Комбинации антигипертензивных препаратов

Обзор лучших калийсберегающих диуретиков последнего поколения, механизм действия препаратов, показания к назначению и побочные эффекты

Рассмотрим, как работают калийсберегающие диуретики, показания к назначению лекарств, ограничения, побочные эффекты, познакомимся с наиболее востребованными препаратами нового поколения.

Механизм действия

Мочегонные средства, способные препятствовать выведению калия из организма, обладают слабым противоотечным эффектом. Точкой их приложения являются канальца нефронов почек, которые отвечают за синтез калия, реабсорбцию натрия. Это активный процесс, регулируемый гормонами гипофиза, надпочечников, выделяемыми почками биологически активными ренином, простагландинами. Для транспортировки, синтеза электролитов нужна энергия. Эта функция отводится альдостерону.

Альдостерон внутриклеточно соединяется с белком-рецептором, а затем, полностью определяет механизм транспорта натрия, стимулируя внутриклеточный синтез ДНК-РНК. Рибосомы продуцируют новый белок – «пермиазу», управляющий перемещением натрия через клеточные оболочки. Одновременно альдостерон повышает ферментативную активность трикарбоновых кислот, которые генерируют энергию, необходимую для транспорта натрия.

Калийсберегающие препараты корректируют электролитный обмен за счет:

  • блокировки влияния альдостерона на мочевыделение, мочевыведение внутри почки;
  • снижая проницаемость тканей для ионов натрия.

Эти механизмы могут действовать поодиночке или вместе. Нормой считается реабсорбция натрия около 5%. Мочегонные снижают показатель на пару единиц. Секреция калия стимулируется ренином через ангиотензиноген. Лишний альдостерон инактивируется, удаляется печенью.

Альдостерон может синтезировать рефлекторно при уменьшении общего объема циркулирующей по кровотоку крови. В этом случае рецепторы правого предсердия, синокаротидного синуса, полости черепа, крупных околосердечных вен посылают сигнал гипоталамусу. Он синтезирует нейрогуморагломерулотропин, который стимулирует продукцию альдостерона, что усиливает реабсорбцию натрия почками, наполнение кровеносной системы жидкостью. Необходимый водный баланс подавляет синтез альдостерона, возникает эффект реабсорбции.

Больших колебаний микроэлементов не наблюдается, грубого вмешательства в деятельность организма не происходит. Поэтому калийсберегающие диуретики с минимальным мочегонным эффектом, постепенно снижающие нагрузку на сердце – препараты выбора при лечении сердечно-сосудистой патологии. Начинают действовать через пару часов после приема, заканчивают – спустя 10 часов.

Фармакокинетика

Мочегонные средства, препятствующие интенсивному выведению калия, обладают оптимальной для организма человека фармакокинетикой. Принимаются после еды, один-два раза/сутки, поэтому хорошо усваиваются системой пищеварения, практически полностью попадают в кровоток, где до 80% образуют белковые комплексы, максимально подвергаются биотрансформации печенью. При этом выводятся неизмененными наружу и почками.

Дозировка имеет значение. Длительное использование калийсберегающих диуретиков может спровоцировать гиперкалиемию. Поэтому, если у пациента, которому планируется назначение таких средств, уже диагностирован высокий уровень калия крови, блокаторы натриевых каналов, антагонисты альдостерона противопоказаны.

Диуретики разнятся между собой по скорости планируемого эффекта, используются, как правило, сочетаясь с другими мочегонными, что позволяет сохранить уровень калия на уровне от 3,4 до 5,3 ммоль/л.

Различают мочегонные быстрого, медленного действия, гормональные, негормональные.

Блокаторы натриевых каналов

Это быстрые гормональные диуретики. Используются для снятия отеков сердечной, печеночной природы, корректируют значительными дозами артериальное давление. Представителями этой группы калийсберегающих мочегонных являются:

Название Свойства

Амилорид

Производное пирозиноилгуанидина: стимулирует интенсивность выведение ионов натрия, хлора, уменьшает выведение ионов калия из человеческого организма

Триамтерен

Снижает проницаемость клеточных мембран для натрия, усиливает его выведение с мочой без стимуляции выделения калия. Уменьшает дистальную секрецию, усиливая диуретический эффект тиазидов, действие проявляется через 15 минут, максимум фиксируется – через пару часов, продолжительность влияния – 12 часов

Триамтезид

Комбинированный калийсберегающий диуретик, обладает мочегонным, гипотензивным действием, увеличивает выведение с мочой натрия, хлора, воды, гидрокарбоната, практически не влияя на выведение калия, магния, эффект заметен через пару часов, длительность до 10 часов

Необходимо различать диуретики, блокирующие каналы натрия и антиаритмические средства, действующие по той же схеме. Они работают на мембранах кардиомиоцитах, уменьшая скорость деполяризации миокарда, добиваясь нормализации сердечного ритма (Новокаинамид, Аллапинин, Аймалин).

