или более субдоз, которые вводят с соответствующими интервалами в течение дня. Эти субдозы можно вводить в виде дозированных лекарственных форм, например, содержащих от 5 до 50 мг, предпочтительно, 10 мг миртазапина. SSRI можно вводить в виде дозированных лекарственных форм, содержащих от 10 до 100 мг, предпочтительно, от 10 до 50 мг. Флувоксамин удобно вводить в виде дозированных лекарственных форм, содержащих от 50 до 100 мг, пароксетин — в виде дозированных форм 20 мг и сертралин — 50 мг. В случае флуоксетина обычная дозированная форма содержит 20 мг. Компоненты комбинации, которые могут упоминаться как активные ингредиенты, можно вводить с целью лечения животному, например, млекопитающему, включая человека, обычным способом. Хотя активные ингредиенты комбинации можно вводить пациенту в виде необработанного химического вещества, предпочтительно представлять их в виде фармацевтически готовой препаративной формы. Фармацевтические композиции согласно изобретению включают активные ингредиенты (т.е. комбинацию миртазапина или его фармацевтически приемлемой соли и одного или более SSRI или их фармацевтически приемлемых солей) вместе с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями или наполнителями и, необязательно, другие терапевтические агенты. Носитель (носители) должны быть приемлемыми с точки зрения их совместимости с остальными ингредиентами композиции и не причинять вреда пациенту. В случае, когда отдельные компоненты комбинации вводят раздельно, обычно каждый из них представлен в виде готовой фармацевтической формы композиции. Подходящие формы представлены формами, удобными для перорального, ректального, назального, местного (включая трансдермальный, трансбуккальный и сублингвальный), вагинального или парентерального (включая подкожный, внутримышечный, внутривенный и внутрикожный) введения. Эти композиции могут быть изготовлены любым из известных в фармацевтике способов, например, с помощью способов, описанных Gennaro et al. , Remington’s Pharmaceutical Sciences (18th ed. , Мack Publishing Company, 1990, см. особенно часть 8: Pharmaceutical Preparations and their Manufacture). Такие способы включают стадию сочетания активного ингредиента с носителем, который содержит один или более вспомогательных ингредиентов. Подобные вспомогательные ингредиенты включают известные в фармацевтике агенты, такие как наполнители, связующие агенты, разбавители, разрыхлители, смазывающие агенты, красители, вкусовые агенты и смачивающие агенты. Композиции, подходящие для перорального введения, могут быть представлены в форме дискретных единиц, таких как пилюли, таблетки или капсулы, содержащие заданное количество активного ингредиента каждая, в виде порошка или гранул, в виде раствора или суспензии. Активный ингредиент также может быть представлен в форме болюса или пасты или может помещаться в липосомы. Композиции для ректального введения могут быть представлены в форме суппозитория или клизмы. Для парентерального введения подходящие композиции включают водные и неводные стерильные растворы для инъекций. Эти композиции могут помещаться в контейнеры, содержащие одну или множество доз, например в запечатанные флаконы или ампулы, и могут храниться в лиофилизированном состоянии (высушенном замораживанием), что в дальнейшем перед употреблением требует лишь добавления стерильного жидкого носителя, например воды. Композиции, подходящие для введения путем ингаляции через нос, включают тонкодисперсные порошки или аэрозоли (туманы), которые могут генерироваться посредством дозирующих аэрозольных упаковок под давлением, распылителей или инсуффляторов. Настоящее изобретение также включает способ изготовления фармацевтической композиции, который включает сочетание комбинации миртазапина (или его фармацевтически приемлемой соли) и одного или более SSRI (или их фармацевтически приемлемых солей) с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями. В одном из вариантов практического осуществления настоящего изобретения смесь миртазапина и одного или более SSRI может быть представлена как фармацевтическая композиция в виде дозированной лекарственной формы, например, в форме таблетки, пилюли, капсулы и т.п. подобные лекарственные формы известны, и, как описано, например, в Gennaro et al., Remington’s Pharmaceutical Sciences (18th ed., Mack Publishing Company, 1990, см. особенно часть 8: Pharmaceutical Preparations and their Manufacture), эти вещества могут быть спрессованы в твердые дозированные единицы, такие как пилюли, таблетки, или помещены в капсулы или суппозитории. С помощью фармацевтически приемлемых жидкостей эти соединения могут также применяться в виде препарата для инъекций в форме раствора, суспензии, эмульсии или в форме аэрозоля (спрея), например, назального аэрозоля. Для изготовления дозированных единиц, например таблеток, предполагается использование обычных добавок, таких как наполнители, красители, полимерные связывающие агенты и т.п. Обычно можно использовать любую фармацевтически приемлемую добавку, которая не мешает действию активного соединения. Подходящие количества активных ингредиентов составляют, например, таблетку, содержащую от 5 до 50 мг миртазапина и, обычно, от 5 до 100 мг SSRI. В конкретном примере получается таблетка, содержащая 15 мг миртазапина и 20 мг флуоксетина. Количества SSRI, превышающие 100 мг, могут потребоваться в случае, если используются SSRI с низкой собственной активностью. Подходящие носители, с которыми могут вводиться композиции, включают лактозу, крахмал, производные целлюлозы и т.п. или их смеси, которые используют в подходящих количествах. В настоящее время фармацевтические композиции чаще выписывают пациенту в «упаковках пациента», которые содержат лекарство на целый курс лечения в единой упаковке, обычно в ленточной упаковке с пластиковыми пузырями. Упаковки пациента обладают преимуществом перед традиционными рецептами, когда фармацевт отделяет часть лекарства, предназначенного для пациента, от массы лекарства, в том, что пациент всегда имеет доступ к инструкции, содержащейся в упаковке пациента, которая обычно теряется в традиционных рецептах. Включение инструкции в упаковку, как было показано, улучшает выполнение пациентом инструкций лечащего врача. Еще один вариант осуществления настоящего изобретения включает упаковку, содержащую отдельные дозированные единицы, одна или более из которых содержат миртазапин или его фармацевтически приемлемую соль и одна или более из которых содержат SSRI или его фармацевтически приемлемую соль. Дозированные единицы, содержащие миртазапин (или его фармацевтически приемлемую соль) имеют подходящие количества активного ингредиента, например, от 5 до 50 мг миртазапина, а также, например, от 10 до 30 мг SSRI. Упаковка содержит достаточное количество таблеток, капсул и т.п., чтобы лечить пациента в течение определенного периода времени, например, 2 недели, 1 месяц или 3 месяца. Разумеется, пациентов можно лечить также, используя раздельные лекарственные формы, каждая из которых содержит миртазапин или SSRI. Подобные раздельные лекарственные формы также можно помещать в описанные выше упаковки. Настоящее изобретение включает также упаковку пациента, содержащую миртазапин и SSRI и информационный вкладыш или инструкцию, содержащую указания по применению активных ингредиентов в комбинации. Миртазапин может получаться способом, описанным в патенте США 4062843, включенном в настоящий документ в качестве ссылки. SSRI может получаться любым известным способом. Например, флуоксетин и его фармацевтически приемлемые соли могут получаться любым способом, известным специалистам, для изготовления соединений подобного строения. Обычно эти соединения получают способами, описанными в патенте США 4314081. Фармацевтические композиции, содержащие флуоксетин, описаны в патенте США 4194009. Содержание патентов США 4314081 и 4194009 включены в настоящий документ в качестве ссылки. Настоящее изобретение далее иллюстрируется следующими примерами. Пример 1 Нарушение флуоксетином половой функции у крыс Самцов крыс помещали в отдельные маленькие клетки. Наблюдение велось непрерывно. Вследствие лечения флуоксетином крысы имели в среднем 2,1

