Газива инструкция

Газива : инструкция по применению

В целях повышения качества отслеживаемости применения биологических лекарственных средств, торговое название назначаемого препарата должно быть надлежащим образом записано в истории болезни пациента.

Инфузионные реакции

Наиболее часто наблюдаемые нежелательными реакциями (НР) на препарат Газива являлись инфузионные реакции, которые в большинстве случаев возникали при введении первых 1000 мг препарата. У пациентов, получавших комбинированную профилактику инфузионных реакций (глюкокортикостероиды, пероральные анальгетики/антигистаминные средства, прерывание приема гипотензивных препаратов утром перед первой инфузией, введение первой дозы в течение 2 дней), наблюдалось снижение частоты развития инфузионных реакций всех степеней тяжести. Частота развития инфузионных реакций 3-4 степени (данные основаны на анализе относительно небольшого числа пациентов) была одинаковой до и после проведения профилактических мер. Частота и степень тяжести симптомов инфузионных реакций существенно снижались после введения первых 1000 мг препарата и при последующем ввеении препарата инфузионных реакций у большинства пациентов не наблюдалось.

У большинства пациентов инфузионные реакции были слабыми или умеренно выраженными и проходили при снижении скорости введения или временном приостановлении первой инфузии, хотя также имели место случаи тяжелых и опасных для жизни реакций, которые требовали проведения симптоматического лечения. С клинической точки зрения инфузионные реакции могут быть трудно отличимы от аллергических реакций, вызываемых иммуноглобулином Е (IgE) (например, анафилаксии). Пациенты с высокой опухолевой нагрузкой (число лимфоцитов в периферическом кровотоке > 25х109/л) имеют повышенный риск развития тяжелых инфузионных реакций. Более высокому риску развития инфузионных реакций, включая тяжелые реакции, подвержены пациенты с почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 50 мл/мин) и пациенты, одновременно имеющие балл суммарной оценки тяжести заболевания (CIRS) > 6 и клиренс креатинина < 70 мл/мин.

В связи с применением препарата Газива также сообщалось о случаях развития синдрома высвобождения цитокинов.

Если у пациента наблюдается инфузионная реакция, лечение проводится исходя из степени ее тяжести. В случае реакций 4-й степени инфузию останавливают и терапию препаратом полностью прекращают. При развитии инфузионных реакций 3-й степени тяжести инфузию можно временно приостановить и провести медикаментозное лечение симптомов. В случае реакций 1-й и 2-й степени скорость инфузии снижают и проводят симптоматическую терапию. После регрессии симптомов инфузию возобновляют (за исключением инфузионных реакций 4-й степени) со скоростью, составляющей не более 50% от первоначальной, и, в случае отсутствия у пациентов аналогичных нежелательных явлений той же степени тяжести, можно постепенно повышать скорость инфузии в соответствии с рекомендациями, указанными выше. Если пациент плохо перенес предыдущую скорость введения препарата, следует придерживаться инструкции по проведению инфузий для 1-го и 2-го дня 1-го цикла терапии (см. Таблицу 3).

Терапию препаратом Газива необходимо прекратить в случае развития:

— острых, угрожающих жизни симптомов со стороны дыхательных путей

— инфузионных реакций 4-й степени (т.е. опасных для жизни)

— повторного развития инфузионной реакции 3-й степени (после возобновления первой инфузии или во время последующих инфузий).

Пациенты с уже существующими нарушениями со стороны сердца или легких должны подвергаться тщательному наблюдению в течение всей инфузии и после нее. Внутривенные инфузии препарата Газива могут приводить к понижению артериального давления. Поэтому следует рассмотреть возможность прекращения использования гипотензивных средств за 12 часов до начала инфузии и во время ее проведения, а также в течение 1 часа после введения препарата. В отношении пациентов с высоким риском развития гипертонического криза следует провести оценку соотношения рисков и пользы от временного прекращения приема гипотензивных средств.

Реакции гиперчувствительности, включая анафилаксию

У пациентов, получавших препарат Газива, наблюдались случаи развития анафилаксии. Реакции гиперчувствительности могут быть схожи с инфузионными реакциями. Если при проведении инфузии возникает подозрение на развитие реакции гиперчувствительности (симптомы обычно возникают после предыдущей инфузии и очень редко во время первой инфузии), инфузию следует остановить и полностью прекратить терапию препаратом. Препарат Газива нельзя назначать пациентам с известной гиперчувствительностью к IgE.

Синдром лизиса опухоли (СЛО)

Сообщалось о случаях синдрома лизиса опухоли (СЛО) у пациентов, получавших препарат Газива. Пациентам, входящие в группу повышенного риска развития СЛО (например, пациенты с высокой опухолевой нагрузкой или высоким количеством лимфоцитов в кровотоке ), необходимо назначить профилактическое медикаментозное лечение урикостатическими средствами (например, аллопуринолом), а также провести гидратацию за 12-24 часа до проведения инфузии. Лечение СЛО включает в себя коррекцию электролитных нарушений, мониторинг функции почек и водного баланса, проведение поддерживающей терапии (включая диализ).

Нейтропения

В ряде случаев терапия препаратом Газива была связана с развитием нейтропении тяжелой и опасной для жизни формы, включая фебрильную нейтропению. Пациенты с нейтропенией должны проходить тщательное наблюдение с регулярным контролем лабораторных показателей вплоть до разрешения симптомов. При необходимости в лечении, оно должно проводиться согласно национальным клиническим рекомендациям; следует рассмотреть возможность применения гранулоцитарных колониестимулирующих факторов. При любом проявлении сопутствующей инфекции необходимо назначить соответствующее лечение. В случае развития нейтропении тяжелой и опасной для жизни степени возможна временная приостановка терапии. Настоятельно рекомендуется, чтобы пациенты с тяжелой и продолжительной (более 1 недели) нейтропенией получали профилактику противомикробными препаратами на протяжении всего курса лечения вплоть до снижения выраженности нейтропении до 1-й или 2-й степени. Также следует рассмотреть возможность проведения терапии противовирусными и противогрибковыми препаратами. Также сообщалось о случаях отсроченной нейтропении (через 28 дней после завершения терапии) и продолжительной нейтропении (длившейся более 28 дней после завершения/прекращения терапии). Пациенты с почечной недостаточностью (клиренс креатинина <50 мл/мин) в большей степени подвержены риску развития нейтропении.

Тромбоцитопения

Применение препарата Газива было связано со случаями тяжелой и опасной для жизни тромбоцитопении, включая острую тромбоцитопению (возникающую в течение 24 часов после проведения инфузии). Пациенты с почечной недостаточностью (клиренс креатинина <50 мл/мин) в большей степени подвержены риску развития тромбоцитопении. Также сообщалось о кровотечениях с летальным исходом, имевших место во время 1-го курса терапии препаратом Газива. Однозначная связь между тромбоцитопенией и кровотечениями не была установлена.

Необходимо тщательное наблюдение за пациентами на предмет развития тромбоцитопении, особенно в течение первого цикла терапии; вплоть до полного разрешения симптомов следует проводить регулярный контроль лабораторных показателей, а в случае тяжелой или угрожающей жизни пациента тромбоцитопении следует рассмотреть возможность временной приостановки лечения. Лечащий врач может принять решение о проведении переливания препаратов крови (т.е. тромбоцитов). Также следует принимать во внимание использование сопутствующих препаратов, которые потенциально могут усугубить реакции, связанные с тромбоцитопенией (например, ингибиторы агрегации тромбоцитов и антикоагулянты), особенно в течение первого курса терапии.

Ухудшение предшествующих нарушений со стороны сердца

У пациентов с уже существующими сердечными заболеваниями терапия препаратом Газива в ряде случаев приводила к развитию аритмии (фибрилляция предсердий и тахиаритмия), стенокардии, острому коронарному синдрому, инфаркту миокарда и сердечной недостаточности. Эти явления могут быть частью инфузионной реакции и приводить к летальному исходу. Поэтому необходим тщательный контроль за пациентами, имеющими в анамнезе заболевания сердца. Кроме этого, следует подходить с осторожностью к проведению гидратации у таких пациентов для того, чтобы не допустить развитие гиперволемии.

Инфекции

Терапию препаратом Газива нельзя проводить при наличии активного инфекционного процесса. Необходимо с осторожностью подходить к применению препарата для лечения пациентов с рецидивирующими или хроническими инфекциями в анамнезе. Во время и после терапии препаратом Газива могут возникать серьезные бактериальные, грибковые, а также новые или реактивированные вирусные инфекции. Сообщалось о случаях инфекций с летальным исходом. Пациенты с баллом CIRS >6 и клиренсом креатинина <70 мл/мин в большей степени подвержены риску развития инфекций, включая тяжелые формы инфекций.