Антагонисты альдостерона

Гормональные калийсберегающие средства не влияют на альдостерон, поэтому могут быть назначены при лечении связанных с гипер- или гипоальдостеронемией заболеваний: синдромом Конна например, при опухоли коры надпочечников. Скорость действия отдельных представителей разная:

Названия Свойства

Спиронолактон

Выводит натрий, хлор из организма, одновременно кумулируя магний, калий, кальций, назначается даже беременным со второго триместра, но не рекомендуют при лактации из-за риска попадания препарата в молоко, принимают троекратно, 60-70 мг, курсами по три недели с десятидневным перерывом

Эплеренон

Аналогичен по механизму действия Спиронолактону, но влияет на уровень холестерина, повышая его, запрещен при беременности

Триамтезид

Один из самых легких мочегонные препаратов, не выводящих калий, используют в комплексной терапии артериальной гипертензии

Альдактон

Актуален при диагностированном выраженном альдостеронизме, не рекомендован беременным, кормящим женщинам

Верошпирон

Производное спиронолактона, применяется при отеках сердечного генеза, доза не должна превышать 300 мг/сутки, противопоказан беременным, при лактации

Показания, противопоказания

Использование калийсберегающего диуретика показано при:

  • сердечной недостаточности разной степени тяжести;
  • гипертонической болезни;
  • отеках различного генеза;
  • асците.

Не рекомендованы к приему калийсберегающие средства в случае:

  • подтвержденной гипокалиемии;
  • декомпенсированного цирроза печени;
  • нарушения дыхательной функции;
  • индивидуальной непереносимости компонентов лекарств и сульфаниламидов;
  • ХПН;
  • болезни Аддисона;
  • сочетания с ингибиторами АПФ у пожилых пациентов.

Осторожность необходима при включении препаратов в комплекс лечения аритмии, а также при их сочетании с сердечными гликозидами, литием.

Список европейских препаратов, российских аналогов

На территории Евросоюза встречаются диуретики в чистом виде и с добавлением к тиазидам. В первую группу включены оригинальные препараты, дженерики (аналоги, выпускаемые по лицензии):

Оригинал Аналог
Aldactone Спиронолактон
Dyrenium Триамтрен
Inspra Эплеренон
Midamor Амилорид

Во вторую, комбинаторную с тиазидами:

  • Aldactazide – аналог гипотензивного препарата, комбинированного со Спиронолактоном;
  • Dyazide – дженерик, понижающий давление с Триамтереном;
  • Maxzide – копия Триамтезид;
  • Moduretic – копия с антигипертензивным Амилоридом.

Все препараты можно приобрести в аптеках на территории РФ.

Российские аналоги выпускаются на основе действующего вещества – спиронолактона, это:

  • Альдактон;
  • Верошпирон;
  • Спирикс;
  • Спироноксан;
  • Спиронол;
  • Унилан.

Помимо этого, используют лекарственные средства – производные амилорида, триамтерена, эплеренона.

Побочные эффекты

В этой группе мочегонных они – редкость, поскольку калийсберегающие диуретики применяются небольшими дозировками. Связаны же негативные реакции с гиперкалиемией выше 5,3 единиц, что провоцирует необратимую аритмию. Возможны другие осложнения. Например, блокаторы канальцев натрия вызывают:

  • сухость во рту;
  • судороги;
  • предобмороки из-за гипотонии;
  • дерматиты, дерматозы;
  • симптомы интоксикации: диспепсия, подташнивание, головные боли;
  • апатия, сонливость;
  • мышечные спазмы;
  • гипонатриемия.

Блокаторы альдостерона создают проблемы:

  • сексуального характера: эректильная дисфункция, снижение либидо;
  • увеличения грудных желез вне гендерного признака;
  • энцефалопатии;
  • кожных сыпей, гирсутизма – повышенной волосатости;
  • гиперкалиемии.

У пожилых пациентов могут возникнуть нежелательные побочные эффекты, если сочетать калийсберегающие диуретики с ингибиторами АПФ.

Ирина Костылева Высшее медицинское образование. Кировская государственная медицинская академия (КГМА). Участковый терапевт.