0,3 спонтанных эрекций с эякуляцией. Эти сведения опубликованы Berendsen и Broekkamp, European J. Pharmacol. 135: 279-287, 1987. Когда крыс лечили флуоксетином и миртазапином, наблюдалось сильное и статистически значимое снижение частоты эрекции. Доза миртазапина 0,1 мг/кг достаточна для противодействия аномальному влиянию флуоксетина на половую функцию: Средние величины получали от 11 крыс. Флуоксетин 22 мг/кг подкожно (п/к): 2,10,3 эрекций Флуоксетин 22 мг/кг + миртазапин 0,1 мг/кг (п/к): 0,20,1 эрекций Флуоксетин 22 мг/кг + миртазапин 0,22 мг/кг (п/к): 0,40,2 эрекций. Пример 2 Ослабление эффекта подавления аппетита флуоксетином Крыс помещали на 30 минут в клетку, где имелась пища, которую крысы предпочитают. Они съедали по 14,51,8 г (среднее из 7 крыс). Пища состояла из живых мучных червей. Крысы, которых лечили 30 мг/кг флуоксетина п/к, съедали только 30,4 г. Это является снижением на 80%. Когда такое же сравнение проводили при одновременном лечении 2 мг/кг миртазапина п/к, это снижение составляло только 40%. Это свидетельствует о явном и частичном противодействии миртазапина эффекту подавления аппетита флуоксетином.