Реактивация гепатита B

У пациентов, получающих антитела против белка CD20, включая Газива, может происходить реактивация вируса гепатита B, которая в ряде случаев приводит к развитию молниеносного (фульминантного) гепатита, печеночной недостаточности и летальному исходу. Перед началом терапии препаратом Газива все пациенты должны проходить скрининг на наличие вируса гепатита В. Как минимум, такой скрининг должен включать оценку статуса поверхностного антигена гепатита В (HBsAg) и статуса антител к ядерному антигену вируса гепатита B (HBcAb). Кроме этого, обследование может включать в себя использование других биомаркеров. Препарат нельзя назначать пациентам с активной формой гепатита В. Пациентам с положительными серологическими маркерами гепатита В следует проконсультироваться с врачом-гепатологом перед назначением препарата. В отношении таких пациентов необходимо проводить соответствующий мониторинг и принимать меры по профилактике реактивации вируса гепатита в соответствии с локальными стандартами.

Прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия (ПМЛ)

У пациентов, получавших лечение препаратом Газива, имели место случаи развития прогрессирующей многоочаговой лейкоэнцефалопатии (ПМЛ). Диагноз ПМЛ должен рассматриваться в качестве возможного у всех пациентов с рецидивом или изменениями существующих неврологических проявлений. Симптомы ПМЛ имеют неспецифический характер и могут различаться в зависимости от локализации пораженного участка головного мозга. Часто наблюдаются двигательные симптомы с поражением корково-спинномозгового пути (мышечная слабость, паралич и нарушения органов чувств), некорректная работа органов чувств, мозжечковые нарушения, дефекты поля зрения. Могут иметь место нарушения высших корковых функций (афазия, пространственная дезориентация). Обследование на предмет наличия ПМЛ включает в себя, помимо прочего, консультацию невролога, МРТ головного мозга, люмбальную пункцию (анализ спинномозговой жидкости на наличие ДНК вируса Джона Каннингема). В период проведения обследования на предмет наличия ПМЛ терапия препаратом Газива должна быть приостановлена и полностью прекращена в случае подтверждения ПМЛ. Также следует рассмотреть возможность прекращения или снижения доз сопутствующей химиотерапии или терапии иммунодепрессантами. Для обследования на предмет наличия ПМЛ и последующего лечения ПМЛ пациент должен быть направлен к неврологу.

Иммунизация

Безопасность иммунизации живыми или ослабленными вирусными вакцинами после терапии препаратом Газива не исследовалась, поэтому вакцинация живыми вирусными вакцинами в ходе лечения и вплоть до полного восстановления пула В-клеток не рекомендована.

Воздействие обинутузумаба на плод и вакцинация новорожденных живыми вирусными вакцинами

Учитывая возможное снижение числа пула В-клеток у новорожденных в результате воздействия обинутузумаба во время беременности, необходимо контролировать уровень В-клеток у новорожденных, а вакцинация должна быть отложена до восстановления нормального уровня пула В-клеток.

Беременность

Исследование репродуктивной функции у яванских макак не обнаружило признаков эмбриофетальной токсичности или тератогенных эффектов, но показало полное исчезновение В-лимфоцитов у потомства. Через 6 месяцев уровни В-клеток вернулись к нормальным значениям, и иммунологическая функция полностью восстановилась. Сывороточные концентрации обинутузумаба у потомства были сравнимы с концентрациями, наблюдаемыми у матерей через 38 дней после родов, что указывает на проникновение обинитузумаба через плаценту.

Данные относительно использования обинутузумаба беременными женщинами отсутствуют. Препарат Газива не рекомендован к применению беременными женщинами кроме случаев, когда возможная польза от терапии превышает потенциальный риск.

Грудное вскармливание

Исследования на животных показали, что обинутузумаб проникает в грудное молоко.

Так как человеческий иммуноглобулин G (IgG) проникает в грудное молоко, и возможная степень абсорбции и вреда для здоровья ребенка неизвестна, женщинами рекомендуется прекратить грудное вскармливание во время получения терапии препаратом Газива и в течение 18 месяцев после ее завершения.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Препарат не оказывает или оказывает крайне незначительное влияние на способность к управлению автомобилем и работе с механизмами. Во время проведения первой инфузии препарата очень часто возникают инфузионные реакции и пациентам, имеющим симптомы, обусловленные такими реакциями, рекомендуется воздержаться от управления автомобилем или работы с механизмами.

Газива (Обинутузумаб)

Инструкция по применению Газива (Обинутузумаб):

Рак крови, к сожалению, достаточно распространенное явление, которое часто встречается в онкологической практике. Среди онкологических патологий крови наиболее распространенными и, пожалуй, самыми опасными принято считать фолликулярную лимфому и хронический лимфолейкоз. Данные заболевания имеют достаточно стремительное для онкологии течение и большой процент летальных исходов, в особенности в отсутствии адекватной терапии. Впрочем, если несколько десятилетий назад любой из этих диагнозов считался едва не приговором, и медицинский прогноз был крайне неблагоприятным, то современная медицина уже научилась справляться с данным заболеванием и делает это достаточно эффективно.

Ранее в лечении лимфолейкоза и лимфомы применяли ритуксимаб, который имел достаточно большое количество побочных эффектов и не всегда оказывался эффективным, а также другие консервативные методы лечения. Сегодня есть средства нового поколения, которые показали не только высокую эффективность, но и значительно меньшее количество мучительных для пациента побочных эффектов.

Газива (Обинутузумаб) – что это за медикамент, его цена:

Газива (Обинутузумаб) – это современный лекарственный препарат нового поколения, который в своей основе имеет моноклональные антитела, которые связываются с определенными специфическими антигенами на поверхности раковых клеток и позволяют достичь требуемого терапевтического эффекта. Данное средство может применяться как в качестве монотерапии для поддержания положительной динамики, так и в составе комплексной терапии, наряду с химиотерапевтическим лечением.

Купить Газива (Обинутузумаб), цена которого доступна для широкого круга пациентов, можно в лекарственной форме раствора для инфузий. Прежде чем купить данный препарат, рекомендуется получить квалифицированную консультацию специалистов. Цена Газива может зависеть от ценовой политики, как самого производителя, так и фармпредставителей, а потому поставщика следует выбирать особенно тщательно.

Показания и противопоказания к применению:

Показаниями к применению Газива являются:

  • фолликулярная лимфома при отсутствии положительной динамики в ходе лечения препаратами ритуксимаба;
  • хронические формы лимфолейкоза при наличии противопоказаний к применению других лекарственных средств, и отсутствии положительного терапевтического эффекта.

Прежде чем применять Газива (Обинутузумаб), нужно непременно убедиться, что у пациента нет тех или иных противопоказаний к применению данного средства. К таким противопоказаниям относятся:

  • индивидуальная непереносимость к компонентам Газива;
  • возраст до 18 лет;
  • острое течение таких сложных инфекционных и вирусных заболеваний, как туберкулез, гепатит и другие;
  • период кормления грудью;
  • сопутствующие хронические бактериальные заболевания;
  • заболевания печени;
  • тяжелые заболевания почек, которые требуют гемодиализа.

На сегодняшний день остается дискуссионным вопрос о целесообразности и безопасности применения Газива у беременных. Нет данных о том, что Обинутузумаб имеет тератогенное действие и может навредить плоду в ходе его формирования. Беременным стараются не назначать Газива, а если беременность была диагностирована уже после введения данного медикамента, то после рождения ребенок получает медотвод от любых прививок до тех пор, пока не будет клинически установлено восстановление нормального уровня В-лимфоцитов.

Возможные побочные реакции при применении:

В ходе лечения с применением Газива могут возникать, с различной частотой и интенсивностью, некоторые побочные реакции. Среди наиболее распространенных из них можно отметить следующие:

  • лейкопения;
  • анемия;
  • фибрилляция предсердий;
  • повышение давления;
  • артралгия;
  • боли в спине;
  • кашель;
  • синдром лизиса опухоли;
  • запор или диарея;
  • осложнения со стороны ЛОР-логанов (фарингит, ринит, ринофаренгит и т.д.);
  • герпес слизистых оболочек, чаще слизистых полости рта;
  • алопеция;
  • увеличение массы тела;
  • повышение температуры до фебрильных показателей;
  • депрессия;
  • инфекции мочевыводящих путей;
  • повышенная утомляемость и некоторые другие.

Достаточно часто у пациентов возникают различные реакции в месте инфузии. При любых вышеперечисленных изменениях необходимо поставить в известность ведущего специалиста, который сможет принять адекватное решение о возможности или невозможности дальнейшей терапии при помощи Газива (Обинутузумаб).