Алгоритм выбора препарата для лечения артериальной гипертонии

Артериальная гипертония (АГ) – заболевание, имеющее генетическую предрасположенность и характеризующееся стойким повышением систолического (>140 мм рт. ст.) и диастолического (>90 мм рт. ст.) артериального давления (АД). Подсчитано, что АГ имеют более 1 млрд человек в мире, и примерно 7,1 млн смертей в год связаны с этой патологией. С учетом приведенных выше фактов оптимальная гипотензивная терапия должна не только снижать АД, но и предотвращать осложнения, связанные с АГ .
АГ можно эффективно лечить с помощью различных препаратов, включая ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), блокаторы АТ1-рецепторов ангиотензина II (БРА), антагонисты кальция (АК), диуретики, альфа-блокаторы и бета-адреноблокаторы (БАБ). АД изменяется на протяжении суток, следовательно, риск многих сердечно-сосудистых осложнений также неодинаков в различные часы, поэтому гипотензивные препараты, минимизирующие суточные колебания АД, проявляют наибольшую эффективность в контролировании АД и потенциально позволяют лучше всего защитить сердечно-сосудистую систему .

Классификация уровня АД и определение артериальной гипертонии:

Оптимальное АД – < 120/80 мм рт. ст.
Нормальное АД – < 130/85 мм рт. ст.
Повышенное нормальное АД – 130–139/85–90 мм рт. ст.
АГ 1-й степени: систолическое АД (САД) – 140–159 мм рт. ст.,
диастолическое АД (ДАД) – 90–99 мм рт. ст.
АГ 2-й степени: САД – 160–179 мм рт. ст., ДАД – 100–109 мм рт. ст.
АГ 3-й степени: САД – 180 мм рт. ст. и выше, ДАД – 110 мм рт. ст. и выше.
Изолированная систолическая АГ: САД – выше 140 мм рт. ст., ДАД – ниже 90 мм рт. ст.

Немедикаментозная терапия

При выявлении 1-й степени АГ рекомендуется контролировать АД и начать немедикаментозную терапию, которая включает в себя: психологическую разгрузку – нормализацию функции ЦНС (предотвращение стрессов), формирование распорядка дня (постоянное время подъема и отхода ко сну), соблюдение режима труда и отдыха с достаточным ночным сном. Следует избегать ненормированного рабочего дня, работы в ночную смену и без выходных дней.
Необходимы отказ от курения и ограничение потребления спиртных напитков – не более 30 мл чистого этанола в день для мужчин (соответствует 50–60 мл водки, 200–250 мл сухого вина, 500–600 мл пива) и 20 мл для женщин.
Физические упражнения, направленные на тренировку выносливости (общеразвивающие, дыхательные упражнения, занятия на тренажерах, плавание, ходьба, бег), приводят к заметному гипотензивному эффекту. Лучше всего заниматься 30–40 мин каждый день, постепенно увеличивая нагрузку от слабой до умеренной. Хорошим методом самоконтроля может служить измерение пульса во время занятия. Его частота не должна превышать возрастной предел, который определяется по формуле: 180 минус возраст в годах.
Питание больных АГ должно быть рациональным – следует снизить калорийность пищи с целью контроля над весом (ограничивать сладкую, жирную и мучную пищу), потребление животных жиров (цельное молоко, сливочное масло, сметана, колбаса, сыры, сало). Жиров можно употреблять в сутки не более 50–60 г, причем 2/3 из них должны составлять жиры растительного происхождения. Нужно ограничить потребление продуктов, содержащих большое количество легкоусвояемых углеводов (сахар, мед, изделия из сдобного и дрожжевого теста, шоколад, манную, рисовую крупы). В пище должно быть достаточное количество белков (нежирные сорта рыбы, птицы, обезжиренные молочные продукты). Рекомендуется отказаться от продуктов, возбуждающих нервную систему (кофе, чай, газированные напитки, содержащие кофеин, острые пряности и крепкие алкогольные напитки). Необходимо ограничить употребление поваренной соли до 5 г/сут, при этом следует учесть, что многие продукты (сыры, копчености и соления, колбасные изделия, консервы, майонез, чипсы) содержат много соли. Необходимо заменить соль пряными травами, чесноком либо солью с пониженным содержанием натрия. Желательно употреблять продукты, богатые калием и магнием, такие как чернослив, абрикосы, тыква, капуста, бананы, шиповник, темный хлеб с отрубями, черный шоколад, овсяная, гречневая, пшенная каша, свекла, морковь, салат.