Формула изобретения

1. Комбинация, включающая миртазапин или его фармацевтически приемлемую соль и один или несколько селективных ингибиторов обратного захвата серотонина или их фармацевтически приемлемые соли. 2. Комбинация по п.1, отличающаяся тем, что селективный ингибитор обратного захвата серотонина выбран из следующей группы: зимельдин, флуоксетин, флувоксамин, циталопрам, церикламин, фемоксетин, ифоксетин, цианодотиепин, сертралин, пароксетин и литоксетин. 3. Комбинация по п.1, отличающаяся тем, что она содержит миртазапин и флуоксетин. 4. Комбинация по любому из пп.1-3 для лечения депрессии. 5. Комбинация по любому из пп.1-3, находящаяся в упаковке, содержащей отдельные дозированные единицы, одна или более из которых содержит миртазапин или его фармацевтически приемлемую соль, и одна или более из которых содержит селективный ингибитор обратного захвата серотонина или его фармацевтически приемлемую соль, предпочтительно флуоксетин. 6. Фармацевтическая композиция, включающая комбинацию по любому из пп. 1-3 и один или более фармацевтически приемлемых носителей. 7. Способ лечения пациентов, страдающих депрессией путем введения терапевтически эффективного количества комбинации по любому из пп.1-3 или композиции по п.6.

MM4A — Досрочное прекращение действия патента СССР или патента Российской Федерации на изобретение из-за неуплаты в установленный срок пошлины за поддержание патента в силе

Дата прекращения действия патента: 19.06.2009

Извещение опубликовано: 20.07.2010 БИ: 20/2010

Тетрациклический антидепрессант миртазапин оказался неэффективным при лечении резистентной депрессии в дополнение к приему селективных ингибиторов обратного захвата серотонина или норадреналина, сообщается в статье, опубликованной в BMJ. Это показало исследование, в котором приняли участие 480 человек: половине из них в дополнение к их антидепрессантам назначили миртазапин, а половине — плацебо.

Резистентной депрессией чаще всего называют депрессию, которая не поддалась двум полным курсам лечения с помощью медикаментов. В случае, если прием определенных препаратов не привел к улучшению, лечащий психиатр может либо увеличить дозировку, либо поменять препарат в соответствии с самыми частыми симптомами. Произойти это может и в ходе лечения первого возникшего депрессивного эпизода; в случае, если лечение не помогло в течение первых двух месяцев, депрессия считается устойчивой к определенному препарату, после чего его дозировку меняют либо заменяют препарат.

Часто в помощь к распространенным селективным ингибиторам обратного захвата серотонина (СИОЗС) и норадреналина (СИОЗН) назначают миртазапин — препарат из группы норадренергических и специфических серотонинергических антидепрессантов, который призван ускорить облегчение симптомов. Причем миртазапин зачастую советуют назначать в дополнение к препаратам в отсутствии позитивной динамики уже после первых 4–6 недель лечения. Проверить эффективность такого метода решили ученые под руководством Дэвида Кесслера (David Kessler) из Бристольской медицинской школы. Они провели рандомизированное плацебо-контролируемое исследование, в котором приняли участие 480 пациентов с депрессией, состояние которых не улучшилось после минимум шести недель приема СИОЗС или СИОЗН. В дополнение к основному курсу антидепрессантов половине из них (241 человек) назначили миртазапин (дозировка — 30 миллиграммов в сутки), а второй половине (239 человек) — плацебо. Состояние пациентов проверяли (согласно шкале Бека для оценки депрессии) через 12, 24 и 52 недели.