Способ применения и режим дозирования:

Прежде всего, стоит заметить, что Газива следует применять исключительно в стенах специализированного медицинского учреждения и под постоянным контролем медицинского персонала, который не только имеет опыт введения аналогичных средств, но и опыт лечения анафилаксии. Также в учреждении должны иметь место средства реанимации и другие медикаменты для оказания экстренной помощи пациенту.

Обинутузумаб вводят исключительно капельно и внутривенно, исключая струйный или болюсный метод введения. Следует использовать для введения только отдельный катетер. Для разведения используют 0,9% раствор натрия хлорида и никогда не используют другие растворы для инфузий. Следует соблюдать правила асептики и антисептики, так как концентрат Обинутузумаб не содержит в составе противомикробных консервантов.

Пациенту требуется также премедикация и адекватные меры по предотвращению инфузионных реакций. К таким мероприятиям относятся:

  • введение кортикостероидных противовоспалительных препаратов, таких как преднизолон, дексаметазон и другие;
  • применение анальгетиков;
  • введение антигистаминных средств.

Режим введения и непосредственно дозировка зависит от общего состояния пациента, наличия сопутствующих патологий и основного диагноза. Дозировка определяется только лечащим врачом. По этой причине, прежде чем купить данное лекарство, необходимо получить консультацию лечащего врача.

Длительность курса лечения также определяется в индивидуальном порядке. Лечение предполагает несколько циклов в зависимости от диагноза и клинического течения болезни. Полностью прекращают прием Газива (Обинутузумаб), если у пациента развиваются:

  • тяжелые иммунные реакции, угрожающие жизни и здоровью пациента;
  • острые респираторные симптомы, несущие угрожающий жизни характер;
  • повторная иммунная реакция, угрожающая жизни.

Решение о прекращении терапии принимает только ведущий специалист. В других случаях прерывать курс лечения категорически не рекомендуется.

Условия и способы хранения:

Хранят Обинутузумаб в недоступном для детей и защищенном от света месте при температуре от 2 до 8 градусов Цельсия. Не рекомендуется хранить остатки препарата. После разведения раствор сохраняет свою химическую и физическую стабильность не более 24 часов. Остатки препарата утилизируют в соответствии с правилами, установленными в конкретном медицинском учреждении и с соблюдениями норм и правил безопасности.

Срок хранения:

Срок хранения составляет 3 года при условии соблюдения определенного температурного режима хранения и транспортировки.

Где можно купить Газива (Обинутузумаб), цена которого приемлема для пациента:

Купить Газива (Обинутузумаб), цена которого доступна пациенту, можно исключительно при наличии соответствующего рецептурного бланка. Цена на данное средство формируется производителем и ценовой политикой фармпредставителя. На нашем сайте вы можете купить Газива (Обинутузумаб), стоимость которого доступна и демократична на выгодных условиях доставки и оплаты. Цена на данный медикамент и на многие другие лекарственные препараты на нашем сайте значительно ниже, чем у наших конкурентов.

Кроме того, у нас вы можете не только купить лекарства, цена которых доступна, но и получить гарантию высокого качества и соблюдения всех условий сроков хранения и транспортировки. Прежде чем купить Газива (Обинутузумаб), вы можете получить полную консультацию наших специалистов, которые не только ответят на все ваши вопросы, но и смогут ответить какова актуальная цена Газива и каковы условия доставки и оплаты.

Газива в Москве

Фармакологическое действие

Механизм действия

Обинутузумаб представляет собой рскомбинантное, гуманизированное, моноклональное антитело II типа с модифицированной схемой гликозилирования, принадлежащее к классу IgG1 и обладающее специфичностью к антигену CD20. Обинутузумаб избирательно взаимодействует с внеклеточным участком трансмембранного антигена CD20, расположенного на поверхности нормальных и злокачественных зрелых В-лимфоцитов и их предшественникон, при этом не связывается со стволовыми гемопоэтическими клетками. про-В-лимфоцитами, плазматическими клетками, а также другими нормальными тканями.

Благодаря модификации схемы глнкозилирования Fc фрагмента обинутузумаб обладает повышенным сродством к FcγRIII рецепторам на поверхности эффекторных клеток иммунной системы, в частности натуральных киллеров, макрофагов и моноцитов, но сравнению с антителами, не прошедшими такую модификацию.

Обинутузумаб напрямую индуцирует гибель клеток, опосредует антителозависимую клеточную цитотоксичность (АЗКЦ) и антителозависимый клеточный фагоцитоз (АЗКФ) путем привлечения FcγRIII-положительных эффекторных клеток иммунной системы. Кроме того, обинутузумаб в низкой степени индуцирует комплемент-зависимую цитотоксичность (КЗЦ). По сравнению с анти-CD20 антителами I типа обинутузумаб (антитело II типа) обладает повышенной способностью к прямой индукции гибели клеток па фоне пониженной способности вызывать КЗЦ. Благодаря модификации схемы гликозилирования обинутузумаб более эффективно индуцирует АЗКЦ по сравнению с анти-CD20 антителами, не прошедшими такую модификацию, что проявляется в более выраженном истощении пула В-клеток и повышенной противоопухолевой активности.

Истощение пула CD19+ В-клеток (до значений <0.07×109/L) наблюдалось у 91% пациентов с хроническим лимфолейкозом (ХЛЛ) после завершения терапии обинутузумабом в комбинации с хлорамбуцилом и сохранялось в течение 6 месяцев.

Восстановление числа В-клеток происходило в течение 12-18 месяцев у 35% пациентов при отсутствии прогрессироваиия и у 13% пациентов с npoгрессированнем заболевания.

Иммуногенность

Тестирование на наличие антител к лекарственному препарату (АТА) проводилось в различных временных точках. У 10 из 146 пациентов, получавших препарат Газива®, были обнаружены антитела к препарату через 12 месяцев после завершения последнего цикла терапии. У пациентов не выявлено случаев анафилаксии пли реакций гиперчувствнтсльности, связанных с АТА, или негативного влияния на клинический ответ. Результаты анализа иммуногенности в значительной степени зависят от различных (факторов, методологии проведения анализа, концентрации препарата Газива® в сыворотке крови, сопутствующих препаратов и характера основного заболевания. Таким образом, сравнение частоты обнаружения антител к препарату Газива® и частоты обнаружения антител к другим биологическим препаратам может оказаться неинформативным.

Фармакокинетика

Всасывание

Обинутузумаб вводится в/в. Другие пути введения препарата не изучались. Рассчитанное значение медианы Cmax после инфузии в цикле 6, день 1 у пациентов с хроническим лимфолейкозом составило 473.2 мкг/мл, а значение площади под кривой «концентрация-время» за период дозирования AUC(t) составило 9516 мкг*д/мл.

Распределение

После в/в введения Vd в центральной камере (Vc) составляет 2.76 л и приблизительно равен объему сыворотки. Значения Vc и Vd обинутузумаба при равновесном состоянии (Vss) свидетельствуют о том, что распределение происходит только в плазме крови и внеклеточной жидкости.

Метаболизм

Отдельных исследований метаболизма обинутузума не проводилось. Как и другие антитела, обинутузумаб преимущественно подвергается катаболизму.

Выведение

Клиренс обинутузумаба в цикле 6 у пациентов с ХЛЛ составляет примерно 0.083 л/день с медианой периода полувыведения t1/2 30.3 дня.

Выведение обинутузумаба характеризуется как линейным клиренсом, так и нелинейным клиренсом, зависящим от времени. В начальном периоде лечения нелинейный клиренс является основным, но с продолжением терапии его вклад постепенно уменьшается, и доминирующим становится линейный путь. Это указывает на опосредованное мишенью распределение препарата (ОМПР). при котором избыток CD20+ В-клеток определяет резкое снижение концентрации обинутузумаба в сыворотке крови. Когда большинство CD20+ В-клеток связано с обинутузумабом, ОМРП оказывает минимальное влияние на фармакокпнетпку препарата.

Фармакошшепшка у особых групп пациентов

Пол

По данным популяционного анализа, клиренс в равнопесном состоянии (CLss) и Vd у мужчин выше на 22% и 18%, соответственно. Тем не менее, отличия в экспозиции обинутузумаба у мужчин и у женщин незначительны (медианы AUC и Cmax в 6 цикле составили 11282 мг*д/мл и 578.9 мг/мл у женщин и 8451 мг*д/мл и 432.5 мг/мл у мужчин, соответственно), коррекции дозы в зависимости от пола не требуется.

Пожилой и старческий возраст

Не отмечено значительных различий в фармакокинетике обинутузумаба у пациентов в возрасте <65 лет, от 65 до 75 лет и у пациентов в возрасте >75 лет.