Если на фоне немедикаментозной терапии АД остается повышенным (>140/90 мм рт. ст.) или имеются факторы риска развития сердечно-сосудистых осложнений, АГ, медикаментозное лечение следует назначать сразу.
Среди факторов риска, которые влияют на прогноз у пациентов с АГ и обусловливают необходимость раннего применения гипотензивной терапии, можно выделить следующие: курение, высокий уровень холестерина в крови, СД, пожилой возраст (мужчины старше 55 лет; женщины старше 65 лет), мужской пол, женщины после наступления менопаузы, сердечно-сосудистые заболевания у родственников, поражение сердца (гипертрофия левого желудочка, стенокардия, инфаркт миокарда (ИМ), коронарная реваскуляризация, сердечная недостаточность), хроническая почечная недостаточность (ХПН), нарушение мозгового кровообращения (инсульт, транзиторная ишемическая атака), заболевания периферических артерий и ретинопатия.

Принципы выбора медикаментозной терапии при АГ

Оптимальное лечение АГ подразумевает плавное снижение АД и стабильное поддержание АД на целевом уровне, комплаентность пациентов, регресс поражения органов-мишеней, увеличение продолжительности жизни и улучшение ее качества. Целевое АД – уровень АД, при котором регистрируется минимальный риск развития сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности (табл. 1).

