Афатиниб инструкция по применению

Афатиниб (Afatinib)

  • Противопоказания
  • Ограничения к применению
  • Применение при беременности и кормлении грудью
  • Побочные действия вещества Афатиниб
  • Взаимодействие
  • Передозировка
  • Пути введения
  • Меры предосторожности вещества Афатиниб
  • Взаимодействия с другими действующими веществами
  • Торговые названия

Структурная формула

Русское название

Афатиниб

Латинское название вещества Афатиниб

Afatinibum (род. Afatinibi)

Химическое название

N—7-окси]-6-хиназолинил]-4-(диметиламино)-2-бутенамид

Брутто-формула

C24H25ClFN5O3

Фармакологическая группа вещества Афатиниб

  • Противоопухолевые средства — ингибиторы протеинкиназ

Нозологическая классификация (МКБ-10)

  • C34 Злокачественное новообразование бронхов и легкого
  • C78.0 Вторичное злокачественное новообразование легкого
  • Код CAS

    439081-18-2

    Фармакология

    Фармакологическое действие — противоопухолевое, ингибирующее протеинтирозинкиназу.

    Фармакодинамика

    Афатиниб — селективный и необратимый блокатор протеинтирозинкиназных рецепторов семейства ErbB (рецепторы эпидермального фактора роста). Афатиниб ковалентно связывается и необратимо блокирует передачу сигналов от всех гомо- и гетеродимеров, образованных семейством ErbB (ErbB1 (EGFR), ErbB2 (HER2), ErbВ3 и ErbВ4).

    На доклинических моделях опухолей, создаваемых путем нарушений регуляции системы ЕrbВ, афатиниб, применяющийся в качестве единственного ЛС, эффективно блокирует рецепторы ErbB и приводит к ингибированию опухолевого роста или регрессу опухоли. Особенно чувствительны к лечению афатинибом модели немелкоклеточного рака легкого, вызываемого мутациями EGFR (L858R или Del19). Афатиниб сохраняет существенную противоопухолевую активность in vitro на клеточных линиях немелкоклеточного рака легкого и in vivo на моделях опухолей (модели с использованием ксенотрансплантатов или трансгенные модели), которые индуцируются мутантными изоформами EGFR (например Т790М) с известной резистентностью к обратимым ингибиторам EGFR, таким как эрлотиниб и гефитиниб.

    Фармакокинетика

    Всасывание и распределение. После применения афатиниба внутрь Сmax отмечались примерно через 2–5 ч. В диапазоне доз от 20 до 50 мг средние значения Сmax и AUC0–бесконечность увеличивались в пропорциональной степени. Применение препарата вместе с пищей приводило к существенному уменьшению экспозиции афатиниба в крови, примерно на 50% (Сmax) и на 39% (AUC0–бесконечность) по сравнению с приемом натощак. Установлено, что при употреблении пищи в интервале за 3 ч до или через 1 ч после приема афатиниба значения AUCtau,ss (в стационарных условиях на период дозирования) уменьшались в среднем на 26%. После приема афатиниба внутрь в форме таблеток относительная биодоступность по сравнению с раствором для приема внутрь составляет 92% (отношение скорректированных средних величин AUC0–бесконечность).

    Связь афатиниба с белками плазмы in vitro составляет у человека около 95%.

    Метаболизм и выведение. Метаболические реакции, катализируемые ферментами, играют незначительную роль в метаболизме афатиниба in vivo. Основными циркулирующими метаболитами афатиниба являются продукты ковалентной связи с белками.

    После приема раствора, содержащего 15 мг афатиниба, внутрь 85,4% дозы обнаруживались в кале и 4,3% — в моче. Неизмененный афатиниб составлял 88% от величины выводящейся дозы. Конечный T1/2 составляет 37 ч. Css афатиниба в плазме достигается в течение 8 дней после многократного применения.

    Фармакокинетика у особых групп пациентов

    Возраст. Значимого влияния возраста (диапазон 28–87 лет) на фармакокинетику афатиниба не установлено. Специальных исследований у детей не проводилось.

    Масса тела. По сравнению c пациентом с массой тела 62 кг (средняя масса тела пациентов во всей популяции), экспозиция афатиниба в плазме крови (оценка AUCtau,ss) у пациента с массой тела 42 кг увеличивается на 26%, а у пациента с массой тела 95 кг уменьшается на 22%.

    Пол. У женщин концентрация афатиниба в плазме (оценка AUCtau, ss с коррекцией в отношении массы тела) была на 15% выше, чем у мужчин.

    Раса. Статистически значимого различия фармакокинетики афатиниба между различными расами не отмечалось.

    Нарушения функции почек. Через почки выводится менее 5% однократной дозы афатиниба. Экспозиция афатиниба умеренно увеличивается по мере снижения клиренса креатинина. У пациентов с легкими или средней степени тяжести нарушениями функции почек изменение дозы не требуется.

    Нарушения функции печени. Афатиниб выводится главным образом с желчью и затем с калом. У пациентов с легкими (класс А по шкале Чайлд-Пью) или средней степени тяжести (класс В по шкале Чайлд-Пью) нарушениями функции печени и здоровых испытуемых после применения однократной дозы (50 мг) экспозиция афатиниба в крови была сходной. При легких или средней степени тяжести нарушениях функции печени изменение начальной дозы не требуется. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью) фармакокинетика афатиниба не изучалась.

    Другие характеристики/особенности пациентов. Влияние на экспозицию афатиниба активности ЛДГ, ЩФ и концентрации общего белка, оценки по опроснику ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group, Восточная объединенная онкологическая группа) было клинически незначимо. Наличие в анамнезе курения, употребления алкоголя или метастазов в печени не оказывало значимое влияние на фармакокинетику афатиниба.

    Применение вещества Афатиниб

    Афатиниб показан в качестве монотерапии пациентам, ранее не получавшим ингибиторы тирозинкиназы, для лечения местнораспространенного или метастатического немелкоклеточного рака легкого с мутацией (мутациями) рецептора эпидермального фактора роста (EGFR).

    Противопоказания

    Гиперчувствительностъ к афатинибу, тяжелые нарушения функции печени, детский возраст до 18 лет, беременность и период грудного вскармливания.

    Ограничения к применению

    Кератит, язвенный кератит, выраженная сухость глаз, интерстициальная болезнь легких, нарушения фракции выброса левого желудочка, сопутствующие заболевания сердца, непереносимость галактозы, синдром нарушения всасывания галактозы/глюкозы или дефицит лактазы.

    Применение при беременности и кормлении грудью

    Категория действия на плод по FDA — D.

    Исследований у беременных женщин не проводилось, поэтому потенциальный риск для человека неизвестен. В доклинических исследованиях афатиниба при использовании доз, достигавших и превышавших летальные дозы для самок животных, признаков тератогенности не отмечалось. Нежелательные изменения отмечались только при использовании доз, значительно превышавших токсические. Женщинам с сохраненной способностью к зачатию рекомендуется избегать беременности во время лечения. Во время терапии и в течение по крайней мере 2 нед после применения последней дозы афатиниба должны использоваться адекватные методы контрацепции. Если афатиниб используется во время беременности или беременность развивается во время применения афатиниба, пациентка должна быть проинформирована о потенциальной опасности для плода.

    На основании данных доклинических исследований проникновение афатиниба в грудное молоко считается вероятным. Нельзя исключить наличие риска для грудного ребенка. Во время лечения пациентам следует рекомендовать отказываться от кормления грудью.

    Фертильность. Исследований фертильности с использованием афатиниба у человека не проводилось. Существующие доклинические данные о токсикологии свидетельствуют о влиянии препарата на репродуктивные органы в случае применения высоких доз. Поэтому исключить отрицательное воздействие терапии на фертильность у человека не представляется возможным.

    Побочные действия вещества Афатиниб

    Со стороны нервной системы: часто — нарушение вкусовой чувствительности.

    Со стороны органа зрения: часто — конъюнктивит, сухость глаз; нечасто — кератит.

