Ишемическое прекондиционирование миокарда

Заболевания сердечно-сосудистой системы – первая причина смертности населения планеты в настоящее время.

Более 50% людей погибают из-за проблем с сосудами и сердечной недостаточности.

Вопросом, что такое ишемия сердца, ежедневно задаётся не один человек. Словосочетание «ишемия миокарда» подразумевает под собой недостаточное снабжение сердечной мышцы кислородом.

Ишемия на ЭКГ проявляется характерным набором симптомов и патологических изменений, которые невозможно перепутать с другим заболеванием.

Этиология и патогенез ишемии миокарда

Основная причина возникновения заболевания – снижение питания миокарда артериальной кровью, богатой кислородом.

Патологические процессы, вызывающие ишемию миокарда:

  1. атеросклеротическое сужение сердечных артерий из-за образования бляшек в строме сосуда. Каждая бляшка состоит из липопротеинов низкой и очень низкой плотности, а также тромбоцитов. При разрыве бляшки формируется острое ишемическое повреждение миокарда, иначе именуемое инфарктом;
  2. воспалительные изменения сосудистой стенки: васкулиты, артерииты, системные заболевания соединительной ткани ведут к нарушению проницаемости сосудов;
  3. вирусные и бактериальные агенты, размножающиеся в интиме сосудов;
  4. токсическое поражение коронарных сосудов, вызывающее их спазм. Может формироваться вследствие избыточного употребления алкоголя, никотина, отравления тяжелыми металлами и солями ртути;
  5. стрессовая ситуация, вызывающая массивный выброс адреналина в кровь, ведет к сужению сосудистого просвета.
  6. гормонозависимые опухоли различных органов и тканей.

Вследствие нарушения питания сердечной мышцы развивается спазм сосудов, нарушение окисления свободных жирных кислот, накопление недоокисленных продуктов распада белков, активируется перекисное окисление липидов.

Эти изменения приводят к нарушению питания митохондрий – основных источников продукции энергии в клетках.

Из-за дисфункции митохондрий не функционируют ионные каналы в сердечной ткани, и развивается дисбаланс ионов, что ведёт к нарушению сократительной функции сердца.

Виды ишемии миокарда

В зависимости от расположения участка сердца, который не получает кровь, ишемия всего миокарда делится на субэпикардиальную и субэндокардиальную формы.

Субэпикардиальная ишемия миокарда локализуется непосредственно под наружным слоем сердечной мышцы – под эпикардом. Зона повреждения имеет достаточную величину и протяжённость от эпикарда до эндокарда, задевая все слои передней и задней стенки.

При субэндокардиальной ишемии повреждается внутренняя часть сердечной мышцы – эндокард. Эндокард содержит большое количество мелких капилляров и кровеносных сосудов, обеспечивающих питание сердца, поэтому его повреждение переносится особенно тяжело.

Клиническая картина заболевания

Типичная ишемия всего миокарда складывается из следующих проявлений: давящая, жгучая боль за грудиной с иррадиацией в челюсть, лопатку или плечо; ощущение нехватки воздуха и одышка, слабость, холодный пот и бледность кожных покровов.

Боль сопровождается страхом смерти и проходит в течение 15-20 минут после приема нитроглицерина.

При брюшной форме заболевание начинается с тошноты и рвоты, возможно появление диареи и болей в животе.

Через несколько минут к этим неприятным ощущениям добавляется боль в груди, учащённое дыхание и сердцебиение. Симптомы проходят через несколько минут после приёма нитросодержащих лекарственных препаратов.

Если заболевание манифестирует в форме астматического приступа, существует высокая вероятность перепутать ишемию миокарда с приступом удушья. При астматической форме изначально развивается резкая нехватка воздуха, сопровождающаяся болью в грудной клетке, нарушением потоотделения и бледностью кожи.

Через некоторое время неприятные ощущения в груди проходят, и остаётся лишь нарушение дыхания. Самая тяжёлая форма для диагностики – без болевая ишемия миокарда. Она протекает практически бессимптомно для пациента, оставляя некротические изменения в поражённых сосудах.

Для без болевой формы наиболее характерно появление инфаркта миокарда в финале заболевания.

Цереброваскулярная форма протекает по типу острого нарушения мозгового кровообращения и характеризуется потерей сознания, нарушениями спинномозговых рефлексов, утратой способности к чтению и письму на короткий промежуток времени.

После окончания приступа пациента могут беспокоить следующие симптомы: головокружения, головная боль, тошнота и слабость.

Периферическая форма ишемии начинается с болей в руках или ногах, постепенно переходящих на область сердца.