Нарушение функции почек

Значения фармакокинетических параметров обинутузумаба у пациентов с легкой (КК 50-89 мл/мип) и средней (КК 30-49 мл/мин) степенью почечной недостаточности схожи с таковыми у пациентов с нормальной функцией почек (КК>90 мл/мип). Данные по фармакокинетике у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (КК 15-29 мл/мин) ограничены, поэтому дать специальные указания по дозированию не представляется возможным.

Нарушения функции печени

Специальных исследований фармакокинетики у пациентов с нарушениями функции печени не проводилось.

Показания— в комбинации с хлорамбунилом у пациентов с ранее нелеченным хроническим лимфолейкозом (ХЛЛ).Противопоказания к применению

— повышенная чувствительность (опосредуемая lgE) к обинутузумабу и к другим компонентам препарата;

— возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения у детей не установлены);

— беременность и период грудного вскармливания;

— активный гепатит В и/или другие инфекции и активной фазе;

— почечная недостаточность с КК<30 мл/мин.

С осторожностью

Нарушение функции печени; хронические и рецидивирующие инфекции в анамнезе.

Применение при беременности и кормлении грудью

Женщины, обладающие репродуктивным потенциалом, должны использовать эффективные методы контрацепции в период лечения препаратом Газива® и в течение 12 месяцев после окончания терапии. Новорожденным, чьи матери получали препарат Газива® во время беременности, нельзя проводить вакцинацию живыми вакцинами до тех пор, пока число В-клеток у них не восстановится до нормы.

Обинутузумаб проникает в молоко животных. Грудное вскармливание не рекомендуется во время лечения и, как минимум, в течение 12 месяцев после введения последней дозы препарата Газива®.

Применение у детейПрименение препарата детям в возрасте до 18 лет противопоказано (эффективность и безопасность применения у детей не установлены).Передозировка

Опыт превышения рекомендованной дозы препарата Газива® отсутствует. Изучено применение доз от 50 мг до 2000 мг за одну инфузию. Степень тяжести и частота нежелательных реакций не зависели от дозы.

При случайном превышении дозы препарата Газива® необходимо немедленно прекратить инфузию или снизить дозу. В связи с увеличением риска инфекционных осложнений при истощении пула В-лнмфоцитов следует тщательно наблюдать за пациентом и рассмотреть необходимость проведения развернутого общего анализа крови.

Лекарственное взаимодействие

Специальных исследований взаимодействия с другими лекарственными средствами не проводилось.

Риск взаимодействия с одновременно применяемыми препаратами нельзя полностью исключить.

Применение при нарушениях функции печени

С осторожностью применять препарат пациентам с нарушениями функции печени.

Эффективность и безопасность препарата Газива® у пациентов с нарушением функции печени не установлены.

Применение при нарушениях функции почек

Коррекции дозы препарата Газива® у пациентов с нарушением функции почек (КК>30 мл/мин) не требуется.

Эффективность и безопасность препарата Газива® у пациентов с КК <30 мл/мин не установлена. Применение препарата пациентам с почечной недостаточностью с КК<30 мл/мин противопоказано.

Применение у пожилых пациентовКоррекции дозы у пациентов пожилого и старческого возраста не требуется.Особые указания

В медицинской документации пациента следует указывать торговое название препарата (Газива®). Замена препарата на какой-либо другой биологический лекарственный препарат требует согласования с лечащим врачом. Информация, представленная в данной инструкции, относится только к препарату Газива®.

Инфузионные реакции

Наиболее часто наблюдаемыми нежелательными реакциями у пациентов, получающих препарат Газива®, были инфузионные реакции (ИР), развившиеся преимущественно во время введения первых 1000 мг препарата. Комплекс мер по предупреждению ИР (применение подходящего глюкокортикостероида, перорального анальгетика/антигистаминного препарата, пропуск приема антигипертензивного препарата утром в день первой инфузии, а также поэтапное введение дозы в цикле 1) позволяет снизить частоту ИР за исключением ИР 3-4 степени. Рекомендуется принимать меры по предупреждению ИР, описанные в разделе «Способ применения и дозы».

Частота и тяжесть инфузионных реакций существенно уменьшались после введения первых 1000 мг препарата Газива®, и при последующих инфузиях ИР у большинства пациентов не развивались.

В основном наблюдались ИР легкой и средней степени тяжести, которые разрешались после замедления или временного прекращения первой ннфузии, тем не менее, известно также о тяжелых и жизнеугрожающпх ИР, требующих симптоматической терапии. ИР могут клинически не отличаться от lgE-опосредованных аллергических реакций (например, анафилаксии). У пациентов с высокой опухолевой нагрузкой (например, с высоким содержанием лимфоцитов в периферической крови при ХЛЛ (>25×109/л)) риск развития тяжелых ИР повышен. Меры по профилактике ИР описаны в разделе «Способ применения и дозы».

Если у пациента развивается ИР, следует скорректировать скорость инфузии в зависимости от степени тяжести наблюдаемой реакции.

При развитии ИР 4 степени следует прервать инфузию и полностью прекратить терапию. При развитии ИР 3 степени следует временно приостановить инфузию и провести медикаментозную терапию, необходимую для устранения симптомов.

При развитии ИР 1-2 степени следует замедлить инфузию и провести необходимую симптоматическую терапию.

После разрешения симптомов ИР инфузию можно возобновить (за исключением случаев ИР 4 степени) со скоростью в два раза ниже, чем скорость, при которой развились ИР. Если у пациента не наблюдается повторения того же самого нежелательного явления той же самой степени тяжести, можно повышать скорость инфузии с тем же шагом и интервалом, которые рекомендованы в таблице 2. Если скорость возобновленной инфузии переносится плохо, необходимо следовать рекомендациям по скорости инфузии для цикла 1, день 1 и день 2.

Терапию препаратом Газива® следует полностью прекратить, в случае развития:

— жизнеугрожающих острых респираторных симптомов;

— ИР 4 степени (угрожающих жизни);

— повторной (продолжающейся/рецидивирующей) ИР 3 степени.

Пациеты с сопутствующими заболеваниями сердца или легких должны находиться под тщательным наблюдением во время инфузни и после нее. Во время ннфузии препарата Газива® возможно понижение АД. В связи с этим следует рассмотреть возможность приостановки лечения аптигипертензивными препаратами в течение 12 ч перед каждой инфузией, на протяжении каждой инфузии и в продолжение 1 ч после введения препарата. Необходимо оценить пользу и возможный риск остановки приема аитигипертензнвных препаратов у пациентов с высоким риском развития гипертонического криза.

Реакции гиперчуаствитеяьиости, в т.ч. анафилаксия

На фоне терапии препаратом Газива® возможно развитие анафилаксии. Возможны затруднения при дифференциальной диагностике реакции гиперчувствительности или инфузионной реакции.

Если но время инфузии подозревается развитие реакции гиперчувствительности (развитие симптомов происходит, как правило, при последующих введениях, очень редко симптомы развиваются во время первой ипфузии), введение должно быть прекращено и терапию препаратом Газива® следует отменить.

Пациентам с установленной IgE-опосредованной гиперчувствительностыо к препарату Газива® противопоказана терапия данным препаратом.

Синдром лизиса опухоли (СЛО)

Наблюдались случаи синдрома лизиса опухоли (СЛО). Пациентам из группы риска развития СЛО (больные с высокой опухолевой нагрузкой или высоким содержанием лимфоцитов в периферической крови) необходимо пронести профилактику СЛО, включающую назначение гипоурикемических препаратов (аллопуринола) и гидратацию, за 12-24 ч до начала инфузии, как указано в разделе «Способ применения и дозы». При развитии СЛО необходимо тщательное наблюдение за функцией почек и водно-электролитным балансом с последующей коррекцией электролитных нарушений, а также проведением поддерживающих лечебных мероприятий, включая, если требуется, диализ.

Нейтропения

Наблюдались случаи серьезной и жизнеугрожающей нейтропении, включая фебрнльную нейтропению. При развитии нейтропении пациенты нуждаются в тщательном наблюдении и проведении регулярного лабораторного обследования до полного разрешения симптомов. При необходимости следует провести терапию и соответствии с локально принятой практикой и рассмотреть необходимость применения гранулоцитарного колониестимулирующего фактора. При любом проявлении сопутствующей инфекции необходимо назначить соответствующее лечение. Сообщалось о случаях нейтропении с поздней манифестацией (возникновение не раньше чем через 28 дней после окончания лечения) и длительной нейтропении продолжительностью более 28 дней после окончания или отмены терапии.