    Со стороны дыхательной системы: очень часто — кровотечение из носа; часто — ринорея; нечасто — интерстициальная болезнь легких; одышка*, кашель*, пневмонит*, дистресс-синдром*.

    Со стороны ЖКТ: очень часто — диарея, стоматит; часто — хейлит, диспепсия; тошнота*, рвота*, запор*.

    Со стороны гепатобилиарной системы: часто — повышение активности АЛТ, АСТ; повышение концентрации общего билирубина*, цитолитический гепатит*, печеночная недостаточность*.

    Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — сыпь, акнеформный дерматит, зуд, сухость кожи; часто — ладонно-подошвенный синдром (эритродизестезия); изменения ногтей*.

    Со стороны ССС: сердечная недостаточность*.

    Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: часто — спазмы мышц; боль в спине*.

    Со стороны почек и мочевыводящих путей: часто — нарушение функции почек/почечная недостаточность.

    Инфекции и инвазии: очень часто — паронихия; часто — цистит.

    Метаболические нарушения и нарушения питания: очень часто — снижение аппетита; часто — обезвоживание, гипокалиемия.

    Нарушения общего характера: часто — пирексия; утомляемость*.

    Нарушения, выявленные при исследованиях: часто — уменьшение веса; анемия*, нейтропения*, повышение активности ЩФ*.

    * Побочные реакции наблюдались при проведении клинических исследований, однако связь с приемом афатиниба не доказана.

    Следующие побочные реакции обсуждены более подробно в других разделах данного описания:

    — диарея (см. «Меры предосторожности»);

    — буллезные и эксфолиативные кожные реакции (см. «Меры предосторожности»);

    — интерстициальная болезнь легких (см. «Меры предосторожности»);

    — гепатотоксичность (см. «Меры предосторожности»);

    — кератиты (см. «Меры предосторожности»).

    Результаты клинических испытаний

    Так как клинические испытания проведены с различным набором условий, частота встречаемости побочных реакций, наблюдавшихся в этих исследованиях, может не совпадать с полученной в других исследованиях и с наблюдаемой в клинической практике.

    Оценка безопасности афатиниба основана на данных, полученных у более 3800 пациентов, включая 2135 пациентов с немелкоклеточным раком легкого.

    Контролируемое исследование. Данные, приведенные ниже, отражают результаты рандомизированного многоцентрового открытого клинического исследования (исследование 1), проведенного с участием 229 пациентов с немелкоклеточным метастатическим несквамозным раком легкого с положительной мутацией EGBR, которые ранее никогда не получали тирозинкиназные ингибиторы EGFR. Пациенты получали афатиниб в дозе 40 мг в день, до тех пор пока документально не подтверждалось прогрессирование заболевания или непереносимость терапии. 111 пациентов получали комбинацию пеметрексед + цисплатин. Курс лечения включал применение 500 мг/м2 пеметрекседа и через 30 мин — 75 мг/м2 цисплатина каждые 3 нед, максимально 6 курсов лечения.

    Средняя продолжительность применения составила 11 мес для пациентов, получавших афатиниб, и 3,4 мес для пациентов, получавших пеметрексед + цисплатин. Средний возраст пациентов, участвовавших в исследовании, составил 61 год; 61% пациентов в группе получавших афатиниб и 60% пациентов в группе получавших пеметрексед + цисплатин были моложе 65 лет. Женщины составили 64% пациентов в группе получавших афатиниб и 67% в группе получавших пеметрексед + цисплатин. Более 2/3 пациентов были выходцами из Азии (70% в группе получавших афатиниб и 72% — пеметрексед + цисплатин).

    Прекращение терапии из-за побочных реакций потребовалось у 14% пациентов, получавших афатиниб; чаще всего причинами для прекращения терапии были такие побочные реакции, как диарея (1,3%), реакции, схожие с интерсцитиальной болезнью легкого (0,9%) и паронихия (0,9%).

    Из клинических испытаний с применением афатиниба были исключены паценты с нарушением фракции выброса левого желудочка (т.е. с фракцией выброса менее нижней границы нормы). В исследовании 1 фракция выброса левого желудочка оценивалась у всех пациентов при отборе и каждые 9 нед после начала лечения в группе получавших афатиниб и по мере необходимости в группе получавших пеметрексед + цисплатин.

    Желудочковая дисфункция (определяемая как диастолическая дисфункция, левожелудочковая дисфункция или расширение желудочка) возникала чаще у пациентов, получавших афатиниб (2,2%; N=5), по сравнению с химиотерапией (0,9%; N=1).

    Ниже перечислены побочные реакции всех степеней тяжести, отмеченные с частотой больше или равно 10% у пациентов, получавших афатиниб (N=229) в исследовании 1, по сравнению с группой (N=111) получавших пеметрексед + цисплатин. Данные приведены в процентах, в скобках — для степени тяжести 3 (в исследовании 1 наблюдалась единственная побочная реакция 4-й степени тяжести — стоматит у пациента, получавшего афатиниб).

    Инфекции и инвазии: паронихия (включая инфекцию ногтей и инфекцию ногтевого ложа) 58% (11%) и 0% (0%), цистит 13% (1%) и 5% (0%).

    Со стороны обмена веществ и нарушения питания: снижение аппетита 29% (4%) и 55% (4%).

    Респираторные, торакальные и медиастинальные нарушения: носовое кровотечение 17% (0%) и 2% (1%), ринорея 11% (0%) и 6% (0%).

    Нарушения, выявленные при исследованиях: уменьшение веса 17% (1%) и 14% (1%).

    Нарушения общего характера и в месте введения: пирексия 12% (0%) и 6% (0%).

    Со стороны органа зрения: конъюнктивит 11% (0%) и 3% (0%).

    Далее аналогичным образом перечислены отклонения лабораторных показателей, встречавшиеся с частотой больше или равно 5% в исследовании 1 у пациентов, получавших афатиниб (в скобках отклонения 3-4-й степеней тяжести).

    Увеличение уровня АЛТ 11% (2%) и 4% (0%), гипокалиемия 11% (4%) и 5% (4%), увеличение уровня АСТ 8% (2%) и 2% (1%).

    Взаимодействие

    Взаимодействия с индукторами/ингибиторами P-gp

    На основании данных, полученных in vitro, установлено, что афатиниб является субстратом P-gp. Изменение концентрации других субстратов P-gp в плазме во время применения афатиниба считается маловероятным. Клинические данные указывают, что одновременное применение сильных ингибиторов или индукторов P-gp может изменять воздействие афатиниба.

    Афатиниб может безопасно комбинироваться с ингибиторами P-gp (такими как ритонавир) одновременно с приемом или после приема афатиниба. Если же сильные ингибиторы P-gp (включая, например, ритонавир, циклоспорин, кетоконазол, итраконазол, эритромицин, верапамил, хинидин, такролимус, нелфинавир, саквинавир и амиодарон) применяются до приема афатиниба, возможно увеличение воздействия афатиниба; в этих случаях афатиниб необходимо применять с осторожностью.

    Сильные индукторы P-gp (включая, например, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал или зверобой продырявленный (Hypericum perforatum) могут уменьшать экспозицию афатиниба.

    Лекарственные транспортные системы

    Данные, полученные in vitro, свидетельствуют о том, что межлекарственные взаимодействия с афатинибом вследствие ингибирования транспортных молекул OATB1B1, OATP1B3, ОАТР2В1, ОАТ1, ОАТЗ, ОСT1, ОСТ2 и ОСТЗ маловероятны. Исследования in vitro показали, что афатиниб является субстратом и ингибитором транспортера белка резистентности к раку молочной железы.

    Влияние индукторов и ингибиторов изоферментов СYР на афатиниб

    Данные, полученные in vitro, свидетельствуют о том, что межлекарственные взаимодействия с афатинибом вследствие ингибирования или индукции изоферментов CYP одновременно применяющимися ЛС маловероятны. Установлено, что у человека метаболические реакции, катализируемые ферментами, играют в метаболизме афатиниба незначительную роль. Приблизительно 2% дозы афатиниба метаболизировались FM03 и путем СYР3А4-зависимого N-деметилирования, содержание метаболитов было настолько низким, что не определялось количественно.