Конечности становятся холодными и бледными, мокрыми на ощупь. Учащается пульс, частота дыхательных движений постепенно увеличивается. Симптомы поражения сердечно-сосудистой системы добавляются через несколько часов.

Диагностические мероприятия

Для диагностики данного заболевания используется множество достоверных лабораторных и инструментальных методик. В большинстве больниц используется первичный врачебный осмотр и опрос пациента, которые позволяют заподозрить ишемические изменения в сердце, выявить специфические симптомы и симптоматические комплексы.

При прослушивании грудной клетки больного можно выявить нарушения ритма и проводимости, свидетельствующие о протекающем в организме патологическом процессе.

Для подтверждения диагноза используют следующие лабораторные методы:

  1. общий анализ мочи и крови с определением количества тромбоцитов позволяют судить о нарушениях в системе кроветворения и патологии костного мозга;
  2. биохимические анализы предоставляют сведения об основных маркёрах некроза миокарда: тропонинах, миоглобине, фракции креатинфосфокиназы. Также нужно измерить основные показатели печени и пронаблюдать их в динамике;
  3. коагулограмма и гемостазиограмма используются для определения времени свертывания крови и диагностики нарушений в системе свёртывания крови.

Из инструментальных методов наибольшее распространение получило электрокардиографическое исследование сердца. ЭКГ снимается в момент приступа, с участием нагрузочных проб (фармакологические пробы, холодовая и тепловая пробы, стресс-тест, чрез пищеводная стимуляция желудочков, велоэргометрия), а также большой информативностью обладает суточное ЭКГ-мониторирование, иначе называемое Холтеровским.

Ишемия миокарда на ЭКГ проявляется подъемом сегмента ST выше изолинии.

Рентгенографическое исследование грудной клетки в обеих проекциях позволяет выявить увеличение размера желудочков, что свидетельствует о функциональной перегрузке тех или иных отделов сердца. Также можно увидеть изменения со стороны аорты: этот сосуд наиболее подвержен изменениям.

На фонокардиографии можно увидеть изменение тонов сердца, появление патологических шумов, обозначающих нарушение ритма и проводимости, а также свидетельствующих о пороках сердца.

Эхокардиограмма сердца или УЗИ позволяют увидеть размеры полостей сердца, толщинку стенок, определить место и характер расположения некроза, патологические изменения миокарда.

Является высокочувствительным методом исследования, который позволяет минимизировать риск постановки неправильного диагноза при этих исходных данных.

Лечение ишемии миокарда

Ишемическая болезнь сердца – тяжелое мультифакториальное заболевание, которое требует комплексного подхода к лечению и профилактике дальнейших осложнений. Первым и самым важным этапом должно стать изменение образа жизни и отказ от вредных привычек.

Необходимо строго соблюдать режим труда и отдыха, избегать ненужных стрессовых ситуаций, а также регулярно применять дозированные физические нагрузки с целью оздоровления организма в целом.

Ходьба быстрым шагом до нескольких километров в день, занятия в спортивном зале или на спортивной площадке, посещение бассейна или лечебной гимнастики снижают риск повторения эпизода ишемии практически вдвое.

Изменение привычного питания является важным этапом на пути к здоровому сердцу.

Прежде всего, следует отказаться от жирной и жареной пищи с большим количеством соли и специй, избегать фастфуда, газированных и алкогольных напитков, пакетированных соков и консервантов. Следует добавить в ежедневный рацион овощи и фрукты, свежие ягоды и зелень, употреблять больше круп.

Сливочное масло необходимо заменить растительным, майонез – нежирной сметаной, а вместо сахара использовать мёд. Правильное питание снизит риск развития сердечно-сосудистой патологии и атеросклероза.

Помимо изменения образа жизни не следует забывать и о традиционной медицине.

Из лекарственных препаратов наиболее часто применяются следующие группы:

  1. Статины. Способствуют снижению уровня холестерина в организме, укрепляют сосудистую стенку и снижают количество «плохих» жиров, параллельно повышая уровень «хороших»
  2. Антикоагулянты и антиагреганты препятствуют тромбообразованию в организме, разжижают кровь, не позволяя ей формировать сгустки, которые могут вызвать ишемическое повреждение миокарда.
  3. Нитросодержащие препараты расслабляют сосудистую стенку, снижают тонус гладкой мускулатуры сосудов, вызывая падение артериального давления и устраняя коронарный спазм.

Лечение ишемии миокарда – длительный и трудоёмкий процесс, который должен контролироваться квалифицированным специалистом.

При соблюдении всех рекомендаций по спортивным тренировкам, питанию, медикаментозному лечению, отказу от вредных привычек можно добиться поистине ошеломляющих результатов: ишемия сердца больше никогда не побеспокоит вас и ваших близких, и в этом случае можно быть спокойным и не волноваться о дальнейших последствиях.