Тромбоцитопения

Наблюдались случаи серьезной и жизнеугрожающей тромбоцитопении, в т.ч. случаи острой тромбоцитопении, которые развивались в течение 24 ч после инфузии. В 1-м цикле терапии наблюдались случаи кровотечении с летальным исходом. Взаимосвязь между развитием кровотечений и тромбоцитопенией не установлена. В ходе лечения пациенты нуждаются в тщательном наблюдении на предмет развития тромбоцитопении, особенно в 1-м цикле. При выявлении тромбоцитопении необходимо регулярное проведение лабораторного обследования до тех пор, пока реакция не разрешится. В серьезных или жизнеугрожающпх случаях следует рассмотреть возможность отложить введение препарата Газива®. Решение о проведении гемотрансфузии (трансфузии тромбоцитов) принимает лечащий врач в соответствии с практикой, установленной в лечебном учреждении. Необходимо принимать во внимание прием сопутствующих препаратов, способных усугубить тромбоцитопению, таких как ингибиторы агрегации тромбоцитов и антикоагулянты, особенно в 1-м цикле терапии.

Прогрессирование сопутствующих заболеваний сердца

При наличии у пациентов сопутствующих заболевании сердца возможно развившие аритмий (в частности, фибрилляции предсердий и тахиаритмий), стенокардии, острого коронарного синдрома, инфаркта миокарда и сердечной недостаточности. Данные явления могут разниться во время инфузионных реакций и иметь летальный исход. Пациенты с заболеваниями сердца в анамнезе нуждаются в тщательном наблюдении. Кроме того, у таких пациентов следует соблюдать осторожность при проведении гидратации, избегая образования избытка жидкости в организме.

Инфекции

Препарат Газива® не следует применять при наличии у пациента инфекции вактивной стадии. Следует соблюдать осторожность при принятии решения о назначении препарата Газива® пациентам с периодически рецидивирующими и хроническими инфекциями в анамнезе. Возможно развитие серьезных бактериальных и грибковых инфекций, а также развитие или реактивация вирусных инфекций во время терапии и после ее окончания. Сообщалось о летальных случаях инфекционных заболеваний.

Реактивация вируса гепатита В

На фоне применения анти CD-20 препаратов возможна реактивация вируса гепатита В. в некоторых случаях сопровождающаяся фульминантным гепатитом, печеночной недостаточностью, возможен летальный исход.

Перед назначением препарата Газива® всем пациентам следует пройти скрининг на вирус гепатита В. включая определение HBsAg-статуса, HBsAg-статуса, а также дополнительных маркеров согласно установленной местной практике. Препарат Газива® не следует применять пациентам с активным гепатитом В. Пациентам с положительными серологическими маркерами гепатита В следует проконсультироваться с врачом-гепатологом перед назначением препарата Газива®. В отношении таких пациентов необходимо проводить соответствующий мониторинг и принимать меры по профилактике реактивации вируса гепатита В в соответствии с местными стандартами.

Прогрессирующая миогоочагоаая лейкоэнцефолопатия (ПМЛ)

При развитии новых неврологических симптомов или изменении уже имеющихся необходимо провести диагностику для исключения ПМЛ. Симптомы ПМЛ не являются специфическими и могут варьировать в зависимости от локализации повреждения. Часто наблюдаются моторные симптомы, ассоциированные с пирамидными нарушениями (в частности, мышечная слабость, паралич, нарушения чувствительности), мозжечковые нарушения и дефекты поля зрения, аномалии чуствительности. Возможны нарушения высших корковых функций, таких как афазия или визуально-пространственная дезориентация. Диагностика ПМЛ может включать консультацию врача-невролога, проведение магнитно-резонансной томографии головного мозга (МРТ) и люмбарную пункцию для анализа спинно-мозговой жидкости на содержание ДНК JC-вируса. Терапию препаратом Газива® необходимо остановить на время проведения обследования и полностью ее прекратить, если диагноз ПМЛ подвтержден. Также следует рассмотреть возможность приостановки или снижения интенсивности сопутствующей иммуносупрессивной или химиотерапии. Для лечения ПМЛ пациент должен быть направлен к врачу-неврологу.

Иммунизация

Безопасность иммунизации живыми или аттенуированными противовирусными вакцинами после окончания терапии препаратом Газива® не изучалась, вакцинация живыми противовирусными вакцинами во время терапии и до момента восстановления пула В-клеток не рекомендуется.

Пациенты с нарушением функции почек

У пациентов с ХЛЛ и нарушением функции почек средней степени тяжести (КK<50 мл/мин). получающих лечение препаратом Газива® в комбинации с хлорамбуцнлом. частота развития серьезных нежелательных явлений и нежелательных явлений с летальным исходом может быть выше по сравнению с пациентами с КК >50 мл/мин. Различия в эффективности между пациентами с КК<50 мл/мин и пациентами с КК >50 мл/мин отсутствуют.

Пациенты пожилого и старческого возраста

У пациентов сХЛЛ в возрасте >75 лет, получающих терапию препаратом Газива® в комбинации с хлорамбуцилом, частота развития серьезных нежелательных явлений и нежелательных явлений с летальным исходом может быть выше по сравнению е пациентами моложе 75 лет. Различия в эффективности терапии между пнциентмн и возрасте >75 лет и пациентами моложе 75 лет отсутствуют.

Инструкции по уничтожению неиспользованного препарата или препарата с истекшим сроком годности

Попадание лекарственного препарата Газива® в окружающую среду должно быть сведено к минимуму. Не следует утилизировать препарат с помощью сточных вод или вместе с бытовыми отходами. Уничтожение неиспользованного препарата или препарата с истекшим сроком годности должно проводиться в соответствии с требованиями лечебного учреждения.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами

Влияние препарата Газива® на способность управлять автомобилем и работать с механизмами не изучалось. При развитии инфузионных реакций и других нежелательных реакций рекомендуется воздержаться от управления транспортными средствами и механизмами до полного разрешения симптомов.