    UDP-глюкуронозилтрансфераза 1А1

    Данные, полученные in vitro, свидетельствуют о том, что межлекарственные взаимодействия с афатинибом вследствие ингибирования UDP-глюкуронозилтрансферазы 1А1 маловероятны.

    Влияние ингибиторов и индукторов P-gp

    Пероральный прием ингибитора P-gp (ритонавир в дозе 200 мг 2 раза в день) за 1 ч до применения афатиниба увеличивал системную экспозицию афатиниба на 48%. При применении ритонавира одновременно с афатинибом или спустя 6 ч после афатиниба изменение экспозиции афатиниба не наблюдалось. Сопутствующий прием ингибиторов P-gp (включая, но не ограничиваясь, ритонавиром, циклоспорином, кетоконазолом, итраконазолом, эритромицином, верапамилом, хинидином, такролимусом, нелфинавиром, саквинавиром и амиодароном) с афатинибом может увеличить экспозицию афатиниба.

    Совместное пероральное применение индуктора P-gp (рифампицин в дозе 600 мг 1 раз в день в течение 7 дней) уменьшало экспозицию афатиниба на 34%. Сопутствующий прием индукторов P-gp (включая, но не ограничиваясь, рифампицином, карбамазепином, фенитоином, фенобарбиталом и зверобоем продырявленным) с афатинибом может уменьшить экспозицию афатиниба.

    Передозировка

    Симптомы. В клинических исследованиях у ограниченного числа пациентов изучались дозы 160 мг 1 раз в день в течение 3 дней и 100 мг 1 раз в день в течение 2 нед. Нежелательными явлениями, наблюдавшимися при использовании этих доз, были прежде всего кожные высыпания (сыпь/акне) и желудочно-кишечные расстройства (в основном диарея). Применение афатиниба в дозе 360 мг совместно с другими ЛС сопровождалось следующими нежелательными явлениями: тошнота, рвота, астения, головокружение, головная боль, боли в животе и повышение уровня амилазы (превышавшее ВГН более чем в 1,5 раза).

    Лечение. Специфического антидота на случай передозировки нет. При подозрении на передозировку необходимо отменить афатиниб и проводить симптоматическую терапию. При наличии показаний удалить невсосавшийся афатиниб можно путем промывания желудка или вызвав рвоту.

    Передозировка наблюдалась у двух здоровых подростков, каждый из которых принимал 360 мг афатиниба (в составе комбинированной терапии), и проявлялась тошнотой, рвотой, астенией, головокружением, головной болью, абдоминальной болью и повышением уровня амилазы (менее чем в 1,5 раза от нижней границы нормы). Оба пациента восстановились.

    Пути введения

    Внутрь.

    Меры предосторожности вещества Афатиниб

    Оценка статуса мутации EGFR. Для оценки статуса мутации EGFR у пациента важно использовать хорошо апробированный и надежный метод, чтобы избежать ложноотрицательных или ложноположительных результатов.

    Диарея. Профилактическое лечение диареи имеет важное значение, особенно в первые 6 нед терапии, при появлении первых признаков. Лечение состоит в восполнении потери воды организмом и одновременном применении антидиарейных средств (лоперамид), дозу которых при необходимости следует повышать до максимально рекомендуемой.

    Антидиарейные средства должны находиться в распоряжении пациентов, чтобы лечение могло начинаться при первых признаках диареи и продолжаться до тех пор, пока жидкий стул не будет отсутствовать в течение 12 ч. У пациентов с тяжелой диареей может потребоваться прерывание лечения, уменьшение дозы или прекращение терапии. В случае развития обезвоживания может потребоваться в/в применение электролитов и жидкостей.

    Кожные реакции. Пациентам, которые вынуждены находиться на солнце, рекомендуется носить солнцезащитную одежду и/или использовать солнцезащитные экраны. Своевременное вмешательство при дерматологических реакциях (например смягчающие средства, антибиотики) может позволить продолжить лечение.

    У пациентов с затянувшимися или выраженными кожными реакциями могут также потребоваться временное прерывание терапии, уменьшение дозы, дополнительное терапевтическое вмешательство и консультация специалиста, имеющего опыт лечения подобных дерматологических реакций. В случае развития у пациента серьезной буллезной сыпи, волдырей или эксфолиативных изменений лечение афатинибом нужно прервать или прекратить.

    Женский пол, низкая масса тела и сопутствующие нарушения функции почек. У женщин, пациентов с более низкой массой тела и при сопутствующих нарушениях функции почек может повышаться риск развития нежелательных явлений, таких как диарея, сыпь/акне и стоматит. При наличии этих факторов риска рекомендуется более тщательный контроль состояния пациентов.

    Интерстициальные болезни легких (ИБЛ). Исследований у пациентов с наличием ИБЛ в анамнезе не проводилось. У всех пациентов с острым началом и/или с необъяснимым усилением легочных симптомов (одышка, кашель, лихорадка) должно проводиться тщательное обследование для исключения ИБЛ. До завершения этого обследования прием афатиниба нужно прервать. Если диагноз ИБЛ установлен, афатиниб следует отменить. При необходимости должно назначаться соответствующее лечение.

    Значительные нарушения функции печени. У пациентов с сопутствующими заболеваниями печени рекомендуются периодическая проверка функции печени. В случае ухудшения функции печени может потребоваться прерывание лечения афатинибом. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени лечение афатинибом нужно прекратить.

    Кератит. В случае возникновения таких впервые возникших или усилившихся симптомов, как воспаление глаз, слезотечение, светобоязнь, нечеткость зрения, боль в глазах и/или покраснение глаз, пациент должен незамедлительно проконсультироваться с офтальмологом. Если диагноз язвенного кератита подтверждается, лечение афатинибом нужно прервать или прекратить. Необходимо тщательно взвесить пользу и риск продолжения лечения. У пациентов с кератитом, язвенным кератитом или выраженной сухостью глаз в анамнезе афатиниб должен использоваться с осторожностью. Фактором риска возникновения кератита и язв роговицы также является использование контактных линз.

    Функция левого желудочка сердца. Ингибирование рецептора HER2 может приводить к дисфункции левого желудочка. В суточной дозе 50 мг после однократного и многократного применения у пациентов с рецидивирующими или рефрактерными сОлидными опухолями не вызывает существенного удлинения интервала QTcF. Изменений показателей, которые бы вызывали клиническую обеспокоенность, не наблюдалось, что свидетельствует об отсутствии существенного влияния на интервал QTcF. Однако у пациентов с нарушениями фракции выброса левого желудочка или пациентов с серьезными сопутствующими заболеваниями сердца афатиниб не изучался. У пациентов с факторами риска заболеваний сердца и заболеваниями, которые могут нарушать фракцию выброса левого желудочка, перед назначением афатиниба и во время лечения рекомендуется оценивать фракцию выброса левого желудочка. В случае развития во время лечения признаков/симптомов поражения сердца следует проводить мониторирование состояния сердца, включая оценку фракции выброса левого желудочка.

    В тех случаях, когда значения фракции выброса левого желудочка опускаются ниже нижней границы нормы, установленной в данном медицинском учреждении, рекомендуется консультация кардиолога и рассмотрение вопроса о прерывании или прекращении лечения афатинибом.

    Комбинация с винорелбином у пациентов с HER2-положительным метастатическим раком молочной железы. Ранний промежуточный анализ общей выживаемости пациентов с HER2-положительным метастатическим раком молочной железы в рандомизированном исследовании III фазы показал более высокую смертность у пациентов, получающих афатиниб в комбинации с винорелбином, по сравнению с получающими комбинацию трастузумаба и винорелбина. Частота побочных эффектов (таких как диарея, сыпь) и случаев со смертельным исходом, связанных с инфекциями и прогрессированием опухоли, также была выше у пациентов, принимавших комбинацию афатиниба с винорелбином, по сравнению с получающими комбинацию трастузумаба и винорелбина. Афатиниб в сочетании с винорелбином не следует применять у пациентов с HER2-положительным метастатическим раком молочной железы.