Ученые выяснили, что между активной группой, принимавшей миртазапин, и плацебо-группой не было статистически значимой разницы (p = 0,09) в тяжести симптомов. Такой эффект также не зависел от изначально назначенного препарата и тяжести депрессии.

Кроме того, ученые выяснили, что в группе, принимавшей миртазапин, чаще наблюдались побочные эффекты (среди которых, к примеру, головокружение и тревожность); участники из этой группы также чаще самостоятельно отказывались от приема препарата. Учитывая неподтвержденную эффективность препарата и увеличенный риск появления побочных симптомов, ученые приходят к выводу, что лечение резистентной депрессии дополнительным введением миртазапина может не принести ожидаемых результатов.

Диагностика депрессии — такое же сложное занятие, как подбор правильного лечения. Обычно психиатр делает выводы, анализируя поведение пациента во время беседы и его рассказы о собственном самочувствии. Недавно исследователи выяснили, что эффективно можно предсказывать депрессию по речи пациента — причем делать это автоматически.

Елизавета Ивтушок

Миртазапин (Mirtazapinum)

Это слайд-шоу требует JavaScript.

Торговые названия в России

Каликста, Ремерон, Миртазонал, Миртазапин Канон, Мирзатен

Форма выпуска

Таблетки: 7,5 мг, 15 мг, 30 мг, 45 мг; в упаковке по 30 шт.

Фармакологическая группа

Антидепрессант

Номенклатура NbN

Антагонист рецепторов (α-2), ингибитор обратного захвата (NET) .

Показания

◊ Рекомендации Минздрава России

F32 Депрессивный эпизод

F33 Рекуррентное депрессивное расстройство

◊ Рекомендации FDA

Большое депрессивное расстройство

◊ Рекомендации UK Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency

Депрессия

◊ Использование off-label

  • ПТСР
  • Приливы жара
  • Инсомния

Целевые симптомы

  • Депрессивное настроение
  • Тревожность
  • Нарушение сна

Механизм действия и фармакокинетика

Миртазапин имеет тетрациклическую структуру и классифицируется как норадренергический и специфический серотонинергический антидепрессант (НССА). Действуя как антаонист “тормозных” центральных пресинаптических α-2 ауторецепоров, препятствуя отрицательной обратной связи и вызывая высвобождение норадреналина. Блокада гетерорецепторов, α-2 рецепторов, содержащихся в серотониновых нейронах, усиливает высвобождение серотонина, увеличивая взаимодействие между серотонином и 5-НТ1-рецепторами и способствуя, тем самым, анксиолитическому эффекту миртазапина. Миртазапин также действует как слабый антагонист рецепторов 5-НТ1 и как сильный антагонист 5-НТ2 (особенно подтипов 2А и 2С) и 5-НТ3 рецепторов. Блокада этих рецепторов может объяснить более низкую частоту таких побочных эффектов, как тревога, бессонница и тошнота, которые часто встречаются при назначении антидепрессантов из группы СИОЗС. Миртазапин также проявляет значительный антагонизм к гистаминовым H1 рецепторам, что приводит к седации. Миртазапин не влияет на обратный захват норадреналина и серотонина, а также обладает минимальной активностью в дофаминергических и мускариновых рецепторах.

  • Биодоступность около 50%
  • Равновесная концентрация в крови устанавливается через 3–4 дня
  • Период полувыведения 20-40 часов
  • Активно метаболизируется в печени путем деметилирования и окисления с последующей конъюгацией
  • Метаболизируется при участи цитохромов P450 2D6, P450 1A2 и P450 3A4.
  • Прием пищи не влияет на абсорбцию

Схема лечения

◊ Дозировка и подбор дозы

  • Для депрессии: 15-45 мг/день
  • Начальная доза – 15 мг вечером; повышать каждые 1-2 недели, пока не будет достигнут эффект; максимум – 45 мг/день
  • С увеличением дозы седация не усилится
  • Дробление таблетки 15 мг на две половинки усилит седацию .
  • При приливах жара: 7,5 мг-60 мг
  • Инсомния/ПТСР: 15-45 мг
  • Если в начале лечения или после прерывания лечения появляются тревожность, бессонница, ажитация, акатизия, нужно рассмотреть возможность биполярного расстройства и переключиться на стабилизатор настроения или атипичный антипсихотик

◊ Как быстро действует

  • У пациентов с бессонницей и тревожностью может начать действовать сразу же.
  • Начинает действовать после 2-4 недель
  • Если нет эффекта через 6-8 недель, надо повысить дозу или перейти на другой препарат
  • Для предотвращения рецидива можно принимать в течение многих лет.