Препарат должен вводиться квалифицированным медицинским персоналом. Препарат предназначен для введения как в амбулаторно-поликлинических, так и в стационарных условиях. Препарат вводят только внутривенно (в/в) капельно, через отдельный катетер! Вводить препарат в/в струйно или болюсно нельзя! Подготовка препарата к введению должна проводиться в асептических условиях, так как препарат не содержит антимикробных консервантов. Для введения препарата следует использовать только 0.9% раствор натрия хлорида. Не следует использовать другие растворители, в частности раствор декстрозы (5%). Препарат в виде раствора с концентрацией 0.4 мг/мл — 20 мг/мл совместим с инфузионными пакетами из поливинилхлорида, полиэтилена, полипропилена или полиолефина, с инфузионными системами из поливинилхлорида, полиуретана или полиэтилена, со встраиваемыми фильтрами из полиэфирсульфона, 3-х ходовым запорным краном из поликарбоната, с катетерами из полиэфируретана. Раствор нельзя замораживать и встряхивать. Пациентам с высокой опухолевой нагрузкой и/или высоким содержанием лимфоцитов в периферической крови (>25×109/л) и/или нарушением функции почек (КК 25×10^9/л перед проведением инфузии — глюкокортикостероид внутривенно (введение необходимо завершить не менее чем за 1 час до начала инфузии препарата), анальгетик/антипиретик перорально, антигистаминный препарат (не менее чем за 30 минут до начала инфузии препарата). Стандартный режим дозирования: Хронический лимфолейкоз (в комбинации с хлорамбуцилом): Цикл 1 — рекомендуемая доза составляет 1000 мг в/в в течение дня 1 и 2, далее в день 8 и день 15 1-го 28-дневного цикла. Для введения первой дозы препарата необходимо подготовить два инфузионных пакета, содержащих 100 мг препарата для первой инфузии и 900 мг для второй инфузии. В том случае, если при введении 100 мг препарата не потребуется снизить скорость или прервать введение препарата, то 900 мг препарата можно вводить в тот же день (без приостановки лечения) при условии, что в течение всей инфузии имеются соответствующие условия, необходимое время для проведения инфузии и медицинское наблюдение. Если введение 100 мг препарата пришлось прервать или изменить скорость, вводить 900 мг в тот же день нельзя. Циклы 2-6 — рекомендуемая доза составляет 1000 мг с введением в день 1 каждого 28-дневного цикла лечения. Введение при ХЛЛ: Цикл 1: день 1 — 100 мг, 25мг/ч в течение 4 часов, не увеличивать скорость инфузии, день 2 или день 1 (продолжение) — 900 мг, если во время предыдущей инфузии инфузионных реакций не возникло, скорость инфузии составляет 50 мг/ч, скорость инфузии можно постепенно увеличивать с шагом 50 мг/ч каждые 30 минут до максимальной скорости 400 мг/ч, если во время предыдущей инфузии развилась ИР, начальная скорость инфузии должна составлять 25 мг/ч; день 8, день 15 — 1000 мг. Циклы 2-6: день 1 — 1000 мг, если во время предыдущей инфузии (конечная скорость инфузии >100 мг/ч) инфузионных реакций не возникло, начальная скорость инфузии может быть 100 мг/ч и затем постепенно увеличиваться с шагом 100 мг/ч каждые 30 минут до максимальной скорости 400 мг/ч, если во время предыдущей инфузии развилась ИР, скорость инфузии должна составлять 50 мг/ч, скорость инфузии можно постепенно увеличивать с шагом 50 мг/ч каждые 30 минут до максимальной скорости 400 мг/ч. Применение препарата в комбинации с хлорамбуцилом изучено для режима дозирования хлорамбуцила 0.5 мг/кг перорально в день 1 и день 15 каждого цикла терапии (циклы 1-6). При пропуске запланированной дозы препарата необходимо ввести препарат как можно раньше; не следует ждать следующего запланированного введения. Между введениями следует выдерживать рекомендуемый интервал. Фолликулярная лимфома: рекомендуемая доза составляет 1000 мг внутривенно. Ранее нелеченная фолликулярная лимфома — 6 28-дневных циклов в комбинации с бендамустином или — 6 21-дневных циклов в комбинации с CHOP (циклофосфамид, доксорубицин, винкристин и преднизолон), затем 2 дополнительных цикла препарата в монотерапии или — 8 21-дневных циклов в комбинации с CVP (циклофосфамид, винкристин, преднизолон). Пациенты с ранее нелеченной ФЛ, ответившие на терапию в комбинации с химиотерапией с достижением полного или частичного ответа, должны продолжать поддерживающую терапию препаратом в виде монотерапии в дозе 1000 мг один раз в 2 месяца не более 2 лет. При прогрессировании заболевания терапию препаратом следует прекратить. Рефрактерная/рецидивирующая фолликулярная лимфома: пациентам с фолликулярной лимфомой, не ответившим на ритуксимаб-содержащую терапию или имевшим прогрессирование заболевания во время/после такой терапии, следует вводить препарат в комбинации с бендамустином в течение 6-ти 28-дневных циклов. Пациенты с рефрактерной/рецидивирующей ФЛ, которые достигли полного или частичного ответа, или пациенты со стабильным заболеванием должны продолжать поддерживающую терапию препаратом в виде монотерапии в дозе 1000 мг один раз в 2 месяца не более 2 лет. При прогрессировании заболевания терапию препаратом следует прекратить. Введение при ФЛ: Цикл 1: день 1 — 1000 мг, скорость инфузии 50 мг/ч, может быть увеличена с шагом 50 мг/ч каждые 30 минут дл максимальной скорости 400 мг/ч; день 8 — 1000 мг; день 15 — 1000 мг. Циклы 2-6 или 2-8: день 1 — 1000 мг. Поддерживающаяя терапия: 1 раз в 2 мес, не более 2 лет или до прогрессирования заболевания — 1000 мг. Если во время предыдущей инфузии (конечная скорость инфузии >100 мг/ч) инфузионных реакций не возникло или развилась ИР 1-ой степени тяжести, начальная скорость инфузии может быть 100 мг/ч и затем постепенно увеличиваться с шагом 100 мг/ч каждые 30 минут до максимальной скорости 400 мг/ч. Если во время предыдущей инфузии развилась ИР >2 степени тяжести, скорость инфузии должна составлять 50 мг/ч. Скорость инфузии может быть постепенно увеличена с шагом 50 мг/ч каждые 30 минут до максимальной скорости 400 мг/ч. Режим дозирования бендамустина при рефрактерной/рецидивирующей и ранее нелеченной фолликулярной лимфоме — применение препарата в комбинации с бендамустином изучено для режима дозирования бендамустина 90 мг/м2/сут внутривенно в дни 1 и 2 всех циклов терапии (циклы 1-6). Режим дозирования циклофосфамида, винкристина, доксорубицина и предиизолона при ранее нелеченной фолликулярной лимфоме — необходимо следовать рекомендациям по дозированию циклофосфамида, винкристина, доксорубицина и предиизолона (стандартные схемы CHOP и CVP), представленным в одобренных инструкциях по медицинскому применению данных препаратов и в специальной литературе. При пропуске запланированной дозы необходимо ввести препарат как можно раньше; не следует ждать следующего запланированного введения или исключать пропущенную дозу. Если проявления токсичности развиваются перед днем 8 или днем 15 цикла 1 и возникает необходимость отложить введение, необходимо дождаться разрешения симптомов и после этого ввести соответствующую дозу. В таких случаях с учетом возникшей задержки должны быть перенесены все последующие визиты и начало цикла 2. Во время поддерживающей терапии для введения последующих доз следует придерживаться изначального графика введения препарата. Изменение дозы препарата не рекомендуется. Рекомендации по коррекции скорости инфузии при развитии инфузионных реакций: 4 степень (жизнеугрожающие ИР) — остановить инфузию и полностью прекратить терапию; 3 степень (тяжелые ИР) — временно прекратить инфузию и провести симптоматическую терапию, после разрешения симптомов возобновить инфузию со скоростью в два раза ниже, чем скорость, при которой развились инфузионные реакции, дальнейшем при отсутствии каких-либо симптомов ИР скорость инфузии можно повышать с шагом и интервалом, рекомендованными в таблице 2 и 3, в первом цикле терапии для пациентов с ХЛЛ, получающих первую дозу, разделенную на два дня, в день 1 скорость инфузии может быть повышена через час после разрешения симптомов ИР. но не более чем до 25 мг/час, при повторном развитии ИР 3 степени тяжести инфузию следует остановить и полностью прекратить терапию; 1-2 степень (ИР легкой и средней степени тяжести) — снизить скорость инфузии и провести симптоматическую терапию, после разрешения симптомов продолжить инфузию, если у пациента отсутствуют симптомы ИР, скорость инфузии можно повышать с шагом и интервалом, в первом цикле терапии для пациентов с ХЛЛ. получающих первую дозу, разделенную на два дня, в день 1 скорость инфузии может быть повышена через час после разрешения симптомов ИР, но не более чем до 25 мг/час. Коррекции дозы у пациентов пожилого и старческого возраста (>65 лет) не требуется. Эффективность и безопасность препарата у детей и подростков младше 18 лет не установлена. Коррекции дозы у пациентов с нарушением функции почек легкой и средней степени тяжести (клиренс креатинина (КК) >30 мл/мин) не требуется. Эффективность и безопасность у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени не установлена. Эффективность и безопасность у пациентов с нарушением функции печени не установлены. Инструкция по приготовлению раствора для инфузий: для введения первой дозы (1000 мг) препарата в первом цикле терапии ХЛЛ рекомендуется использовать 2 инфузионных пакета разного размера, что позволит различать дозу 100 мг, предназначенную для введения в цикле 1 в день 1, и дозу 900 мг для введения в цикле 1 в день 1 или день 2. Из флакона отобрать 40 мл концентрата препарата. Ввести 4 мл концентрата в инфузионный пакет объемом 100 мл, а оставшиеся 36 мл концентрата — в инфузионный пакет объемом 250 мл, содержащий стерильный апирогенный 0.9% раствор натрия хлорида. Промаркировать каждый инфузионный пакет. Доза препарата, предназначенная для введения — необходимое количество концентрата — объем инфузионного пакета: 100 мг — 4 мл — 100 мл; 900 мг — 36 мл — 250 мл; 1000 мг — 40 мл — 250 мл. Введение препарата в день 8 и день 15 цикла 1 и в день 1 циклов 2-6 терапии ХЛЛ и во все циклы терапии фолликулярной лимфомы: из флакона отобрать 40 мл концентрата препарата и ввести в инфузионный пакет из ПВХ или полиолефина (не-ПВХ), содержащий стерильный апирогенный 0.9% раствор натрия хлорида. Пакет следует осторожно перевернуть для перемешивания раствора, избегая избыточного образования пены. Следует визуально проверить приготовленный раствор для инфузии на предмет механических включений и изменения окраски. С точки зрения микробиологической чистоты приготовленный раствор для инфузии следует использовать немедленно. В исключительных случаях приготовленный раствор может храниться не более 24 часов при температуре 2-8°С, если приготовление раствора для инфузий происходило в контролируемых и валидированных асептических условиях. При этом за условия хранения (правила хранения и продолжительность) отвечает специалист, готовивший раствор. Приготовленный раствор препарата физически и химически стабилен в течение 24 часов при 2-8°С, затем в течение 24 часов при комнатной температуре (

Обинутузумаб: торговое название, инструкция и отзывы

Хронический лимфолейкоз и фолликулярная лимфома — самые распространенные онкологические поражения системы крови в мире. Отличаются быстрым прогрессированием и высоким процентом летальных исходов. Поэтому информация о положительном результате клинических исследований, оценивающих эффективность лекарственного вещества Обинутузумаб, была принята специалистами в области онкологии с большим воодушевлением.