Реперфузионный синдром, методы профилактики и лечения вторичного повреждения тканей при ишемии

Актуальность. Критические состояния, травмы, многие заболевания и ранний послеоперационный период часто сопровождаются ишемией тканей и органов. Возникающие расстройства кровообращения могут проявляться клинически значимыми симптомами (гипотонией, тахикардией), а также протекать без видимых клинических проявлений. Чаще всего эти нарушения происходят на уровне микроциркуляции, быстротечны и проходят бесследно, однако при тяжелых критических состояниях кровообращение нарушается и в регионарных бассейнах системы кровоснабжения, что приводит к развитию органной или полиорганной недостаточности. Лечение больных в этот период чрезвычайно сложно, требует больших усилий и затрат.

В клинической практике врач довольно часто встречается с различными проявлениями ишемии тканей, которая может быть как кратковременной, так и длительной, локальной или распространенной. В зависимости от этого итогом ишемии может быть полное восстановление функции и структуры, или некроз и анатомический дефицит.

Основной задачей клинициста в этих случаях становится восстановление макро- и микроциркуляции. Между тем, парадокс лечения заключается в том, что при восстановлении кровообращения в ишемизированных тканях, доставка кислорода сопровождается образованием его активных форм, которые повреждают мембраны клеток . В результате этого возникает вторичное повреждение тканей и органов, развивается реперфузионный синдром. Благо превращается во вред. Степень выраженности данного синдрома определяется распространенностью и длительностью ишемии, предшествовавшей восстановлению кровообращения.

Реперфузионный синдром – это комплекс клинических проявлений восстановления кровообращения в ранее ишемизированных тканях, сопровождающийся повреждением клеток, тканей и органов на местном и системном уровне с развитием полиорганной недостаточности.

Этот синдром является универсальным ответом организма на ишемию любой этиологии.

Клинические состояния, при которых развивается реперфузионный синдром

В медицинской практике давно отмечено, что при некоторых состояниях на фоне улучшения показателей гемодинамики отмечается ухудшение общего состояния. Известен факт, что после черепно-мозговой травмы (ЧМТ) и относительной стабилизации гемодинамики с началом лечения состояние пострадавших ухудшается, нарастает степень угнетения сознания . Нейрохирурги и реаниматологи давно ищут пути профилактики этого вторичного повреждения головного мозга при тяжелой ЧМТ.

Описан также синдром включения у пациентов после восстановительных операций при окклюзионных поражениях сосудов нижних конечностей, когда возникают нарушения функции почек, коронарного кровоснабжения, дыхательные расстройства по типу острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС) . Пик этих проявлений отмечается через сутки от начала лечения.

Яркую клиническую картину синдрома включения отмечали при использовании перфторана у больных с синдромом Лериша. Улучшение периферического кровообращения (потепление конечности) сопровождалось выраженными болями в пояснице, повышением уровня азотистых шлаков и молекул средней массы, ацидозом, нарушениями сердечного ритма, снижением индекса оксигенации, развитием острого повреждения легких.

При восстановлении кровообращения в коронарных сосудах при инфаркте миокарда после выполненной баллонной ангиопластики, стентирования или тромболизиса часто возникают нарушения сердечного ритма, которые трудно поддаются лечению, а эффективных методов профилактики этих аритмий до настоящего времени не предложено . Реперфузионный синдром при экспериментальном инфаркте миокарда был впервые описан в 1960 году . Авторы описали признаки повреждения миокарда: клеточный отек, контрактуру миофибрилл, разрывы сарколеммы и повреждения митохондрий. На сегодняшний день с реперфузионными повреждениями миокарда связывают осложнения операций по восстановлению кровотока в инфаркт-зависимой артерии .

Тяжелые сочетанные травмы, расширенные и комбинированные оперативные вмешательства, массивные кровопотери, интоксикации и другие состояния сопровождаются централизацией кровообращения. Важной составляющей лечения таких пациентов является восстановление кровообращения в системе микроциркуляции. При этом основная задача – доставить кислород к тканям, где его недостаточно. Доставка кислорода в ишемизированные ткани сопровождается развитием оксидативного каскада. В восстановлении кровообращения в системе микроциркуляции и регуляции капиллярного кровотока важную роль играет серотонин .

Значительные поражения тканей в период восстановления кровообращения клинически сопровождаются местными и общими нарушениями. Так, местно, при реперфузии мозга, увеличивается отек, клинически нарастает неврологический дефицит; в оперированной конечности появляются боли, нарастают трофические расстройства; изменения в сердце приводят к нарушениям ритма. Системным проявлением реперфузионного синдрома является развитие полиорганной недостаточности. Чаще всего при этом нарастают явления ОРДС, почечной недостаточности и энцефалопатии.