    Влияние на способность управления транспортными средствами, механизмами. Исследований по влиянию афатиниба на способность управлять транспортными средствами и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, не проводилось.

    Диарея. Диарея проявлялась дегидратацией с нарушением функции почек или без него; некоторые из этих случаев были смертельными. В исследовании 1 диарея возникала у 96% пациентов, получавших афатиниб (N=229), при этом у 15% пациентов диарея была 3-й степени тяжести и возникала в течение первых 6 нед лечения (см. «Побочные действия»). Почечная недостаточность как следствие диареи возникала у 6,1% пациентов, получавших афатиниб, при этом у 3 пациентов (1,3%) наблюдалась почечная недостаточность 3-й степени тяжести. Пациентам, у которых развившаяся диарея 2-й степени тяжести продолжается более 48 ч или диарея имеет 3-ю степень или выше, следует отменить прием афатиниба до разрешения диареи до 1-й степени или ниже и после этого возобновить прием с соответствующим уменьшением дозы. Следует обеспечить пациентов противодиарейным средством (например лоперамид) для самостоятельного применения при возникновении диареи и проинструктировать о необходимости продолжать противодиарейную терапию до тех пор, пока жидкий стул не будет отсутствовать в течение 12 ч.

    Буллезные и эксфолиативные реакции. Кожные реакции 3-й степени тяжести характеризовались буллезными, пузырчатыми и эксфолиативными поражениями, возникшими у 6 (0,15%) из 3865 пациентов, получавших афатиниб в ходе клинических испытаний. В исследовании 1 общая частота кожных реакций в виде сыпи, эритемы и угревидной сыпи составила 90%, в т.ч. частота кожных реакций 3-й степени тяжести — 16%. Кроме того, частота ладонно-подошвенного синдрома (эритродизестезия) 1–3-й-степени тяжести составила 7%. Следует отменить афатиниб у пациентов с угрожающими жизни буллезными, пузырчатыми и эксфолиативными поражениями. У пациентов с продолжающимися более 7 дней кожными побочными реакциями 2-й степени тяжести, с непереносимыми кожными реакциями 2-й или 3-й степени тяжести применение афатиниба следует отменить до их разрешения до 1-й степени или ниже и после этого возобновить прием с соответствующим уменьшением дозы.

    Интерстициальная болезнь легкого (ИБЛ). ИБЛ или ИБЛ-подобные побочные реакции (например инфильтрация легкого, пневмонит, острый респираторный дистресс-синдром или аллергический альвеолит) возникали у 1,5% из 3865 пациентов, получавших афатиниб в ходе клинических испытаний; из них 0,4% случаев были смертельными. ИБЛ чаще возникала у выходцев из Азии (2,1%) по сравнению с пациентами неазиатского происхождения (1,2%). В исследовании 1 частота случаев ИБЛ 3-й и более высокой степени тяжести составила 1,3%, что привело к смерти у 1% пациентов, получавших афатиниб. Следует прекратить применение афатиниба на время оценки пациентов с предположительным диагнозом, при подтверждении диагноза афатиниб необходимо отменить.

    Гепатотоксичность. Из 3865 пациентов, получавших афатиниб в ходе клиниических испытаний, 10,1% имели отклонения при тестировании печени, из них 7 (0,18%) случаев были смертельными. В исследовании 1 отклонения любой степени тяжести при тестировании печени наблюдались у 17,5% пациентов, получавших афатиниб.

    Во время лечения афатинибом следует периодически проводить тестирование печени. Следует прекратить применение афатиниба у пациентов с ухудшением функции печени. Необходимо отменить афатиниб при развившейся тяжелой печеночной недостаточности во время лечения.

    Кератит. Кератит, обозначенный как острое иди ухудшающееся воспаление глаза, слезотечение, повышенная светочувствительность, снижение остроты зрения, боль в глазу и/или покраснение глаз, возникал у 0,8% из 3865 пациентов, получавших афатиниб в ходе клинических испытаний. В исследовании 1 кератит отмечался у 5 (2,2%) пациентов, 1 случай (0,4%) был 3-й степени тяжести. Следует прекратить применение афатиниба на время оценки пациентов с предположительным диагнозом кератит, при подтверждении диагноза язвенный кератит лечение афатинибом необходимо прервать или отменить. Если кератит диагностирован, нужно тщательно сопоставить пользу и риск при продолжении лечения. Следует применять афатиниб с осторожностью у пациентов с кератитом, язвенным кератитом или серьезной сухостью глаз в анамнезе (см. «Побочные действия»). Фактором риска развития кератита и изъязвлений является также ношение контактных линз.

    Токсичность в отношении эмбриона и плода. Исходя из механизма действия, афатиниб может вызвать повреждение плода при назначении его беременной женщине. Афатиниб оказывал эмбриотоксическое действие и приводил к абортам на поздних гестационных стадиях у кроликов в дозах 5 мг/кг (приблизительно 0,2 от значения концентрации у человека в рекомендованной дозе 40 мг/сут) или выше. Если афатиниб применяется в период беременности или пациентка забеременеет в период лечения, она должна быть предупреждена о потенциальной опасности для плода. Женщинам репродуктивного возраста следует использовать высокоэффективные методы контрацепции в период лечения и по крайней мере в течение 2 нед после приема последней дозы афатиниба. Следует информировать пациентку о необходимости извещать лечащего врача о наступлении или предполагаемой беременности в период приема афатиниба.

    Взаимодействия с другими действующими веществами

    Название Значение Индекса Вышковского ®
    Гиотриф® 0.0017

    AFATINIB
    (АФАТИНИБ)

    С осторожностью следует применять афатиниб при следующих заболеваниях и состояниях: кератит; язвенный кератит; выраженная сухость глаз; интерстициальная болезнь легких; нарушения фракции выброса левого желудочка; сопутствующие заболевания сердца.

    Для оценки статуса мутации EGFR у пациента важно использовать хорошо апробированный и надежный метод, чтобы избежать ложноотрицательных или ложноположительных результатов.

    Профилактическое лечение диареи имеет важное значение, особенно в первые 6 недель терапии при появлении первых признаков. Лечение состоит в восполнении потери воды организмом и одновременном применении противодиарейных средств (лоперамид), дозу которых при необходимости следует повышать до максимально рекомендуемой. Антидиарейные средства должны находиться в распоряжении пациентов, чтобы лечение могло начинаться при первых признаках диареи и продолжаться до тех пор, пока жидкий стул не будет отсутствовать в течение 12 ч. У пациентов с тяжелой диареей может потребоваться прерывание лечения, уменьшение дозы или прекращение терапии. В случае развития обезвоживания может потребоваться в/в применение электролитов и жидкостей.

    Пациентам, которые вынуждены находиться на солнце, рекомендуется носить солнцезащитную одежду и/или использовать солнцезащитные экраны. Своевременное вмешательство при дерматологических реакциях (например, смягчающие средства, антибиотики) может позволить продолжить лечение.

    У пациентов с затянувшимися или выраженными кожными реакциями могут также потребоваться временное прерывание терапии, уменьшение дозы, дополнительное терапевтическое вмешательство и консультация специалиста, имеющего опыт лечения подобных дерматологических реакций. В случае развития у пациента серьезной буллезной сыпи, волдырей или эксфолиативных изменений лечение следует прервать или прекратить.

    У женщин, у пациентов с более низкой массой тела и при сопутствующих нарушениях функции почек может повышаться риск развития побочных реакций, таких как диарея, сыпь/акне и стоматит. При наличии этих факторов риска рекомендуется более тщательный контроль состояния пациентов.