Для пациентов, у которых нет особых показаний, главными классами гипотензивных средств будут ингибиторы АПФ или БРА, дигидропиридиновые АК. Наличие сопутствующих болезней диктует применение конкретных гипотензивных препаратов, поскольку эти препараты имеют позитивные эффекты, независимые от снижения АД. Например, после исследования ALLHAT альфа-блокаторы по-прежнему используются для терапии АГ у больных с доброкачественной гиперплазией предстательной железы, хотя и не были рекомендованы для непрерывного лечения собственно АГ .
Классификация гипотензивных препаратов:
1. Диуретики:
а) петлевые;
б) тиазидные и тиазидоподобные;
в) калийсберегающие;
г) ингибиторы карбоангидразы.
2. Антагонисты адренергических рецепторов:
а) альфа-блокаторы;
б) бета-адреноблокаторы;
в) альфа- и бета-адреноблокаторы.
3. Агонисты адренергических рецепторов:
а) альфа2-агонисты.
4. Блокаторы кальциевых каналов.
5. Ингибиторы АПФ.
6. Блокаторы рецепторов ангиотензина-2.
7. Антагонисты альдостерона.
8. Вазодилататоры.
9. Адренергетики центрального действия или стимуляторы альфа-рецепторов в мозге.
10. Прямые ингибиторы ренина.
Выбор гипотензивного препарата целесообразно проводить по определенному алгоритму, состоящему из 4-х этапов. Использование подобного алгоритма должно помочь врачу добиться максимальной результативности и одновременно свести к минимуму риск побочных эффектов проводимой фармакотерапии.
Первый этап выбора гипотензивного препарата – патогенетический, т. е. выбор лекарственного препарата (ЛП) будет зависеть от причины повышения АД. Врач должен попытаться в каждом конкретном случае определить, какой фактор гемодинамики способствует повышению АД (табл. 2).
Например, у пациентов с повышенным сердечным выбросом (при «гиперкинетическом» варианте АГ при гипертиреозе или на ранних стадиях АГ у людей молодого возраста) целесообразно назначение препаратов, снижающих сердечный выброс (БАБ, препараты центрального действия, недигидропиридиновые АК).
У пожилых пациентов с длительным стажем АГ наиболее частой причиной АГ является повышенное периферическое сопротивление. Сначала оно обусловлено преходящими повышениями периферического артериального сосудистого сопротивления в ответ на повышение АД, со временем развиваются гипертрофия среднего мышечного слоя артериол и повышенное сосудистое сопротивление. Данной категории пациентов показано назначение препаратов, снижающих общее периферическое сосудистое сопротивление, таких как ингибиторы АПФ, БРА, дигидропиридиновые АК, препараты центрального действия (агонисты I1-рецепторов: рилменидин, моксонидин и др.), симпатолитики, бета-адреноблокаторы с вазодилатирующим действием (карведилол, небиволол и др.), альфа-блокаторы длительного действия (доксазозин, теразозин и др.).
У пациентов с ожирением, отеками нижних конечностей можно говорить о наличии патогенетического механизма, обусловленного повышенным объемом циркулирующей крови (ОЦК) с формированием объем-зависимой АГ, таким образом, данной категории пациентов предпочтительно назначение диуретиков. Также следует помнить, что возможны смешанные гемодинамические варианты, в таких случаях назначают комбинации гипотензивных препаратов .
На втором этапе выбора гипотензивного средства необходимо оценить наличие поражения у пациента органов-мишеней: это может быть головной мозг и его сосуды, сердце (гипертрофия или дилатация левого предсердия и желудочка, коронароангиосклероз с явной или скрытой ишемией миокарда), почки (микроальбуминурия, гиперазотемия).
В соответствии с выявленным органом-мишенью необходимо назначить гипотензивный препарат, обладающий соответствующим органопротективным свойством (кардио-, церебро- или нефропротективным). Доказанными кардиопротективными свойствами обладают ингибиторы АПФ, БРА, БАБ, АК, церебропротективными свойствами – антагонисты кальция. Нефропротективные свойства при АГ, особенно при сочетании АГ и СД, доказаны для ингибиторов АПФ, БРА, а также АК (табл. 3).
Сопоставив гипотензивные препараты из таблиц 2 и 3, необходимо оставить в окончательном списке только те ЛП, которые присутствовали в обоих списках одновременно.
Третий этап выбора оптимального ЛП для лечения АГ посвящен оценке безопасности проводимого лечения. Для решения этой задачи необходимо оценить анамнез (указания на непереносимость или неудовлетворительную переносимость тех или других ЛП). Далее следует проанализировать наличие сопутствующих заболеваний у данного пациента, выявив противопоказания к приему тех или иных препаратов. Например, при наличии в анамнезе бронхиальной астмы противопоказаны препараты из группы БАБ. Эти же препараты, за исключением БАБ, обладающих вазодилатирующими свойствами, противопоказаны пациентам со стенозирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей с перемежающейся хромотой. БАБ противопоказаны также при предсердно-желудочковой блокаде выше 1-й степени / брадикардии менее 50/мин. Альфа-блокаторы противопоказаны при сопутствующей стенокардии, поскольку способны вызывать учащение ангинозных приступов. Симпатолитики противопоказаны лицам с язвенной болезнью. АК противопоказаны пациентам с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью (ГЭРБ), т. к. вызывают расслабление нижнего пищеводного сфинктера и тем самым могут обострять симптомы ГЭРБ. Верапамил может усугублять запоры и поэтому противопоказан у этой категории больных. Диуретики способны повышать уровень мочевой кислоты в крови, поэтому гиперурикемия и подагра являются для них противопоказаниями. Ряд гипотензивных ЛП способен оказать негативное влияние на течение и исход беременности. Поэтому при ней назначается ограниченный круг гипотензивных ЛП: метилдопа, лабетолол, нифедипин, гидралазин. Таким образом, после третьего этапа выбора в списке останутся ЛП, эффективные и безопасные для пациента с АГ.
Четвертый, заключительный этап выбора гипотензивного препарата – это этап подбора индивидуальной фармакотерапии. При решении вопроса, какая фармакотерапия показана данному больному (моно- или комбинированная), следует исходить из степени повышения АД и длительности АГ. В случаях мягкой АГ, не корригируемой немедикаментозными методами лечения, и умеренной АГ в ряде случаев возможно проведение монотерапии. Вместе с тем при лечении АГ существует правило: комбинации гипотензивных ЛП с разным механизмом действия предпочтительнее монотерапии высокими дозами. Во-первых, в комбинации эффект достигается воздействием на разные звенья патогенеза АГ, а во-вторых, при правильно подобранной комбинации побочные эффекты ЛП взаимно нейтрализуются. Так, например, «ускользание» гипотензивного действия за счет активации симпато-адреналовой системы (САС) проявляется при приеме артериолярных вазодилататоров путем увеличения сердечного выброса; при приеме всех гипотензивных средств, кроме диуретиков, – за счет задержки натрия и воды в организме; при приеме диуретиков – за счет активации нейрогормональных систем организма, в частности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) .