Таким образом, реперфузионный синдром развивается в том месте, где был эпизод ишемии с последующим восстановлением кровообращения и доставки кислорода . Чем большая длительность и обширность ишемии, тем более выражены симптомы реперфузии.

Патогенез реперфузионного синдрома

В критических ситуациях, сопровождающихся расстройствами кровообращения, от гипоксии страдают большие объемы тканей. Биохимическая «буря» приводит к катастрофическому росту соответствующих маркеров ишемии, повышению уровня лактата. Кислые продукты вызывают спазм прекапиллярных сфинктеров. При ишемии длительностью более 2-х часов наступает гибель большинства клеток, страдают анатомические структуры, развивается органная недостаточность. У данной категории больных чаще развиваются почечная, дыхательная и сердечная недостаточности.

При шунтировании крови метаболизм становится на путь анаэробного гликолиза, возникает энергетическая недостаточность клеток. Накапливаются кислые промежуточные продукты обмена веществ. При восстановлении кровообращения и доставки кислорода тканям активируется процесс окисления, что ведет к вторичному повреждению мембран клеток активными кислородными радикалами (Рис. 1). Количество их возрастает в геометрической прогрессии.

В ходе ишемии АТФ превращается в АМФ, затем следует образование аденозина, инозина, гипоксантина. Основная продукция активных форм кислорода (АФК), повреждающих ткани, наступает при реперфузии, когда в присутствии ксантиноксидазы кислород преобразует гипоксантин в ураты и образуются активные радикалы. АФК разрушают клеточные мембраны, это приводит к дальнейшему ухудшению состояния тканей . Так возникает вторичное повреждение тканей (рис. 2).

Лечение и профилактика реперфузионного синдрома

Основные цели лечения данных состояний направлены на восстановление кровоснабжения, доставку кислорода тканям и перфузию в системе микроциркуляции. Это достигается путем восполнения объема циркулирующей крови (ОЦК), глобулярного объема, снижения вязкости крови и улучшения микроциркуляции в зонах нарушенного кровообращения, путем применения различных групп лекарственных средств, включая прямые антикоагулянты, периферические вазодилататоры (преимущественно блокаторы медленных кальциевых каналов), пентоксифиллин (трентал), серотонин, миотропные спазмолитики (папаверин) и др. . Папаверин оказывает терапевтический эффект и в кислой среде, снимает спазм сосудов даже после снятия длительно наложенного жгута.

В последние годы весьма перспективно применение серотонина, который по данным ультразвуковой допплерографии увеличивает объемную систолическую (Qas) и среднюю (Qam) скорость капиллярного кровотока до 20 раз, уменьшая тем самым переходные зоны ишемии (Врублевский О. Ю. с соавт. , 1997). Этот эффект серотонина позволяет назначать его больным с инфарктом миокарда, ишемическим инсультом, при синдроме диабетической стопы, ОРДС.

Чем лучше восстанавливается кровообращение в тканях и повышается доставка кислорода, тем больше образуется АФК и наиболее выраженным становится вторичное повреждение. Для коррекции таких состояний были предложения уменьшать доставку кислорода к поврежденным тканям, но это не выход из сложившейся ситуации. Для нейтрализации АФК в последнее время стали широко применять антиоксиданты (рис. 3). Наиболее часто из препаратов данной группы используют мексидол, который существенно снижает выраженность оксидативного стресса. Тем не менее, следует понимать, что его воздействие направлено на субстраты, которые уже образовались в зонах устранения ишемии. С этой же целью применяются и другие антирадикальные средства: препараты супероксиддисмутазы, витамин Е, Витамин А, Витамин С и др.

Супероксиддисмутаза (СОД) является катализатором обратной реакции – дисмутации (обратного превращения) АФК в кислород и перекись водорода. СОД работает вместе с каталазой, которая расщепляет Н2О2 на молекулярный кислород и воду. В связи с этим в комплекс терапии реперфузионного синдрома следует включать препараты супероксиддисмутазы (Орготеин, Рексод и др. ).

Патогенетически наиболее эффективным средством лечения реперфузионного синдрома должен стать препарат, способный препятствовать образованию активных кислородных радикалов. Этим можно предотвратить образование АФК и тем самым вторичное повреждение мембран клеток, что и будет профилактикой реперфузионного синдрома.