    У всех пациентов с острым началом и/или с необъяснимым усилением легочных симптомов (одышка, кашель, лихорадка) следует проводить тщательное обследование для исключения интерстициальной болезни легких. До завершения этого обследования прием афатиниба следует прервать. Если диагноз интерстициальной болезни легких установлен, то афатиниб следует отменить и при необходимости назначить соответствующее лечение.

    У пациентов с сопутствующими заболеваниями печени рекомендуется периодическая проверка функции печени. В случае ухудшения функции печени может потребоваться прерывание лечения. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени лечение следует прекратить.

    В случае возникновения таких впервые возникших или усилившихся симптомов, как воспаление глаз, слезотечение, светобоязнь, нечеткость зрения, боль в глазах и/или покраснение глаз, пациент должен незамедлительно проконсультироваться с офтальмологом. Если диагноз язвенного кератита подтверждается, лечение афатинибом следует прервать или прекратить. Необходимо тщательно взвесить пользу и риск продолжения лечения. Фактором риска возникновения кератита и язв роговицы также является использование контактных линз.

    У пациентов с факторами риска заболеваний сердца и заболеваниями, которые могут нарушать фракцию выброса левого желудочка, перед началом и во время лечения афатинибом рекомендуется оценивать фракцию выброса левого желудочка. В случае развития во время лечения признаков/симптомов поражения сердца следует проводить мониторирование состояния сердца, включая оценку фракции выброса левого желудочка.

    В тех случаях, когда значения фракции выброса левого желудочка снижаются ниже нижней границы нормы, установленной в данном медицинском учреждении, рекомендуется консультация кардиолога и рассмотрение вопроса о прерывании или прекращении лечения афатинибом.

    • русский
    • қазақша

    Торговое название

    Гиотриф®

    Международное непатентованное название

    Афатиниб

    Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 20 мг, 30 мг, 40 мг, 50 мг

    Состав

    Одна таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит

    активное вещество: афатиниб 20 мг, 30 мг, 40 мг, 50 мг в виде афатиниба дималеата,

    вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, кремния диоксид коллоидный безводный, кросповидон, магния стеарат,

    состав оболочки: гипромеллоза 2910, макрогол 400, титана диоксид (Е171), тальк, полисорбат 80, индигокармин алюминиевый лак 11-14 %

    (Е 132).

    Описание

    20 мг: круглые двояковыпуклые таблетки со скошенными краями, покрытые пленочной оболочкой, белого или слегка желтоватого цвета, с выдавленным логотипом компании «Берингер Ингельхайм» на одной стороне таблетки и знаком «Т20» на другой стороне;

    30 мг: круглые двояковыпуклые таблетки со скошенными краями, покрытые пленочной оболочкой, темно-голубого цвета, с выдавленным логотипом компании «Берингер Ингельхайм» на одной стороне таблетки и знаком «Т30» на другой стороне;

    40 мг: круглые двояковыпуклые таблетки со скошенными краями, покрытые пленочной оболочкой, светло-голубого цвета, с выдавленным логотипом компании «Берингер Ингельхайм» на одной стороне таблетки и знаком «Т40» на другой стороне;

    50 мг: овальные двояковыпуклые таблетки со скошенными краями, покрытые пленочной оболочкой, темно-голубого цвета, с выдавленным логотипом компании Берингер Ингельхайм на одной стороне таблетки и знаком «Т50» на другой стороне.

    Фармакотерапевтическая группа

    Противоопухолевые препараты. Ингибиторы протеинкиназы. Афатиниб.

    Код АТХ L01XE13

    Фармакологические свойства

    Фармакокинетика

    Всасывание

    После приема внутрь максимальная концентрация Афатиниба в плазме крови (Сmax) достигается в период от 2 до 5 часов. Значения Сmax и средняя величина площади под кривой «концентрация-время» (AUC0-∞) увеличивались на значение, большее пропорционального, в диапазоне доз ГИОТРИФ от 20 до 50 мг. При приеме препарата одновременно с едой с высоким содержанием жиров общее действие афатиниба снижается на 50 % (Cmax) и 39 % (AUC0-∞) по сравнению с приемом препарата натощак. На основании анализа результатов клинических испытаний пациентов с различными типами опухоли, при приеме пищи за 3 часа до или 1 час после введения препарата ГИОТРИФ наблюдалось снижение AUCτ,ss в среднем на 26 %. По этой причине прием пищи следует осуществлять за 3 часа до или, по крайней мере, через 1 час после приема препарата ГИОТРИФ.

    Распределение

    Исследования in vitro показали, что афатиниб связывается с белками плазмы приблизительно на 95 %. Афатиниб связывается с белками как нековалентно (обычное связывание с белком), так и ковалентно.

    Метаболизм

    Метаболические реакции, катализируемые ферментами, играют незначительную роль в действии афатиниба in vivo. Крупные циркулирующие метаболиты афатиниба представлены ковалентными аддуктами белков.

    Выведение

    Афатиниб в основном выводится через кишечник. После приема 15 мг афатиниба при выведении из организма в кале было обнаружено 85,4 % дозы и 4,3 % в моче. 88 % от выведенной дозы приходилось на начальный состав афатиниба. Конечный период полувыведения афатиниба составляет приблизительно 37 часов. Устойчивые концентрации афатиниба в плазме были достигнуты в течение 8 дней при многократном дозировании афатиниба, в результате чего приращения составили для AUC0-∞ 2,77 и Cmax 2,11.

    Фармакокинетика у особых групп пациентов

    Нарушение функции почек

    Менее 5 % от разовой дозы афатиниба выводится через почки. Безопасность, фармакокинетика и эффективность лечения препаратом ГИОТРИФ пациентов с почечной недостаточностью не были изучены. По результатам клинических исследований было установлено, что при лечении пациентов с легким или умеренным нарушением функции почек корректировка дозы не требуется.

    Воздействие афатиниба умеренно усиливается с понижением клиренса креатинина (CrCL), рассчитанного в соответствии с формулой Кокрофта-Голта). То есть, по сравнению с пациентами с CrCL 79 мл/мин (медианный уровень CrCL), для пациента с CrCL 60 мл/мин или 30 мл/мин величина (AUCτ,ss) содержания афатиниба увеличивалась на 13 % и 42 %, соответственно, а для пациентов с CrCL 90 мл/мин или 120 мл/мин (AUCτ,ss) снижалась на 6 % и 20 %, соответственно.

    Нарушения функции печени

    Афатиниб выводится, главным образом, с желчью или калом. После приема одной дозы препарата ГИОТРИФ 50 мг у пациентов с легким (класс А по Чайлд-Пью) или средним (класс В по Чайлд Пью) нарушением функции печени наблюдался тот же эффект, что и у здоровых добровольцев. Это согласуется с данными популяционного анализа фармакокинетики, полученными из клинических испытаний пациентов с различными типами опухоли. У пациентов с легким или умеренным нарушением функции печени корректировка начальной дозы не требуется. Фармакокинетика афатиниба при лечении пациентов с тяжелой (класс C по Чайлд-Пью) дисфункцией печени не была изучена.

    Индекс массы тела

    Уровень содержание афатиниба в плазме крови (AUCτ,ss) увеличивался на 26 % для пациентов весом 42 кг (2,5й процентиль) и снижался на 22 % для пациентов весом 95 кг (97,5й процентиль) по сравнению с пациентами весом 62 кг (средний вес тела пациентов).

    Раса, возраст не оказывали клинически значимого влияния на фармакокинетику афатиниба.

    Пол

    Уровень содержания афатиниба в плазме крови у пациентов женского пола увеличивался на 15 % по сравнению с мужчинами.

    Фармакодинамика

    Механизм действия

    Афатиниб является мощным селективным, необратимым блокатором семейства ErbB, ковалентно связывает и необратимо блокирует сигнал от всех гомо-и гетеродимеров, представленных семейством ErbB: EGFR ErbB (ErbB1), HER2 (ErbB2), ErbB3 и ErbB4.