Для поддерживающей гипотензивной терапии показаны препараты длительного действия, с большим периодом полувыведения. Еще одним важным преимуществом препаратов с большой продолжительностью действия является возможность их приема 1–2 р./сут, что способствует повышению приверженности пациентов лечению. В этом отношении представляет интерес БРА кандесартан (Гипосарт, компания «Акрихин»), имеющий наибольший период полувыведения из всех препаратов этой группы (более 24 ч), что позволяет добиваться контроля АД также и в утренние часы. Кроме того, кандесартан имеет преимущества перед другими препаратами в случаях сочетания АГ с ХСН, СД, нефропатией, гипертрофией миокарда левого желудочка сердца.
К настоящему моменту доступны результаты 14 плацебо-контролируемых исследований с кандесартаном у 3377 пациентов с АГ. Суточные дозы препарата составляли от 2 до 32 мг при продолжительности наблюдения от 4 до 12 нед. Исходный уровень ДАД находился в диапазоне от 95 до 114 мм рт. ст. В указанном диапазоне дозировок 2350 больных получали активную терапию кандесартаном, а 1027 пациентов – плацебо. Во всех исследованиях был отмечен значительный гипотензивный эффект кандесартана, который был дозозависимым. Было продемонстрировано отсутствие «эффекта первой дозы», т. е. при приеме первой дозы кандесартана не происходило резкого снижения АД. Как и для других гипотензивных средств, гипотензивный эффект кандесартана нарастал в течение первых 2 нед. и к концу этого срока уже был отчетливо выражен. Аналогично другим гипотензивным средствам максимальный эффект отмечался к концу 1-го мес. терапии, при этом гипотензивный эффект кандесартана не зависел от возраста и пола пациентов. Следует особо отметить хорошую переносимость кандесартана даже в суточной дозе 32 мг. Что же касается устойчивости гипотензивного действия, в исследованиях продолжительностью до 1 года не было отмечено «ускользания» гипотензивного эффекта кандесартана .
Безопасность кандесартана была оценена в исследованиях, включавших более чем 3600 пациентов, в т. ч. более 3200 больных АГ. У 600 из этих пациентов безопасность препарата была изучена в течение по крайней мере 6 мес., у более чем 200 больных – в течение не менее 1 года. В целом лечение кандесартаном переносилось хорошо, общая частота побочных эффектов при его приеме была сходна с таковой плацебо. Частота отмены препарата из-за побочных эффектов во всех исследованиях у больных АГ (всего 7510) составила 3,3% (108 из 3260) пациентов, получавших кандесартан в качестве монотерапии, и 3,5% (39 из 1106) пациентов, получавших плацебо. В плацебо-контролируемых исследованиях прекращение терапии из-за неблагоприятных клинических событий произошло у 2,4% (57 из 2350) пациентов, получавших кандесартан, и у 3,4% (35 из 1027) пациентов, получавших плацебо. Наиболее распространенными причинами прекращения терапии кандесартаном были головная боль (0,6%) и головокружение (0,3%). Побочные эффекты, которые наблюдались в плацебо-контролируемых клинических исследованиях по крайней мере у 1% пациентов, получавших кандесартан (при большей частоте случаев (n=2350), чем в группе плацебо (n=1027)): боли в спине (3% против 2%), головокружение (4% против 3%), инфекции верхних дыхательных путей (6% против 4%), фарингит (2% против 1%). Побочные эффекты, которые наблюдались в плацебо-контролируемых клинических испытаниях менее чем у 1% пациентов, получавших кандесартан, но встречались приблизительно с той же частотой, что и в группе плацебо: повышенная утомляемость, периферические отеки, боль в груди, головные боли, кашель, синусит, тошнота, боль в животе, диарея, рвота, боли в суставах, альбуминурия .
По данным контролируемых исследований, клинически значимых изменений в величине стандартных лабораторных показателей, связанных с приемом кандесартана, практически не наблюдалось. Так, крайне редко отмечалось незначительное увеличение уровня мочевины и креатинина в сыворотке крови. Гиперурикемия наблюдалась редко: у 19 (0,6%) из 3260 пациентов, получавших кандесартан, и у 5 (0,5%) из 1106 пациентов, получавших плацебо. Крайне редко происходило незначительное снижение уровня гемоглобина и гематокрита (среднее снижение примерно на 0,2 г/л и 0,5 объемного процента соответственно) у пациентов, получавших кандесартан в качестве монотерапии, более того, оно практически не имело клинического значения. Развитие анемии, лейкопении, тромбоцитопении с последующей отменой наблюдалось только у 1 пациента среди участников всех клинических исследований препарата. Отмечено небольшое увеличение уровня калия в сыворотке крови (в среднем на 0,1 ммоль/л) у пациентов, получавших кандесартан в виде монотерапии, однако оно редко имело клиническое значение. У 1 пациента с застойной СН наблюдалась выраженная гиперкалиемия (калий сыворотки = 7,5 ммоль/л), потребовавшая отмены препарата, однако этот больной параллельно получал спиронолактон. Повышение уровня печеночных ферментов выявлено у 5 пациентов, билирубина – у 2 пациентов .
При длительной АГ с высокими цифрами следует начинать терапию с комбинации гипотензивных ЛП. В случае неэффективности комбинированной терапии переходят к назначению препаратов, входящих в состав использовавшейся комбинации в полной дозе или добавляют 3-й препарат в низкой дозировке. Если и эта терапия не приводит к достижению целевых уровней АД, то назначается комбинация 2–3 препаратов в обычных эффективных дозах. До сих пор остается открытым вопрос, каким пациентам можно назначать комбинированную терапию уже на первом этапе лечения. Для принятия решения о том, как же лечить больного с АГ, пришедшего на прием впервые или повторно, мы предлагаем врачам использовать алгоритм, представленный на рисунке 1.
При этом выделяют рациональные и нерациональные комбинации гипотензивных ЛП (рис. 2).
Рациональная комбинированная терапия должна отвечать ряду обязательных условий: безопасность и эффективность компонентов; вклад каждого из них в ожидаемый результат; разные, но взаимодополняющие механизмы действия; более высокая эффективность по сравнению с таковой монотерапии каждым из компонентов; сбалансированность компонентов по биодоступности и продолжительности действия; усиление органопротективных свойств; воздействие на механизмы повышения АД; уменьшение количества нежелательных явлений и улучшение переносимости. В таблице 4 указаны нежелательные последствия применения гипотензивных препаратов и возможности их устранения при добавлении второго препарата.
Комбинированная терапия не всегда означает усиление гипотензивного эффекта и может привести к нарастанию нежелательных явлений (табл. 5).