◊ Ожидаемый результат

  • Полная ремиссия.
  • После исчезновения симптомов депрессии следует продолжать прием один год, если это было лечение первого эпизода. Если это лечение повторного эпизода, лечение можно продлить бессрочно.
  • Использование при лечении тревожности может быть бессрочным.

◊ Если не работает

  • Изменить дозу, перейти на другое лекарство или добавить вспомогательный препарат;
  • Подключить психотерапию;
  • Пересмотреть диагноз, выяснив коморбидные состояния;
  • У пациентов с недиагностированным биполярным аффективным расстройством эффективность лечения может быть низкой, в таком случае следует перейти на Стабилизатор настроения .

◊ Как прекратить прием

Можно снижать постепенно, но необходимости нет .

◊ Лечебные комбинации

  • При усталости, сонливости, потере концентрации: модафинил .
  • Комбинации с другими антидепрессантами использовать с осторожностью, потому что они могут активировать биполярное расстройство и суицидальные идеи
  • Комбинация в венлафаксином (“Калифорнийское ракетное топливо”) – сильная комбинация, но нужно следить за риском биполярного расстройства и суицидальных идей
  • Бензодиазепины
  • При биполярной депрессии, психотической депрессии, резистентной депрессии, резистентном тревожном расстройстве: стабилизаторы настроения, атипичные антипсихотики
  • При тревожном расстройстве: габапентин, тиагабин

Предостережения и противопоказания

  • Может повысить уровень холестерина;
  • Алкоголь усилит седацию;
  • С осторожностью у пациентов с судорогами;
  • Не использовать с ИМАО;
  • Не использовать если есть аллергия на миртазапин

Особые группы пациентов

◊ Пациенты с больными почками

С осторожностью .

◊ Пациенты с больной печенью

  • С осторожностью;
  • Рекомендуются более низкие дозы .

◊ Пациенты с больным сердцем

  • С осторожностью;
  • Учитывать риск понижения давления .

◊ Пожилые пациенты

Для некоторых пациентов лучше остановиться на низких дозах .

◊ Дети и подростки

  • Безопасность и польза не доказаны
  • Необходимо регулярно и лично проверять состояние пациента, в особенности первые недели лечения.
  • Проинформировать взрослых о рисках.

◊ Беременные

  • Надлежащих исследований беременных женщин не было .
  • Не рекомендуется беременным, в особенности в первом триместре
  • Следует взвесить и сравнить все риски

◊ Грудное вскармливание

  • Лекарство проникает в грудное молоко.
  • Если младенец показывает признаки раздражения или седации, следует прекратить кормление или прием миансерина
  • Однако лечение после родов может быть необходимым, поэтому следует взвесить все риски.

Взаимодействие с другими веществами

  • Трамадол повышает риск судорог
  • Нельзя использовать с ингибиторами МАО. После окончания приема ингибиторов МАО должно пройти 14 дней. Начинать лечение ингибиторами МАО через 7 дней после окончания приема циталопрама .
  • Алкоголь усилит седацию.

Анализы во время лечения

  • Проверить печень перед началом лечения, если есть проблемы с печенью.
  • Анализы крови при заболеваниях крови.
  • Контроль над индексом массы тела
  • Если на фоне приема миртазапина пациента набрал больше 5 % изначального веса, нужно провести диагностику диабета, дислипидемии.

Побочные эффекты и другие риски

◊ Механизм появления побочных эффектов

Большинство побочных эффектов возникают сразу после начала лечения и со временем уходят, в то время как терапевтические эффекты со временем усиливаются. Действие на гистаминовый рецептор объясняет седацию.

◊ Побочные эффекты

  • Сухость во рту, запор, повышенный аппетит
  • Седация, необычные сновидение
  • Пониженное давление
  • Опасные побочные эффекты: судороги, дискразия крови, мания
  • Набор веса: очень часто
  • Седация: очень часто (со временем слабеет)
  • Сексуальная дисфункция: нет

◊ Что делать с побочными эффектами

  • Ждать;
  • Сменить препарат .