Входит в состав препарата под торговым наименованием Газива. По мнению докторов, это первое и единственное на сегодняшний день лекарство, превзошедшее по действию ранее применявшийся ритуксимаб (Мабтеру) и другие схемы медикаментозного лечения заболеваний крови. Это медикамент последнего поколения на основе моноклональных антител, влияющих на специфический антиген на поверхности злокачественных клеток. Производитель лекарственного средства — швейцарская фармацевтическая компания Roche.

Использование моноклональных антител в медицинской практике насчитывает больше 40 лет. Изначально эти структуры получали из селезенки мышей. Вкратце процесс их получения выглядел следующим образом: животному вводили специфический антиген, провоцировавший выделение антител. Затем клетки селезенки мыши, содержащие максимальную концентрацию В-клеток, смешивали с клетками миеломы. В результате образовывались гибридные клетки (гибридомы), способные вырабатывать определенные антитела.

Но полученные таким образом моноклональные антитела (МКА) применялись только в лабораторной практике, их значение трудно переоценить при диагностике злокачественных новообразований. «Мышиные» МКА категорически не подходили для лечения человека из-за выраженного иммунного ответа на чужеродные по структуре белки.

Но при помощи технологии рекомбинантных ДНК определенные участки генома антител мыши удалось заменить на иммуноглобулины человека. Полученные таким образом МКА именуют химерными, они состоят из Ig животных только на 35%. Следующим этапом в создании лекарств стал синтез гуманизированных МКА.

Химерные МКА модифицировали таким образом, что содержание иммуноглобулинов человека повысилось до 95%. Мышиными остались только участки (Fab — фрагменты), которые регулировали связывание антител со специфическим антигеном.

Названия действующих веществ лекарственных препаратов данного класса заканчиваются на -mab (аббревиатура monoclonal antybody). Если МКА получены от мыши к этому окончанию добавляют «о» (-omab). Химерные обозначают как -ximab, гуманизированные — «-zumab», а полностью человеческие — «-umab». Соответственно действующее вещество препарата Газива обинутузумаб — представитель класса гуманизированных моноклональных антител.

Форма выпуска, состав, фармакологическая группа

Выпускается в виде жидкого концентрата для приготовления раствора, предназначенного для внутривенного инфузионного введения. Основное действующее вещество — обинитузумаб в дозировке 1 г в одном флаконе. После разведения концентрация активного компонента составляет 0,025 г на 1 мл готового раствора. По фармакологической систематике представляет собой противоопухолевое средство класса моноклональных антител гуманизированного типа.

Фармакологические параметры лекарства

Как правило, подробное описание механизма действия медикамента, пути его распределения в организме предназначено для медицинских работников. Но эта информация поможет и пациенту лучше разобраться во влиянии лекарства, принять обдуманное решение относительно целесообразности применения.

Фармакодинамика препарата

Обинутузумаб является гуманизированным модифицированным антителом II типа, селективно влияющие на антигены класса CD20. Действующее вещество избирательно связывается с CD20, который находится как на поверхности злокачественных клеток, так и на мембране физиологически полноценных зрелых лимфоцитов В — типа. При этом не влияет на систему кроветворения, функционирование стволовых клеток, предшественников В-лимфоцитов.

В ходе клинических исследований оценивали и иммуногенность препарата (выработку антител при введении лекарственного раствора). Иммунный ответ был выявлен менее, чем у 10% пациентов. Причем подобная реакция не сопровождалась клинически значимыми симптомами. Однако на результаты эксперимента влияет множество факторов, и не в последнюю очередь, специфика основного заболевания и индивидуальные особенности пациента. Поэтому данные исследования некоторые специалисты считают неинформативными.

Особенности распределения в организме

Медикамент предназначен только для внутривенного введения. Соответственно действующее вещество в полном объеме попадает в системный кровоток и распределяется в плазме крови и внеклеточной жидкости. Данные о метаболической трансформации обинутузумаба не представлены, но по мнению специалистов, вещество распадается, как и другие антитела.

Период полувыведения зависит от основного заболевания и колеблется в пределах 26 дней при хроническом лимфолейкозе и более месяца при фолликулярной лимфоме.

Параметры фармакокинетики у отдельных категорий пациентов

В ходе клинических исследований оценивали показатели фармакокинетики у различных групп больных.

В результате были получены следующие данные:

  • Пол. Степень распределения лекарственного средства отличается у мужчин. Но это практически не влияет на конечный результат лечения и не требует изменения дозы.
  • Возраст. Клинически значимой разницы нет (в испытаниях принимали участие больные до 65 лет и старше 75 лет).
  • Патологии почек. При поражениях мочевыделительного тракта легкой и средней степени тяжести фармакокинетика Обинитузумаба не менялась.
  • Патологии печени. При заболеваниях такого рода лекарство назначают с осторожностью.

Данных о распределении действующего вещества Газивы при тяжелых нарушениях функциональной активности печени и почек нет.

Показания к назначению лекарственного средства

Обинутузумаб прописывают при:

  • хроническом лимфолейкозе в комбинации с Хлорамбуцилом или при наличии противопоказаний применению Флударбина в терапевтически эффективной дозировке;
  • фолликулярной лимфоме.

Схема лечения фолликулярной лимфомы предусматривает комбинацию Обинутузумаба с химиотерапией. Впоследствии (при адекватном ответе больного на лечение) средство назначают в монотерапии для поддержания положительного эффекта. Также рекомендуют пациентам с фолликулярной лимфомой при отсутствии результата от ритуксимаба.

Ограничения к применению

Абсолютными противопоказаниями к назначению служат:

  • индивидуальная непереносимость Обинутузумаба и вспомогательных компонентов препарата;
  • острое течение определенных инфекций (гепатитов, туберкулеза и др.);
  • период грудного вскармливания;
  • тяжелые патологии почек, требующие гемодиализа.

Перечень относительных противопоказаний включает:

  • заболевания печени;
  • сопутствующие хронические бактериальные или вирусные инфекции.

Открытым остается вопрос относительно применения во время беременности. Прямого тератогенного действия выявлено не было, тем не менее доктора рекомендуют воздержаться от введения Обинутузумаба в этот период. Если же подобное состояние было обнаружено уже после начала лечения, ребенку дают отвод от вакцинации до восстановления физиологического уровня В-лимфоцитов.

Особенности дозировки

Схема применения подбирается врачом индивидуально. Использование лекарства сопряжено с риском нежелательных реакций.

Для их предупреждения назначают определенные медикаменты (рекомендуемая схема приведена в таблице).

Период лечения Применяемые для премедикации лекарства
Первый цикл терапии
Пациентам с хроническим лимфолейкозом — день 1 и 2, больным с фолликулярной лимфомой — день 1
  • кортикостероид (внутривенно) за час до введения;
  • НПВС (в таблетках или суспензии), за 30 — 40 минут до основной инфузии;
  • противоаллергическое средство (в таблетках за полчаса до процедуры).
Последующие курсы
При отсутствии осложнений на фоне процедуры Жаропонижающее средство из группы НПВС за полчаса до процедуры
При слабовыраженных осложнениях при введении
  • НПВС (за 30 — 40 минут);
  • антигистаминное средство (за 40 — 50 минут.
Тяжелые осложнения, в том числе со стороны системы кроветворения на фоне инфузии
  • кортикостероид (внутривенно) за час до введения;
  • НПВС (в таблетках или суспензии), за 30 — 40 минут до основной инфузии;
  • противоаллергическое средство (в таблетках за полчаса до процедуры).

Дозировка и схема применения зависит от диагноза. Рекомендуемый протокол лечения у пациентов с хроническим лимфолейкозом указан в таблице.

Период терапии Дозировка и дополнительные рекомендации
Первый цикл
День 1 100 мг, вводят на протяжении 4 часов. Дополнительно назначают Хлорамбуцил в дозировке 0,5 мг/кг
День 2 900 мг, начальная скорость инфузии составляет 25 — 50 мг/ч (в зависимости от реакции пациента на процедуру). В дальнейшем введение лекарства ускоряют на 50 мг/ч каждые 30 минут, но при этом она не должна превышать 0,4 г/ч
Дни 3 — 7 Перерыв
День 8 1,0 г, при хорошей переносимости начальную скорость устанавливают на уровне 0,1 г/ч, затем ее постепенно повышают (каждые 30 минут) до 0,4 г/ч
Дни 9 — 14 Перерыв
День 15 1,0 г. Рекомендации относительно проведения процедуры такие же, как и для восьмого дня лечения. Принимают Хлорамбуцил в количестве 0,5 мг/кг
Дни16 — 28 Перерыв
Последующие циклы терапии
День 1 1,0 г с соблюдением режима скорости введения препарата. Также показан Хлорамбуцил (0,5 мг/кг)
Дни 2 — 14 Перерыв
День 15 Хлорамбуцил в дозировке 0,5 мг/кг
Дни 16 — 28 Перерыв

Для лечения пациентов с фолликулярной лимфомой разработано несколько рекомендаций:

  • Обинутузумаб + Бендамустин на протяжении 6 циклов (один длится 4 недели);
  • Обинутузумаб + CHOP (Циклофосфамид, Доксорубицин, Винкристин и Преднизолон) — 6 циклов (длительность каждого 3 недели);
  • Обинутузумаб + CVP (Циклофосфамид, Винкристин, Преднизолон) — 8 циклов (один курс продолжается 3 недели).