Заключение

Алгоритм выбора препарата для лечения АГ направлен на поддержание целевых цифр АД, достижение протективного эффекта в отношении всех органов-мишеней, предотвращение возникновения осложнений и улучшение прогноза жизни больных АГ.
Длительное время препараты БРА рассматривались врачами как резервные средства, назначаемые только в случае плохой переносимости ингибиторов АПФ. Существовало еще два важных препятствия для более широкого применения БРА в клинической практике: меньшая доказательная база БРА по сравнению с таковой ингибиторов АПФ, а также более высокая стоимость лечения БРА по сравнению с ингибиторами АПФ.
В статье представлен алгоритм выбора оптимального гипотензивного препарата, а также приведена доказательная база эффективности и безопасности препарата кандесартан (Гипосарт, компания «Акрихин»). Кандесартан обладает хорошим дозозависимым антигипертензивным эффектом у всех категорий больных АГ и может быть рекомендован для более широкого клинического использования.

Ингибиторы АПФ и антагонисты кальция снижают АД за счет периферической вазодилатации. Антигипертензивный эффект антагонистов кальция может быть ограничен их стимулирующим воздействием на РААС и САС, которое обуславливает такие побочные эффекты, как отеки и тахикардия, особенно при использовании антагонистов кальция дигидропиридинового ряда. Комбинированное использование антагонистов кальция с ингибиторами АПФ способствует уменьшению этих эффектов.

Снижение уровня ангиотензина II на фоне терапии ингибиторами АПФ способствует увеличению антигипертензивного эффекта антагонистов кальция, т. к. было показано, что активность РААС обратно пропорциональна степени снижения АД, достигнутой при приеме антагониста кальция.

При сочетанной терапии ингибиторов АПФ и недигидропиридиновых антагонистов кальция отмечен комбинированный ренопротективный эффект за счет снижения клубочкового давления и степени экскреции альбумина.

Благоприятные эффекты при нефропатии у больных СД отмечены при комбинации ингибиторов АПФ с верапамилом.

Клинические исследования последних лет показали, что назначение фиксированных комбинаций небольших доз гипотензивных препаратов, принадлежащих разным классам, более эффективно, чем применение тех же препаратов при монотерапии.

Таблица 4. Современные препараты, содержащие фиксированные комбинации антигипертензивных лекарственных средств.