◊ Длительное использование

Безопасно

◊ Привыкание

Не ожидается.

◊ Передозировка

  • Редкие случаи фатальных передозировок связаны с употреблением миртазапина вместе с другими веществами
  • Седация, дезориентация, ухудшение памяти.

Преимущества

  • Хорош для тех, кому важно отсутствие побочных эффектов в сексуальной сфере;
  • Хорош для пациентов с тревожностью;
  • Работает как аугментация при приеме других антидепрессантов;
  • Хорош, если пациент принимает еще какие-нибудь другие лекарства

Слабости

  • Не подходит для тех, кого беспокоит набор веса;
  • Не подходит для пациентов в упадке сил.

Советы эксперта

  • Добавка миртазапина к венлафаксину может убрать тревожность и бессонницу, вызванные приемом антидепрессанта;
  • Набор веса чаще встречается у женщин перед менопаузой;
  • Если прибавка в весе не появилась к 6-й неделе, она вряд ли появится;
  • Начинает действовать раньше чем СИОЗС .
  • Единственный тетрациклический антидепрессант, одобренный FDA для лечения депрессии .

Миртазапин (Mirtazapine)

  • Применение вещества Миртазапин
  • Противопоказания
  • Ограничения к применению
  • Применение при беременности и кормлении грудью
  • Побочные действия вещества Миртазапин
  • Взаимодействие
  • Передозировка
  • Пути введения
  • Меры предосторожности вещества Миртазапин
  • Взаимодействия с другими действующими веществами
  • Торговые названия

Структурная формула

Русское название

Миртазапин

Латинское название вещества Миртазапин

Mirtazapinum (род. Mirtazapini)

Химическое название

1,2,3,4,10,14b-Гексагидро-2-метилпиразинопиридобензазепин; рацемическая смесь (+)- и (-)-энантиомеров

Брутто-формула

C17H19N3

Фармакологическая группа вещества Миртазапин

  • Антидепрессанты

Нозологическая классификация (МКБ-10)

  • F32 Депрессивный эпизод
  • F33 Рекуррентное депрессивное расстройство
  • Код CAS

    61337-67-5

    Характеристика вещества Миртазапин

    Кристаллический порошок от белого до кремового цвета, слабо растворимый в воде. Молекулярная масса 265,36.

    Фармакология

    Фармакологическое действие — антидепрессивное.

    Блокирует центральные пресинаптические и постсинаптические альфа2-адренергические тормозные рецепторы, усиливает центральную норадренергическую и серотонинергическую передачу. Является сильным антагонистом серотониновых 5-HT2- и 5-HT3-рецепторов, практически не взаимодействует с 5-HT1А- и 5-HT1B-рецепторами. Миртазапин является также сильным антагонистом гистаминовых H1-рецепторов, что обусловливает его седативный эффект. Слабо влияет на альфа1-адренорецепторы и холинорецепторы. Действие на периферические альфа1-адренергические и мускариновые рецепторы обусловливает развитие ортостатической гипотензии и антихолинергических эффектов.

    Наиболее эффективен при депрессивных состояниях с наличием в клинической картине таких симптомов, как неспособность испытывать удовольствие и радость, потеря интереса (ангедония), психомоторная заторможенность, нарушение сна (особенно в виде ранних пробуждений), снижение массы тела, суицидальные мысли и лабильность настроения. В клинических условиях проявляются анксиолитические и снотворные свойства, поэтому миртазапин эффективен при тревожных депрессиях. Антидепрессивный эффект обычно развивается через 1–2 нед лечения.