Данными фармакологическими свойствами характеризуется препарат аллопуринол, который обладает специфической способностью ингибировать фермент ксантиноксидазу, который принимает участие в превращении гипоксантина в ксантин. В ходе данной реакции также запускается процесс активного образования АФК . Ингибируя ксантиноксидазу, аллопуринол предотвращает образование активных форм кислорода, и, являясь по сути прооксидантом, защищает ткани от химически активных воздействий. С этой целью следует применять таблетки аллопуринола внутрь (парентеральных форм аллопуринола в настоящее время на фармацевтическом рынке не представлено), через желудочный или интестинальный зонд после измельчения, растворив в воде. Доза составляет 300-500 мг в сутки. Назначается после восстановления всасывающей функции кишечника. Также аллопуринол может назначаться внутрь за 2-3 часа перед большими травмирующими оперативными вмешательствами, перед предстоящим тромболизисом или баллонной ангиопластикой, перед восстановлением кровообращения в конечностях.

В комплексе терапии тяжелых состояний следует применять и другие антиоксиданты, которые значительно улучшают результаты лечения. Антиоксиданты гасят «костер» оксидативного стресса, а аллопуринол не дает ему разгореться.

Таким образом, включение аллопуринола в комплекс интенсивной терапии тяжелых состояний позволит предотвратить реперфузионные повреждения клеток и тканей, развитие органной и полиорганной недостаточности. Применение аллопуринола для профилактики реперфузионного синдрома должно поставить эффективность интенсивной терапии на ступень выше и дать хороший клинический и экономический эффект.

Профилактика реперфузионного синдрома исключает образование АФК, обеспечивая поступление О2 сразу в клетку, восстанавливает аэробный путь обмена веществ и повышает его энергетическую ценность, что позволяет защитить ткани и органы от вторичного повреждения. Можно предотвратить повторное повреждение тканей при ЧМТ; появление аритмий, порой фатальных, после тромболизиса и ангиопластики коронарных сосудов; развитие полиорганной недостаточности, острой почечной недостаточности, ОРДС при тяжелой сочетанной травме; острый коронарный синдром при восстановлении кровообращения в конечностях при синдроме Лериша, диабетической стопе.

Аллопуринол в качестве профилактики реперфузионного синдрома должен применяться на этапе скорой помощи перед проведением тромболизиса или ангиопластики у больных с инфарктом миокарда, ишемическим инсультом головного мозга, перед операцией у больных с острым тромбозом, ишемией, наложением жгута, при обширных хирургических операциях с предстоящей большой кровопотерей. Он должен стать патогенетически обоснованным средством профилактики вторичного повреждения тканей при любой значимой ишемии тканей.

Список используемой литературы

reperfusion. // Cardiovasc. Res. 2012. Vol. 94, No 2. P. 168–180.

Феномен прекондиционирования миокарда (ПКМ) убедительно демонстрирует существование эндогенных механизмов, обеспечивающих значительное повышение устойчивости сердечной мышцы к ишемии. Ишемическое ПКМ было впервые описано С. Е. Мерри и соавт. в 1986 г. Проведенные ими эксперименты показали, что выполнение четырех 5-минутных эпизодов регионарной ишемии миокарда, разделенных 5-минутными эпизодами реперфузии, перед продолжительной (40-минутной) ишемией приводит к уменьшению размера формирующегося инфаркта в несколько раз. Инфаркт-лимитирующий эффект ПКМ был позднее подтвержден в многочисленных экспериментальных исследованиях, выполненных на различных видах животных и моделях ишемии-реперфузии. К настоящему времени описаны цитопротективные эффекты прекондиционирования головного мозга, тонкой кишки, печени, легкого, почки, скелетной мышцы и кожи. Таким образом, ишемическое ПКМ – это феномен уменьшения выраженности ишемического и реперфузионного повреждения миокарда, возникающий после одного или нескольких коротких эпизодов ишемии-реперфузии.