    Фармакодинамические эффекты

    Отклоняющийся от нормы сигнал ErbB, вызванный мутацией рецептора и (или) увеличением и (или) избыточной экспрессией рецептора-лиганда, способствует образованию злокачественного фенотипа. Мутация гена EGFR характеризует определенный молекулярный подтип рака легких.

    Афатиниб сохраняет значительную противоопухолевую активность в клеточных линиях немелкоклеточного рака легких (НМКРЛ) in vitro и (или) моделях опухолей in vivo (в ксенотрансплантатах или трансгенных моделях), которая обеспечивалась мутированными изоформами рецепторов эпидермального фактора роста (EGFR) (Т790М или T854A), которые известны своей устойчивостью к обратимым ингибиторам EGFR эрлотинибу и гефитинибу. Кроме того, клинически была выявлена активность опухоли, несущей мутацию Т790М в экзоне 20. Зарегистрирована ограниченная доклиническая и (или) клиническая активность в опухолях НМКРЛ с инсерционной мутацией в экзоне 20.

    Клиническая эффективность и безопасность

    В глобальном, рандомизированном многоцентровом открытом исследовании проведена первичная оценка эффективности и безопасности препарата ГИОТРИФ у пациентов с положительной местно-распространенной мутацией EGFR или метастатическим НМКРЛ (стадия IIIB или IV). На основе метода полимеразной цепной реакции (ПЦР) проведен скрининг пациентов на наличие 29 различных мутаций EGFR. Исследование проводилось с применением набора TheraScreen®: Набор для определения мутации EGFR29 Qiagen Manchester Ltd. Пациенты были рандомизированы (2:1) для получения препарата ГИОТРИФ 40 мг один раз в день или приема до 6 циклов пеметрекседа (или цисплатина). Среди рандомизированных пациентов 65 % составляли женщины среднего возраста 61 год с исходным статусом по шкале ECOG 0 (39 %) или 1 (61 %). Из них 26 % составляли европейцы, а 72 % — азиаты.

    Основной конечный показатель — выживаемость без прогрессирования заболевания (PFS), оцениваемая путем проведения независимой экспертизы. На момент первичного анализа в общей сложности 45 (20 %) пациентов, получавших ГИОТРИФ и 3 (3 %) пациента, получавших химиотерапию, были живы и прогрессирования заболевания не наблюдалось.

    — для лечения больных с местно-распространенным или метастатическим немелкоклеточным раком легких (НМРЛ) с мутацией (ями) рецептора эпидермального фактора роста (РЭФР) в качестве монотерапии у взрослых пациентов.

    Способ применения и дозы

    Лечение препаратом ГИОТРИФ назначается и контролируется врачом, специализирующимся на лечении онкологических заболеваний.

    До назначения препарата ГИОТРИФ необходимо установить статус мутации ЭФР.

    Рекомендуемая доза составляет 40 мг один раз в день.

    Не следует принимать препарат одновременно с пищей. Препарат принимают через 3 часа после и за 1 час до следующего приема пищи.

    Лечение препаратом ГИОТРИФ необходимо прекратить в случае появления признаков прогрессирования болезни или при непереносимости препарата пациентом.

    Увеличение дозы

    Дозу приема препарата можно увеличить до максимальной дозы 50 мг/день, если первые три недели пациент хорошо переносит начальную дозу препарата 40 мг/день (т. е. при отсутствии диареи, кожных высыпаний, стоматита и других нежелательных реакций со степенью тяжести > 1по шкале CTCAE). Не следует увеличивать дозу пациенту, если ранее она была снижена. Максимальная суточная доза препарата 50 мг.

    Коррекция дозы препарата при нежелательных реакциях

    В случае проявления характерных нежелательных реакций (например, тяжелая/длительная диарея или нежелательные кожные реакции) рекомендуется прервать лечение и снизить дозу препарата или прекратить лечение препаратом ГИОТРИФ согласно указаниям в таблице 1.

    Таблица 1. Рекомендации по корректировке дозы препарата при нежелательных реакциях

    Нежелательные реакции по шкале CTCAEa

    Рекомендуемая дозировка

    Степень 1 или степень 2

    Не прерывать лечение b

    Не корректировать дозировку

    Степень 2 (симптомы продолжительны c или непереносимы пациентом)

    Степень > 3

    Прервать лечение до проявления симптомов степени 0/1 b

    Возобновить лечение препаратом, снизив дозу на 10 мг d

    a Критерии оценки степени тяжести наиболее частых нежелательных явлений Национального института онкологии (NCI)

    b В случае диареи необходимо незамедлительно принять противодиарейные медицинские препараты (например, лоперамид) и продолжать прием препарата до прекращения жидкого стула.

    c Длительность периода диареи > 48 часов и (или) периода кожного высыпания > 7 дней.

    d Если пациент не переносит дозу препарата 20 мг в день, необходимо рассмотреть вопрос об отмене лечения препаратом ГИОТРИФ.

    При проявлении у пациента острых респираторных симптомов или их усугубления следует учитывать возможность развития интерстициальной болезни легких (ИБЛ). В этом случае лечение необходимо прервать до завершения оценки состояния пациента. Если поставлен диагноз ИБЛ, прием препарата ГИОТРИФ необходимо отменить и назначить подходящий курс лечения.

    Пропущенная доза

    Если пропущена доза, необходимо принять препарат сразу, как только пациент об этом вспомнит. Однако если до приема следующей дозы остается 8 часов, пропущенную дозу препарата не следует принимать.

    Использование ингибиторов Р-гликопротеина (Р gp)

    При необходимости приема ингибиторов P gp (включая также препараты ритонавир, циклоспорин А, кетоконазол, итраконазол, эритромицин, верапамил, хинидин, такролимус, нелфинавир, саквинавир и амиодарон) совместно с препаратом ГИОТРИФ дозу ингибитора следует принимать отдельно от ГИОТРИФ с разницей в 6 часов (при приеме ингибиторов P gp два раза в день) или 12 часов (при приеме ингибиторов P gp 1 раз в день).

    Пациенты с почечной недостаточностью

    Исследование безопасности, фармакокинетики и эффективности препарата у пациентов с почечной недостаточностью не проводилось. Для пациентов со слабой и умеренной почечной недостаточностью корректировка дозы не требуется. Препарат не рекомендуется для лечения больных с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин).

    Пациенты с нарушением функции печени

    Действие афатиниба существенно не отличается у пациентов со слабой (поражение печени класса А по Чайлд-Пью) или умеренной (поражение печени класса B по Чайлд-Пью) степенью печеночной недостаточности. Для пациентов со слабой и умеренной степенью печеночной недостаточности корректировка дозы не требуется. Воздействие препарата на пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности (поражение печени класса С по шкале Чайлд-Пью) не изучено. Лечение пациентов этой группы не рекомендуется.

    Дети

    Лечение детей и подростков препаратом ГИОТРИФ не рекомендуется по причине отсутствия информации об эффективности и безопасности его использования.

    Способ применения

    Лекарственное средство ГИОТРИФ необходимо применять перорально, таблетки проглатывать целиком, запивая водой.

    Если таблетку невозможно проглотить целиком, ее можно растворить в 100 мл негазированной питьевой воды (другие жидкости применять не следует) следующим образом: поместить целую таблетку в стакан с водой и помешивать раствор в течение 15 минут, пока препарат не растворится. Раствор необходимо выпить сразу. Промыть стакан 100 мл воды и выпить ее. Раствор также можно вводить через желудочный зонд.

    Нежелательные явления, наблюдавшиеся у пациентов, получавших афатиниб в ходе клинических исследований, приведены в таблице 2 с использованием следующей классификации: часто ≥1/100 до <1/10, нечасто ≥1/1000 до <1/100, редко ≥1/10000 до <1/1000, очень редко <10000.