    Быстро и полностью абсорбируется после приема внутрь, прием пищи практически не влияет на скорость и полноту всасывания. Cmax достигается через 2 ч, абсолютная биодоступность — около 50%. Css в плазме достигается в течение 5 дней и пропорциональна дозе в интервале доз 15–80 мг. При концентрациях 0,01–10 мкг/мл на 85% связывается с белками крови. Основные пути биотрансформации — деметилирование и гидроксилирование с последующей конъюгацией метаболитов с глюкуроновой кислотой. Изоферменты CYP2D6 и CYP1A2 цитохрома Р450 участвуют в образовании 8-гидрокси-метаболита миртазапина, CYP3A4 — в образовании N-деметилированных и N-окисленных метаболитов. Некоторые метаболиты фармакологически активны, но их концентрация в плазме очень мала. Выводится с мочой (75% дозы) и фекалиями (15%). (−)-Энантиомер выводится в 2 раза медленнее, чем (+)-энантиомер. Т1/2 составляет 20–40 ч (у мужчин — 26 ч, у женщин — 37 ч). Клиренс миртазапина снижается при почечной или печеночной недостаточности.

    Применение вещества Миртазапин

    Депрессивные состояния.

    Гиперчувствительность, одновременный прием с ингибиторами МАО.

    Ограничения к применению

    Эпилепсия и органические поражения головного мозга (возможно развитие судорожных состояний); заболевания сердца (нарушение проводимости, стенокардия или недавно перенесенный инфаркт миокарда); цереброваскулярные заболевания (в т.ч. ишемические атаки в анамнезе); артериальная гипотензия и состояния, предрасполагающие к гипотензии (в т.ч. дегидратация и гиповолемия); лекарственная зависимость и склонность к злоупотреблению психоактивных ЛС (в анамнезе); мания, гипомания; нарушение мочеиспускания, в т.ч. при гиперплазии предстательной железы; острая закрытоугольная глаукома, повышенное внутриглазное давление; сахарный диабет; печеночная и/или почечная недостаточность; возраст до 18 лет (безопасность и эффективность применения не установлены).

    Применение при беременности и кормлении грудью

    При беременности возможно только в случае крайней необходимости (адекватных и строго контролируемых исследований по применению у беременных женщин не проводили).

    Тератогенные эффекты. В экспериментальных исследованиях репродукции у животных при введении миртазапина беременным крысам и кроликам в дозах до 100 мг/кг и 40 мг/кг соответственно (в 20 и 17 раз превышают МРДЧ, рассчитанную в мг/м2) тератогенного действия не выявлено. Однако у самок крыс, получавших миртазапин, было отмечено увеличение постимплантационных потерь, снижение веса детенышей при рождении и увеличение смертности детенышей в первые 3 дня лактации. Причина отмеченных явлений неясна, они наблюдались при дозах, в 20 раз превышающих МРДЧ, но не были отмечены при дозах, эквивалентных 3 МРДЧ.

    Категория действия на плод по FDA — C.

    На время лечения следует прекратить грудное вскармливание (нет данных о проникновении в грудное молоко).

    Побочные действия вещества Миртазапин

    По результатам контролируемых испытаний продолжительностью 6 нед прервали лечение из-за возникновения побочных эффектов примерно 16% из 453 пациентов, получавших миртазапин, в сравнении с 7% из 361 пациента, получавших плацебо. Побочные эффекты, наблюдавшиеся у ≥1% пациентов, связанные с прекращением лечения и признанные обусловленными миртазапином (т.е. наблюдавшиеся на фоне лечения миртазапином по крайней мере в 2 раза чаще по сравнению с плацебо), включают следующие: сонливость 10,4% (2,2%), тошнота 1,5% (0%).

    Далее представлены побочные эффекты, которые наблюдались в кратковременных (6 нед) плацебо-контролируемых испытаниях в 1% и более случаев и были более частыми, чем в группе плацебо (в скобках указан % встречаемости в группе плацебо). Следует иметь в виду, что эти данные не могут быть использованы для прогнозирования возникновения побочных эффектов в обычной медицинской практике, т.к. состояние пациентов и другие факторы отличаются от тех, которые превалировали в клинических испытаниях. Приведенные цифры частоты встречаемости побочных эффектов могут отличаться от полученных другими клиническими исследователями, однако они могут дать врачу сведения относительного вклада самого вещества и других факторов (не связанных с ЛС) в развитие побочных эффектов в изучаемой популяции.

    Со стороны органов ЖКТ: сухость во рту 25% (15%), повышение аппетита 17% (2%), запор 13% (7%).