«Ишемическое прекондиционирование (феномен прерывистой ишемии или метаболической адаптации) — это адаптивный феномен, возникающий после одного или нескольких коротких промежутков ишемии — реперфузии и заключающийся в повышении устойчивости миокарда к повреждающему действию длительного периода ишемии и реперфузии» (А. В. Турин, А. И. Молош, Г. И. Сидоренко, 1997), Ишемическая метаболическая адаптация была впервые описана Murry, Jennings и ReimerB 1986 г. и определена как «повышение резистентности миокарда к ишемическому воздействию в результате повторяющихся кратковременных эпизодов сублетальной ишемии, чередующихся с периодами реперфузии».
Авторы показали в экспериментах на собаках, что если моделировать кратковременные 5-минутные эпизоды сублетальной ишемии миокарда и чередовать их с периодами восстановления коронарного кровотока, это задерживает развитие некроза в миокарде собаки при последующей продолжительной ишемии, в итоге зона инфаркта оказывается на 75% меньше по сравнению с контрольной группой.
Таким образом, в результате повторяющихся кратковременных эпизодов ишемии создаются условия, позволяющие миокарду адаптироваться и лучше переносить последующие эпизоды более продолжительной ишемии, то есть развивается кардиоцитопротекция.
Феномен прерывистой ишемии или метаболической адаптации имеет два периода:
ранний (классический);
поздний или «второе защитное окно».
Ранний феномен прерывистой ишемии защищает миокард от ишемического повреждения в интервале от нескольких минут до 2 ч.
Поздний период («второе защитное окно») развивается приблизительно через 24 ч после начала действия причинного фактора и длится около 48 ч.
Феномен прерывистой ишемии или метаболической адаптации имеет клиническое подтверждение. В пользу его существования свидетельствуют следующие факты:
исчезновение у некоторых больных приступов стенокардии при продолжении физической нагрузки, например, ходьбы (больной «перехаживает стенокардию»); некоторые исследователи называют этот клинический феномен angina «second wind» — стенокардия второго дыхания или феномен «разминки»;
результаты кооперативного исследования TIMI-4, выполненного в США (Parrat, 1994), согласно которым, при наличии стенокардии, предшествующей развитию инфаркта миокарда (то есть фактически при наличии прединфарктного периода), госпитальная летальность, тяжелая сердечная недостаточность, кардиогенный шок наблюдались достоверно реже, чем при отсутствии предшествующей стенокардии;
эффект адаптации к прерывистой ишемии миокарда чаще наблюдается у пациентов с многососудистым поражением коронарных артерий. По образному выражению академика Г. И. Сидоренко (2000), «вероятно, природа предоставляет дополнительный шанс спасения сердцам с более тяжелым поражением коронарных артерий».
наблюдения, полученные во время коронарной ангиопластики. Tomai (1996) показал, что если продолжительность окклюзии при раздувании баллона превышала пороговую величину 60—90 с, степень ишемии миокарда при следующем раздувании баллона была меньшей.
В настоящее время обсуждаются следующие возможные механизмы развития метаболической адаптации («ишемического прекондиционирования»):
высвобождение эндотелиоцитами брадикинина и последующая стимуляция образования азота оксида (NO). Азота оксид активирует гуанилатциклазу, что приводит к повышению уровня циклического цГМФ; в свою очередь это ингибирует поступление ионов кальция через кальциевые каналы L-типа. Указанные изменения приводят к дилатации коронарных артерий и их ветвей и улучшению переносимости ишемии миокарда;

стимуляция А1 — аденозиновых рецепторов аденозином, который образуется в результате гидролиза АТФ; одновременно аденозин воздействует на G-протеин и фосфолипазу, кроме того, происходит перемещение протеинкиназы С из цитозоля в сарколемму; в результате действия названных механизмов открываются АТФ-зависимые К+-каналы, укорачивается потенциал действия, и уменьшается вход Сa++ в клетку (миокардиоцит); в итоге снижается сократительная функция миокарда, уменьшаются потребление энергии и расход АТФ (Downey и соавт., 1993); стимуляция катехоламинами (1,-адренорецепторов, что приводит к повышению количества G-протеина и увеличению активности фосфолипазы, затем развивается увеличение продукции диацилглицерола и инозитолтрифосфата, трансформация протеинкиназы С и открытие АТФ-зависимых К+-каналов и далее включение тех же механизмов метаболической адаптации, которые описаны выше (при активации аденозиновыхрецепторов);
возбуждение мускариновых М2-рецепторов ацетилхолином; при этом увеличивается синтез эндотелием азота оксида (NO) с последующим накоплением цГМФ, который с одной стороны вызывает вазодилатацию, с другой — открывает К+-каналы и блокирует поступление Са++ через кальциевые каналы, что приводит к снижению сократительной способности миокарда и потребности в энергии;
своеобразный «полезный» эффект небольших количеств образующихся в миокарде свободных радикалов кислорода; последствия этого эффекта заключаются в открытии АТФ-зависимых К+-каналов и повышенном образовании в миокарде аденозина, что в итоге приводит к коронарной вазодилатации и кардиопротекторному эффекту. Однако следует заметить, что кардиопротекторный эффект небольших количеств свободных радикалов кислорода признается не всеми и нуждается в дальнейшем изучении.
Из описания вышеизложенных механизмов развития феномена прерывистой ишемии или метаболической адаптации видно, что важнейшим механизмом является открытие АТФ-зависимых К+-каналов в миокарде.
Механизм развития «второго защитного окна, в целом, соответствует вышеописанным. Однако исследования Yelion и Baxter (1995) внесли некоторые новые аспекты в понимание этого феномена. Они предположили, что вследствие стимуляции клеточных рецепторов миокарда происходят активация протеинкиназы С и ее перемещение не только к мембране, но и к ядру клетки. В ядре протеинкиназа С может белки, вовлекающиеся в транскрипцию генов, что приводит к синтезу эффекторных белков — стрессорных белков теплового шока и антиоксидантных (супероксиддисмутазы).
Таким образом, прерывистая ишемия или метаболическая адаптация являются способом защиты миокарда от ишемического повреждения, однако, как указывает Г. И. Сидоренко (2000), защитное действие preconditioning имеет свои ограничения — после продолжительного периода повторных циклов эпизодов ишемии миокарда защитный эффект истощается.
На основании изучения патофизиологических основ феномена прерывистой ишемии P. Zarco и М. Zarco (1996) выделяют 3 вида кардиопротекции:
эндогенная кардаопротекция (феномен кратковременных эпизодов ишемии, эффект «второго окна», гипоксия, влияние катехоламинов, тахикардия, повышение тонуса блуждающего нерва); метаболическая кардиопротекция (инфузииглюкозоинсулиновой смеси);
• фармакологическая кардиопротекция (применениеаденозина, азота оксида, открывателей К+-АТФ-каналов, бета-адреноблокаторов, антагонистов кальция, ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента).