    Таблица 2. Побочные эффекты, отмечавшиеся в клинических исследованиях

    Инфекционные и паразитарные заболевания:

    Очень часто:

    перионихия (включая ногтевую инфекцию, инфекцию ногтевой пластины)

    Часто:

    воспаление мочевого пузыря

    Нарушения со стороны обмена веществ и питания:

    Очень часто:

    снижение аппетита

    Часто:

    обезвоживание

    гипокалиемия

    Нарушения со стороны нервной системы:

    Часто:

    нарушение вкусовых ощущений

    Офтальмологические нарушения:

    Часто:

    конъюнктивит

    синдром «сухого глаза»

    Редко:

    кератит

    Нарушения работы дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:

    Очень часто:

    носовое кровотечение

    Часто:

    ринорея

    Редко:

    интерстициальная болезнь легких (ИБЛ), ИБЛ-подобные реакций (инфильтрация легких, пневмония, синдром острой дыхательной недостаточности, аллергический альвеолит), в том числе со смертельным исходом

    Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта:

    Очень часто:

    диарея

    стоматит (включая афтозный стоматит, воспаление слизистой, язвенный стоматит, эрозию слизистой полости рта, эрозию слизистой оболочки, изъязвление слизистой оболочки)

    Часто:

    диспепсия

    хейлит

    Нарушения работы гепатобилиарной системы:

    Часто:

    увеличение концентрации аланинаминотрансферазы (АЛТ)

    увеличение концентрации аспартатаминотрансферазы (АСТ)

    Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:

    Очень часто:

    сыпь

    акнеподобный дерматит (включая анке, пустулезные угри)

    зуд

    сухость кожи, трещины кожи

    Часто:

    синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии

    Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани:

    Часто:

    мышечные спазмы

    Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей:

    Часто:

    нарушение функции почек

    почечная недостаточность

    Осложнения общего характера и реакции в месте введения:

    Часто:

    гипертермия

    снижение веса

    • повышенная чувствительность к активному веществу, к любому из вспомогательных компонентов

    • тяжелые нарушения функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин)

    • тяжелая степень печеночной недостаточности (поражение печени класса С по шкале Чайлд-Пью)

    • редкие наследственные заболевания (дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция)

    • беременность и период грудного вскармливания

    • детский и подростковый возраст до 18 лет (в связи с отсутствием данных по эффективности и безопасности)

    Лекарственные взаимодействия

    Действие P гликопротеина (P gp) и белка резистентности рака молочной железы (BCRP) на афатиниб

    Исследования in vitro показали, что афатиниб является субстратом P gp и BCRP. За час до приема 1 дозы ГИОТРИФ (20 мг) вводился ритонавир — активный ингибитор P gp и BCRP (200 мг два раза в день в течение 3 дней). Воздействие афатиниба увеличилось на 48 % (площадь под кривой (AUC0-∞)) и 39 % (максимальная концентрация в плазме (Cmax)). В случае, когда ритонавир вводился одновременно или через 6 часов после приема 40 мг ГИОТРИФ, относительная биодоступность афатиниба составляла 119 % (AUC0-∞) и 104 % (Cmax) и 111 % (AUC0-∞) и 105 % (Cmax), соответственно. Поэтому, рекомендуется вводить сильные ингибиторы P gp (включая, помимо прочего, препараты ритонавир, циклоспорин А, кетоконазол, итраконазол, эритромицин, верапамил, хинидин, такролимус, нелфинавир, саквинавир и амиодарон) в виде дозы, отсроченной по времени. Предпочтительно вводить за 6 или 12 часов до и после приема ГИОТРИФ.

    Действие индукторов P gp на афатиниб

    Предварительное лечение мощным индуктором P gp препаратом Рифампицин (600 мг один раз в день в течение 7 дней) снижало содержание афатиниба в плазме крови на 34 % (AUC0-∞) и 22 % (Cmax) после введения одной дозы 40 мг ГИОТРИФ. Активные индукторы P gp (включая, помимо прочего, препараты рифампицин, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал или зверобой (Hypericum perforatum)) могут снижать действие афатиниба.

    Действие афатиниба на субстраты P gp

    На основании данных, полученных in vitro, установлено, что афатиниб является умеренным ингибитором P gp. Основываясь на клинических исследованиях установлено, что лечение препаратом ГИОТРИФ приведет к изменениям концентраций других субстратов P gp в плазме крови при крайне малой вероятности.

    Взаимодействие с BCRP

    Исследования in vitro показали, что афатиниб является субстратом и ингибитором транспортного белка BCRP. Афатиниб может увеличить биодоступность субстратов BCRP (включая, помимо прочего, препараты розувастатин и сульфасалазин), принимаемых перорально.

    Особые указания

    Определение статуса РЭФР-мутации

    При определении статуса РЭФР-мутации пациента важно выбрать проверенную, надежную методику и избежать ложноотрицательных или ложноположительных показателей.

    Диарея

    Диарея (обычно наблюдается в течение первых 2 недель лечения, диарея 3 степени – в течение первых 6 недель) может привести к обезвоживанию с почечной недостаточностью или без нее, которая в редких случаях может привести к летальным исходам. Предупредительное лечение диареи (в том числе адекватная гидратация в сочетании с противодиарейными лекарственными средствами) имеет важное значение, особенно в течение первых 6 недель приема препарата. Поэтому лечение необходимо начать при первых признаках диареи противодиарейными лекарственными средствами (например, лоперамидом). При необходимости дозу можно увеличить до максимально разрешенной дозы. Прием препарата следует отменить при отсутствии стула более 12 часов. Пациентам с тяжелой формой диареи необходимо прервать лечение и снизить дозу или отменить прием препарата ГИОТРИФ. Пациентам с обезвоживанием может потребоваться внутривенное введение электролитов и жидкости.

    Нежелательные кожные реакции

    В большинстве случаев раздражение проявляется как умеренная эритематозная и угревая сыпь, усугубляясь на участках кожи, подверженных воздействию солнечных лучей. Пациентам, подверженным воздействию солнца, рекомендуется носить защитную одежду и использовать солнцезащитные средства. Облегчить непрерывный прием препарата ГИОТРИФ поможет ранний прием препаратов, используемых при лечении дерматологических реакций (например, смягчающие средства, антибиотики). Пациентам с тяжелыми кожными реакциями требуется временное прекращения лечения или снижение дозы препарата ГИОТРИФ, а также дополнительное терапевтическое вмешательство и направление к врачу, специализирующемуся на лечении подобных дерматологических реакций.

    В случае развития тяжелых буллезных, нарывных или эксфолиативных кожных заболеваний, включая редкие случаи, указывающие на синдром Стивенса Джонсона, лечение медицинским препаратом ГИОТРИФ необходимо прервать или отменить.

    Пациенты женщины, пациенты с низким весом и сопутствующей почечной недостаточностью

    Исследование выявило высокую степень действия афатиниба на пациентов женского пола, пациентов с низким весом тела и пациентов с сопутствующей почечной недостаточностью. Это повышает риск проявления нежелательных реакций, в частности, диареи, раздражения/акне и стоматита. Рекомендуется более тщательное наблюдение пациентов с этими факторами риска.

    Интерстициальная болезнь легких (ИБЛ)

    Зарегистрированы случаи ИБЛ или ИБЛ-подобных реакций (инфильтрация легких, пневмония, синдром острой дыхательной недостаточности, аллергический альвеолит), в том числе со смертельным исходом, у пациентов, получающих ГИОТРИФ для лечения НМКРЛ, ИБЛ-подобные реакции были зарегистрированы в 0,7 % случаев более чем у 3800 пациентов. ИБЛ-подобные реакции со степенью ≥ 3 по CTCAE зарегистрированы у 0,5 % пациентов. Исследования пациентов с ИБЛ в анамнезе не проводились.

    Чтобы исключить ИБЛ, необходимо провести тщательную оценку всех пациентов с острым приступом и (или) необъяснимым ухудшением легочных симптомов (одышка, кашель, лихорадка). Лечение препаратом ГИОТРИФ необходимо прервать до завершения установления причин этих симптомов. Если диагностирована ИБЛ, прием препарата ГИОТРИФ следует прекратить и при необходимости назначить подходящее лечение.