    Неблагоприятные эффекты, отмеченные в этих клинических испытаниях по меньшей мере у 1% пациентов, получавших миртазапин, и наблюдавшиеся реже, чем в группе плацебо: головная боль, инфекция, боль в груди, сердцебиение, тахикардия, ортостатическая гипотензия, тошнота, диспепсия, диарея, метеоризм, понижение либидо, гипертензия, фарингит, ринит, потливость, амблиопия, тиннит, извращение вкуса.

    Взаимодействие

    Усиливает угнетающее действие этанола на ЦНС и седативное действие анксиолитиков бензодиазепиновой структуры.

    Не следует применять одновременно с ингибиторами МАО и в течение 2 нед после их отмены.

    Индукторы или ингибиторы ферментов метаболизма могут изменять концентрацию миртазапина в крови.

    У здоровых добровольцев индуктор цитохрома P450 — фенитоин (200 мг ежедневно) — при одновременном приеме с миртазапином (30 мг ежедневно ) повышал клиренс миртазапина в 2 раза, что приводило к снижению плазменной концентрации миртазапина на 45%.

    Карбамазепин — индуктор цитохрома P450 (по 400 мг дважды в день) — при одновременном приеме с миртазапином (по 15 мг дважды в день) повышал клиренс миртазапина в 2 раза, что приводило к снижению плазменной концентрации миртазапина на 60%. В случае назначения фенитоина, карбамазепина или других индукторов печеночного метаболизма (например рифампицина) пациентам, находящимся на лечении миртазапином, может потребоваться увеличение дозы миртазапина.

    Циметидин — слабый ингибитор CYP1A2, CYP2D6 и CYP3A4 — при приеме здоровыми добровольцами (по 800 мг дважды в день) совместно с миртазапином (30 мг ежедневно ) повышал AUC миртазапина в равновесном состоянии более чем на 50%. Доза миртазапина может быть снижена с началом сопутствующего лечения циметидином или повышена, когда лечение циметидином будет закончено.

    У здоровых добровольцев прием мощного ингибитора CYP3A4 кетоконазола (по 200 мг дважды в день в течение 6,5 дня) и однократной дозы миртазапина приводил к повышению Cmax и AUC миртазапина примерно на 40 и 50% соответственно.

    Требуется соблюдать осторожность при одновременном применении миртазапина с такими сильными ингибиторами CYP3A4, как азоловые противогрибковые средства, ингибиторы ВИЧ-протеазы, эритромицин и нефазодон.

    Миелотоксические ЛС усиливают проявления гематотоксичности миртазапина.

    Миртазапин (30 мг/сут) в равновесном состоянии вызывал небольшое, но статистически значимое повышение МНО у здоровых добровольцев, получавших варфарин. Рекомендуется мониторировать МНО в случае одновременного лечения варфарином и миртазапином.

    Симптомы: заторможенность, сонливость, дезориентация, тахикардия, галлюцинации, увеличение или снижение АД.

    Лечение: промывание желудка, активированный уголь, симптоматическая и поддерживающая терапия.

    Пути введения

    Внутрь.

    Меры предосторожности вещества Миртазапин

    При назначении антидепрессантов больным шизофренией или другими психотическими расстройствами возможно усиление психотической симптоматики. При лечении депрессивной фазы биполярного аффективного психоза может наблюдаться инверсия аффекта с развитием мании. Учитывая возможность суицидальных тенденций, следует назначать лишь небольшое количество таблеток.

    Женщинам репродуктивного возраста необходимо применять надежные способы контрацепции.

    Во время лечения рекомендуется воздерживаться от приема алкоголя. Следует соблюдать осторожность, назначая бензодиазепины одновременно с миртазапином.

    Отмену лечения проводят, постепенно уменьшая дозу и/или увеличивая интервалы между приемами. Резкая отмена после длительного применения может привести к появлению тошноты, головной боли и общему ухудшению самочувствия.

    При появлении желтухи, симптомов инфекционных заболеваний или изменении картины крови лечение прерывают.

    В период лечения необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

    Взаимодействия с другими действующими веществами

    Название Значение Индекса Вышковского ®
    Каликста® 0.0155
    Ремерон® 0.0084
    Миртазонал 0.0031
    Миртазапин Канон 0.0022
    Миртазапин (гемигидрат) 0.0015
    Мирзатен Ку-таб 0.0002
    Ноксибел 0.0001
    Мирталан 0.0001