Механизмы формирования инсулинорезистентности – центрального звена патогенеза МС: роль генетических причин, нарушения регуляции аппетита в гипоталамусе, гормональных нарушений, гиподинамии, избыточного питания, хронического стресса.

Инсулинорезистентность (ИР) – это нарушение ответа инсулин-чувствительных тканей на воздействие инсулина.

В 1962 году V. Neel выдвинул гипотезу об “экономномном генотипе”, обосновывающую, что инсулинорезистентность прочно генетически закреплена в ходе эволюции как механизм выживания в неблагоприятных условиях, когда периоды изобилия чередовались с периодами голода. По мнению Poulsen P. с соавт. (1999), генетическая основа инсулинорезистентности составляет не более 50% всех случаев, значительная роль отводится внешним факторам, к которым относится переедание, ожирение, гиподинамия, хронический стресс, гиперлипидемия.

Понимание биологических аспектов инсулинорезистентности имеет большое значение для идентификации причинных генов и продуктов их экспрессии, а также для разработки новых методов терапии и оптимизации имеющихся методов лечения. Основным аспектом инсулинорезистентности, интенсивно изучавшимся у людей, на животных моделях и клеточных культурах, является инсулинозависимое потребление и утилизация глюкозы. У больных с инсулинорезистентностью, это нарушение проявляется снижением инсулинозависимого накопления глюкозы в виде гликогена в мышцах и печени. На уровне мышечной ткани, предположительным первичным механизмом является блокирование транспорта глюкозы на ступени фосфорилирования. Этот дефект состоит из первичного генетического компонента и вторичного компонента факторов внешней среды.”

Особую роль играет снижение чувствительности к инсулину в мышечной, жировой и печеночной ткани, а также в надпочечниках. В миоцитах нарушается поступление и утилизация глюкозы, в жировой ткани развивается резистентность к антилиполитическому действию инсулина. Поступая в печень, СЖК, с одной стороны, становятся субстратом для формирования атерогенных липопротеидов, с другой – препятствуют связыванию инсулина с гепатоцитом, потенцируя ИР.

ИР гепатоцитов ведет к снижению синтеза гликогена, активации гликогенолиза и глюконеогенеза. ИР мышечной ткани проявляется в снижении поступления глюкозы из крови в миоциты и ее утилизации в мышечных клетках. ИР жировой ткани проявляется в резистентности к антилиполитическому действию инсулина, приводящему к накоплению свободных жирных кислот и глицерина. Анализ результатов современных исследований предполагает, что откладывание жира происходит не только в жировых депо, но и в других тканях, например, в скелетных мышцах и может способствовать развитию инсулинорезистентности, а откладывание липидов в β — клетках поджелудочной железы может нарушать их функцию, в конечном счете вызывая их гибель (Buckingham R.E. et al., 1998).

При нечувствительности ткани печени к действию инсулина усиливаются синтез глюкозы в печени и ее секреция в кровоток, более того, запускается гликогенолиз, а его образование и депонирование тормозятся. ИР ткани печени характеризуется активацией процессов неоглюкогенеза из аминокислот, лактата, пирувата, глицерина.

Stumvoll M. (1999) показал различия в степени чувствительности инсулинчувствительных тканей: минимальную степень ИР и у здоровых и при сахарном диабете 2 типа проявляет мышечная ткань, промежуточную – печеночная, а максимальную – жировая. У здоровых для подавления липолиза в жировой ткани на 50% требуется не больше 10 мкЕД/мл, для 50% подавления продукции глюкозы печенью необходимо уже около 30 мкЕД/мл, а для увеличения на 50% захвата глюкозы мышечной тканью дозу инсулина необходимо увеличить до 100 мкЕД/мл. При сахарном диабете 2 типа эта пропорция сохраняется на более высоких дозах инсулина соответственно 30, 50 и 120 мкЕД/мл.