    Тяжелая печеночная недостаточность

    Случаи печеночной недостаточности (в том числе со смертельным исходом) зарегистрированы менее чем у 1 % пациентов, принимающих препарат ГИОТРИФ. В этих случаях в число осложняющих факторов входят ранее перенесенные заболевания печени и (или) патологии, связанные с прогрессированием опухоли. Рекомендуется проводить периодическую проверку функции печени у пациентов с ранее перенесенными заболеваниями печени. У 2,4 % пациентов с нормальными показателями тестов функции печени на исходном уровне, принимающих дозу 40 мг в день, наблюдалось повышение АЛТ и АСТ, при этом в 3,5 раза выше у пациентов с отклоняющимися от нормы показателями тестов функции печени на исходном уровне. Пациентам, у которых наблюдалось ухудшение функции печени, рекомендуется сделать перерыв в лечении препаратом ГИОТРИФ и прекратить лечение в случае развития тяжелой печеночной недостаточности.

    Кератит

    Пациентам с проявлением таких симптомов, как острое воспаление глаза или усугубление воспаления, слезоточивость, чувствительность к свету, затуманенное зрение, боль в глазах и (или) покраснение глаз, необходимо срочно обратиться к офтальмологу. Если диагноз язвенного кератита подтверждается, лечение необходимо прервать или прекратить. При диагностировании кератита необходимо тщательно рассмотреть последствия и риски дальнейшего лечения. Препарат ГИОТРИФ следует использовать с осторожностью пациентам с кератитом, язвенным кератитом или с тяжелым синдромом сухого глаза в анамнезе. Фактором риска развития кератита и язв также является ношение контактных линз.

    Функция левого желудочка

    Дисфункция левого желудочка связана с ингибированием рецептора HER2. Результаты клинических испытаний не подтверждают неблагоприятное действие препарата ГИОТРИФ на сократительную функцию сердца. Однако действие данного медицинского препарата на пациентов с аномальной фракцией выброса левого желудочка (ФВЛЖ) или анамнезом сердечных заболеваний не изучено. Пациентам с фактором риска сердечных заболеваний и пациентам, состояние которых влияет на ФВЛЖ, следует проводить кардиомониторинг (включая оценку ФВЛЖ) в начале терапии и в процессе лечения. При появлении у пациента признаков/симптомов сердечных заболеваний следует провести кардиомониторинг, включая оценку ФВЛЖ пациента.

    Пациентам, у которых фракция выброса ниже установленного предельного значения, следует проконсультироваться с кардиологом, а также рассмотреть возможность отмены лечения препаратом ГИОТРИФ или прервать лечение.

    Взаимодействие с препаратами, влияющими на выработку P gp

    Сопутствующая терапия сильными индукторами P gp может ослабить воздействие афатиниба.

    Лактоза

    Таблетки содержат лактозу. Пациенты с редкими наследственными нарушениями, связанными с непереносимостью галактозы, лактазной недостаточностью или глюкозо-галактозной мальабсорбцией не должны принимать данный лекарственный препарат.

    Фертильность, беременность и период лактации

    Женщины репродуктивного возраста

    В качестве меры предосторожности женщинам репродуктивного возраста следует избегать зачатия во время лечения препаратом ГИОТРИФ. Во время терапии и в течение не менее 1 месяца после приема последней дозы препарата рекомендуется использовать адекватные методы контрацепции.

    Беременность

    Исследования афатиниба на животных не дают сведений о прямых или косвенных вредных воздействиях, относящихся к репродуктивной токсичности. Исследования афатиниба на животных (включая уровни доз с летальным исходом для матери) не показали никаких признаков тератогенности. Тем не менее, неблагоприятные изменения были ограничены до уровней токсичных доз, которые были меньше наблюдаемого воздействия у пациентов.

    Время, необходимое для полного выведения афатиниба, неизвестно. Сведений об использовании данного препарата беременными женщинами нет или есть только ограниченное количество информации. По этой причине риск для жизни человека неизвестен. В случае приема пациенткой препарата ГИОТРИФ во время беременности или наступления беременности во время или после лечения препаратом, необходимо проинформировать ее о потенциальной опасности для плода.

    Кормление грудью

    Имеются данные фармакокинетических исследований на животных о проникновении афатиниба в молоко. Исходя из этого, вполне вероятно проникновение препарата в грудное молоко матери. Опасность грудного вскармливания для ребенка не исключена. Необходимо рекомендовать матерям воздержаться от грудного вскармливания во время приема данного медицинского препарата.

    Фертильность

    Исследования действия афатиниба на фертильность человека не проводились. Имеющиеся доклинические данные по токсикологии установили действие афатиниба на репродуктивные органы при более высоких дозах. По этой причине, нежелательное влияние данного препарата на репродуктивную функцию человека не может быть исключено.

    Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

    ГИОТРИФ оказывает незначительное действие на способность управлять автомобилем и работать с механизмами. Зарегистрированы случаи нежелательных глазных реакций (конъюнктивит, сухость глаз, кератит) при приеме ГИОТРИФА у некоторых пациентов. Такие нежелательные реакции могут повлиять на способность пациентов управлять автомобилем или работать с механизмами.

    Симптомы: В ходе клинических исследований изучены случаи высокой дозировки афатиниба у ограниченного числа пациентов. Доза составляла 160 мг/день в течение трех дней и 100 мг/день в течение 2 недель. Наблюдаемые при такой дозировке нежелательные реакции представляли собой, в основном, дерматологические явления (сыпь/акне) и явления со стороны желудочно-кишечного тракта (преимущественно диарея). Передозировка у 2 здоровых подростков, принимавших внутрь 360 мг афатиниба (в качестве составной части комбинированного лекарственного препарата) проявлялась в виде таких нежелательных реакций, как тошнота, рвота, слабость, головокружение, головная боль, боли в животе или увеличение концентрации амилазы (< 1,5 раза превышающая ULN). Оба пациента выздоровели после проявления этих нежелательных реакций.

    Лечение: Специального препарата для лечения передозировки данным медицинским препаратом не существует. В случае подозреваемой передозировки необходимо прекратить прием ГИОТРИФА и начать поддерживающую терапию. При необходимости, для удаления не всосавшегося афатиниба можно вызвать рвоту или сделать промывание желудка.

    Форма выпуска и упаковка

    Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 20 мг, 30 мг, 40 мг, 50 мг.

    По 7 таблеток в контурную ячейковую упаковку с перфорацией из пленки ПВХ/ПВДХ и фольги алюминиевой.

    Контурная ячейковая упаковка содержит 8 ячеек, 1 из которых пустая с надписью «Не вскрывать до использования».

    Каждая контурная ячейковая упаковка помещена в упаковку из ла-минированной алюминиевой пленки (полиэтилентерефталат / алюминие-вая фольга / полиэтилен низкой плотности) с влагопоглотителем.

    По 4 упаковки вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках вкладывают в пачку картонную.

    Срок хранения

    3 года

    Не использовать после истечения срока годности, указанного на упаковке.

    Хранить при температуре не выше 25°С. Хранить в недоступном для детей месте!

    Условия отпуска из аптек

    По рецепту

    Берингер Ингельхайм Фарма ГмбХ и Ко.КГ, 55216 Ингельхайм, Германия

    Владелец регистрационного удостоверения

    Берингер Ингельхайм Интернешнл ГмбХ, Германия

    Наименование, адрес и контактные данные (телефон, факс, электронная почта) организации на территории Республики Казахстан, принимающей претензии от потребителей по качеству продукции, ответственной за пострегистрационное наблюдение за безопасностью лекарственного средства

    Филиал «Берингер Ингельхайм Фарма Геселлшафт м.б.Х» в Республике Казахстан

    Юридический и почтовый адрес:

    050008, г. Алматы, пр. Абая, 52