Дозировка препарата при фолликулярной лимфоме представлена в таблице (другие медикаменты вводят в соответствии с общепринятыми схемами).

Период лечения Дозировка и дополнительные рекомендации
Цикл первый
День 1 1,0 г (скорость инфузии 50 мг/ч, при хорошей реакции пациента ее постепенно повышают д 0,4 г/ч)
2 — 7 Перерыв
8 1,0 г (при отсутствии осложнений начинать инфузию можно со скорости в 0,1 г/ч)
9 — 14 Перерыв
15 1,0 г (начиная с 0,1 г/ч, если не отмечалось нежелательных реакций)
Дни 16 — 21 (или 28) Перерыв
Цикл второй и последующие
День 1 1,0 г (с соблюдением рекомендаций относительно скорости инфузии)
2 — 21 (или 28) Перерыв

При положительном эффекте комбинированной терапии введение Обинутузумаба в дозировке 1,0 г повторяют каждые 2 месяца. Но продолжительность поддерживающего курса не должна превышать 2 лет.

Возможные нежелательные реакции

На фоне лечения в ходе клинических испытаний и при практическом применении лекарственного средства отмечали:

  • снижение уровня тромбоцитов и нейтрофилов;
  • проявления анемии;
  • увеличение частоты инфекционных поражений верхних и нижних отделов респираторного тракта;
  • обострение герпетической инфекции;
  • отечность слизистой оболочки носовой полости;
  • миалгии и артралгии;
  • расстройства сна;
  • беспричинная тревожность, раздражительность, склонность к депрессивному состоянию;
  • гипертензия;
  • покраснение белков глаз;
  • избыточная масса тела;
  • выпадение волос;
  • гипергидроз;
  • расстройства стула;
  • аритмия.

В отдельную группу выделяют так называемые инфузионные реакции, которые развивались непосредственно во время введения лекарственного препарата. Так, отмечали тошноту, рвоту, сильную головную боль, резкое повышение температуры, колебания артериального давления, нарушения дыхания.

Лабораторные показатели

В связи с влиянием Обинутузумаба на систему кроветворения, и, вероятно, на функциональную активность почек и печени на протяжении всего курса терапии следует контролировать основные показатели крови, уровень печеночных ферментов и ряд других критериев (по усмотрению врача).

Лекарственные комбинации

Обинутузумаб сочетается с медикаментами, предназначенными для проведения химиотерапии, кортикостероидами и некоторыми другими противоопухолевыми средствами. Данных о возможности комбинации с остальными препаратами нет.

Передозировка

Данные о передозировке отсутствуют, так как инфузии выполняются квалифицированными специалистами. При необходимости проводят симптоматическое лечение с обязательным контролем состояния пациента.

Пути введения

Приготовленный раствор предназначен только для внутривенного капельного введения через специальный катетер. Для разведения концентрата используют стерильный физраствор. При этом готовый медикамент категорически не рекомендуется встряхивать. Лекарство желательно применять немедленно, но допускается хранение в инфузионном пакете в течение суток при температурном режиме от 2 до 8°С.

Меры предосторожности

Безопасность применения лекарства у детей до достижения 18-летнего возраста не установлена. Поэтому таким категориям пациентов Обинутузумаб не назначают. Также во избежание осложнений женщин предупреждают о соблюдении мер предупреждения нежелательной беременности как во время лечения, так и в течение полутора лет после его окончания.

Приготовлением раствора и процедурой по введению средства следует доверить только квалифицированному медицинскому персоналу. Кроме того, в лечебном учреждении должны быть необходимые аппараты и лекарства для купирования возможной острой аллергической реакции.

Одно из осложнений терапии — понижение артериального давления на фоне внутривенного введения. Поэтому за 10 — 12 часов до процедуры следует прекратить примем гипотензивных лекарственных средств, а возобновляют лечение как минимум через час после капельницы.

Пациент должен находиться под обязательным медицинским контролем на протяжении всех циклов терапии. При появлении осложнений, потенциально опасных для жизни больного, лечение прекращают. Кроме того следует воздержаться от вождения автомобиля и других видов деятельности, связанных с повышенной концентрацией внимания.

В оригинальной упаковке лекарство Газива хранится при температуре от 2 до 8°С не дольше 3 лет с момента даты производства.

Общее описание препарата: торговое название особенности применения, результаты клинических испытаний

В настоящее время Обинутузумаб выпускают под торговым названием Газива и средство зарегистрировано более чем в 80 странах мира, включая Российскую Федерацию. Общепризнанными являются протоколы комбинированного применения данного лекарства с Хлорамбуцилом при хроническом лимфолейкозе. В 2016 году Газива было одобрено в США в качестве средства для терапии фолликулярной лимфомы. Однако препарат рекомендовали как медикамент второй очереди при отсутствии результата или рецидива после использования Мабтеры. В европейских странах применяют другие схемы лечения, но все они сопровождаются выраженным терапевтическим эффектом.

По результатам III фазы клинических испытаний под маркировкой CLL1, использование Газивы в комбинации с Хлорамбуцилом риск прогрессирования заболевания и летального исхода снижается на 86%. Также увеличивался общий процент выживаемости пациентов с хроническим лимфолейкозом, ранее не получавших лечения либо находившихся на монотерапии с применением Хлормбуцила. Также сравнивали результаты терапии комбинацией Мабтера + Хлорамбуцил и Обинутузумаб + Хлорамбуцил. На фоне последней схемы улучшение состояния отметили в 60% пациентов.

В отличие от традиционных лекарственных препаратов, применяемых в онкологии, Обинутузумаб (Газива) обладает высокой специфичностью к определенным мишеням — антигенам. Такой механизм действия позволяет не только обнаружить, но и полностью разрушить клетки и ткани, содержащую эту антигенную структуру.

В соответствии с данными клинических исследований отличается большей цитотоксичностью по сравнению с ритуксимабом благодаря изменению пути гликозилирования (уменьшена концентрация фруктозы). Препарат способствует прямой гибели клеток вне зависимости от их дифференцировки и путей апоптоза. Кроме того, Обинутузумаб способен активировать специфические нейтрофилы типа FcγRIIIβ, что обеспечивает фагоцитоз опухолевых структур.

Возможные аналоги лекарственного средства

На сегодняшний день Обинутузумаб продают только под торговым названием Газива, аналогов лекарственного средства нет.

Цена

Препарат зарегистрирован на территории Российской Федерации, но на практике купить лекарство в аптеках практически невозможно. Из-за высокой стоимости Газива распределяют только в специализированных клиниках крупных городов страны (Москвы, Санкт-Петербурга, и др.).

Вполне надежный и быстрый способ приобретения средства — оформить заказ из Европы с доставкой в столицу или по указанному адресу. При этом посредник гарантирует соблюдение температурных условий транспортировки, оригинальность препарата, что подтверждается кассовыми документами. По предварительной договоренности возможна продажа по минимальной предоплате. Цена привезенного из Германии лекарства Газива составляет порядка 4000 евро.

Отзывы специалистов

Игорь Валерьевич Ковтун, онколог

Обинутузумаб появился на рынке сравнительно недавно, но уже указан во всех протоколах терапии ряда заболеваний системы кроветворения. У большинства больных осложнения возникают только при первой инфузии, а затем постепенно сходят на нет. Положительный результат терапии отмечаю почти у всех пациентов.

Отзывы больных

Ирина, 38 лет

Газива назначили маме, хотя до этого мы пробовали другие препараты. Заболевание отступило, но недавно вновь диагностировали рецидив. Пока лечение проходит успешно, ожидаемых врачом осложнений не возникает.

Условия отпуска из аптек

Строго по рецепту врача. Но и при наличии соответствующих документов Газиву (обинутузумаб) найти практически невозможно. Лекарство продают в очень ограниченном количестве и только во внутрибольничных специализированных аптеках. Так как при онкологических заболеваниях состояние больного ухудшается с каждым днем, быстрее и надежнее всего выходит заказать лекарство из Германии, Польши, Дании через проверенных посредников. Это помогает как можно скорее начать терапию.

Оксана Свиридова