Многочисленные исследования указывают на то, что гиперинсулинемия и хроническая передозировка инсулина при диабете способствует ИР .

В 1936 году Ланг и Лакенс показали, что при длительной гипергликемии, вызванной внутрибрюшинным введением глюкозы, происходит повреждение В-клеток и наступает стойкий СД.

Известно, что при 48-часовой инфузии 50% раствора глюкозы здоровым крысам, поддерживавшей гликемию выше 20 ммоль/л вызывало резкое снижение секреции инсулина. Инфузия липидов здоровым добровольцам в течение 48 часов приводила к ИР, хронической гипергликемии, которая сопровождалась гиперинсулинемией.

ИР лежит в основе нарушения толерантности к углеводам . Panay N. et al. (1997) обнаружили у здоровых женщин зависимость индекса резистентности к инсулину от фазы менструального цикла, показано его снижение в фоликуллярную фазу коррелирующее со снижением уровня прогестерона.

При СД 1 типа временная ИР может наблюдаться при декомпенсации диабета, кетоацидозе, инфекционных заболеваниях, а также после перенесенной гипогликемии. Достаточно продолжительная (на протяжении нескольких лет) ИР наблюдается в основном у больных пубертатного возраста и выражается в повышении потребности в инсулине более 1 ед/кг массы, достигающей в отдельных случаях 1,5 и даже 2 ед/кг. Одна из основных причин повышения потребности в инсулине при этом — увеличение секреции контринсулярных гормонов в период полового созревания и, в первую очередь, СТГ. Это является отражением физиологической ИР периода полового созревания, выражающейся в повышении уровня ИРИ и С-пептида в крови здоровых подростков .

ИР позволяет организму адаптироваться к гибельному воздействию гиперинсулинемии.. Показано, что сочетание 10-20 МЕД/кг инсулина с гипокинетическим стрессом приводило к гибели значительного числа крыс, уменьшению потребления ими пищи и появлению инсулинорезистентности . В наших экспериментах выживаемость крыс на фоне гипокинетического стресса значительно сокращалась при введении экзогенного инсулина в дозе 6 МЕД/кг.

ИР – полигенная патология, в развитии которой могут иметь значение мутации генов субстрата инсулинового рецептора (IRS-1 и IRS-2), b3-адренорецепторов, разобщающего протеина (UCP-1), а также молекулярные дефекты белков сигнального пути инсулина (глюкозные транспортеры). Мутации гена рецептора инсулина, которые приводят к ингибированию тирозинкиназы, сочетаются с резко выраженной инсулинорезистентностью. Аутофосфорилирование трех остатков тирозина (Tyr1146, Tyr1150, Tyr1151) усиливает активность киназ в 10-20 раз. Мутация одного или всех трех остатков тирозина приводит к резкому снижению инсулинстимулирующей активности киназ и параллельному снижению активности инсулина.

Мутации инсулинового рецептора подразделяют на V классов:

1. мутации, приводящие к снижению скорости биосинтезарецептора;

2. мутации, ухудшающие внутриклеточный транспорт и посттрансляционный процессинг;

3. мутации, приводящие к дефектам связывания инсулина;

4. мутации, сопровождающиеся снижением рецепторной активности тирозинкиназы;

5. мутации, ускоряющие деградацию инсулинового рецептора.

К механизмам тканевой инсулинорезистентности также относятся:

  • отрицательная кооперативность связывания рецептора с инсулином, сопровождающаяся снижением сродства рецепторов к гормону в 10 раз, увеличением скорости диссоциации комплекса рецептор-гормон, снижением размеров солюбилизированного рецептора,
  • усиление гликолиза рецепторов в аппарате Гольджи,
  • уменьшение числа рецепторов инсулина вследствие их интернализации,
  • уменьшение продолжительности жизни рецептора,
  • нарушения синтеза рецепторов,
  • уменьшение сродства рецептора к инсулину,
  • образование антител к рецепторам инсулина. У больных ИЗСД в сыворотке крови определяются органоспецифические аутоантитела к тироглобулину, пероксидазе щитовидной железы, париетальным клеткам желудка, внутреннему фактору Кастла, клеткам коры надпочечника, антилимфоцитотоксические к тубулину, активину, иммуноглобулинам, и неорганоспецифические аутоантитела: антиядерные, к гладкомышечным волокнам, фибробластам, ретикулярные и митохондриальные.