Патентованное название Состав лекарственной формы
Бета-адреноблокатор + антагонист кальция
Логимакс Метопролол 47,5 мг + фелодипин 5 мг
Бета-адреноблокатор + диуретик
Теноретик Атенолол 100 мг + хлорталидон 25 мг
Тенорик Атенолол 50 мг + хлорталидон 12,5 мг
Атенолол 100 мг + хлорталидон 25 мг
Атегексал композитум Атенолол 50 мг + хлорталидон 12,5 мг
Атенолол 100мг + хлорталидон 25 мг
Вискальдикс Пиндолол 10 мг + клопамид 5 мг
Ингибитор АПФ + диуретик
Капозид Каптоприл 50 мг + гидрохлортиазид 25 мг
Ко-ренитек Эналаприл 20 мг + гидрохлортиазид 12,5 мг
Энап HL Эналаприл 10 мг + гидрохлортиазид 12,5 мг
Энап H Эналаприл 10 мг + гидрохлортиазид 25 мг
Нолипрел Периндоприл 2 мг + индапамид 0,625 мг
Ингибитор АПФ + антагонист кальция
Тарка Трандолаприл 2 мг + верапамил 180 мг
Экватор Амлодипин 5 мг + Лизиноприл 10 мг
Антагонист AII рецепторов + диуретик
Гизаар Лосартан 50 мг + гидрохлортиазид 25 мг
Ко-диован Валсартан 80 мг + гидрохлортиазид 25 мг
Диуретик + калийсберегающий диуретик
Модуретик Амилорид 5 мг + гидрохлортиазид 50 мг
Триампур Триамтерен 25 мг + гидрохлортиазид 12,5 мг
Триам –Ко Триамтерен 50 мг + гидрохлортиазид 25 мг

Применение фиксированных комбинаций препаратов используется в клинической практике достаточно давно. Такие препараты, как адельфан, адельфан эзидрекс, бринальдикс, трирезид были достаточно популярны длительное время. Сегодня на смену им пришли новые препараты, содержащие два активных действующих начала, созданные на основе современных рекомендаций о рациональном комбинировании антигипертензивных препаратов разных классов. Все более широкое распространение получают фиксированные лекарственные формы (табл. 4), такие как логимакс, капозид, ко-ренитек, гизаар и др., вытесняя из клинической практики «старые» бринердин, адельфан и трирезид. Фиксированные лекарственные формы целесообразно применять у тех больных, у которых возможна коррекция АД при однократном приеме препаратов.

Таким образом, современные взгляды на патогенез ГБ, с одной стороны, и необходимость достижения целевого уровня АД для реального снижения сердечно-сосудистого риска, с другой, объясняют наметившуюся в последние годы тенденцию к комбинированной терапии ГБ, особенно с использованием фиксированных лекарственных форм, позволяющей увеличить эффективность лечения, уменьшить риск развития нежелательных явлений и оптимизировать фармакотерапию больных ГБ.

ГИПЕРТЕНЗИВНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА

Артериальная гипотензия – один из наиболее значимых факторов риска сердечно-сосудистых осложнений. В связи с убедительными доказательствами тесной связи АГ и смертности, полученными при популяционных исследованиях, в течение многих лет продолжается пересмотр нормальных значений артериального давления (АД). Современные классификации и нормативы определяют как «оптимальное» систолическое АД ниже 120 мм рт. ст., а диастолическое – ниже 80 мм рт. ст. Но до какого уровня «чем ниже, тем лучше» Имеются многочисленные доказательства бимодальной зависимости уровня АД и смертности в популяции, поскольку чрезмерное снижение АД – артериальная гипотензия – также связано с повышенным риском развития сердечно-сосудистых осложнений.

Критерии артериальной гипотензии

Артериальная гипотензия диагностируется при АД ниже 100/60 мм рт. ст. у мужчин и 95/65 мм рт. ст. у женщин. АД ниже 100/60 мм рт. ст. у людей в возрасте 25 лет или моложе и ниже 105/65 мм рт. ст. у людей старше 30 лет. Артериальная гипотензия должна диагностироваться как при одновременном снижении систолического и диастолического АД, так и при снижении одного из этих показателей.

Причины гипотензивных состояний

Различают физиологическую гипотонию (являющуюся вариантом нормы, свойственную тренированным спортсменам, людям, находящимся в высокогорье и в жарком климате) и патологическую гипотонию (включая нейроциркуляторную, первичную или эссенциальную гипотензию, стойкая или хроническая форма которой названа гипотонической болезнью, а также идиопатическую ортостатическую гипотонию и симптоматические формы заболевания).

Снижение АД при гипотензии, как правило, обусловлено несоответствием соотношения между периферическим сосудистым сопротивлением и минутным объемом кровообращения. Уменьшение периферического сосудистого сопротивления при расширении резистивных сосудов, емкостных сосудов, снижение сердечного выброса, нарушение регуляторных вегетативных влияний могут быть вызваны многими причинами:

Ø заболеваниями сердечно-сосудистой системы (инфаркт миокарда, аритмии, сердечная недостаточность, пороки сердца, перикардиты и др.);

Ø влиянием ЛС (может возникать как избыточное снижение АД, так и ортостатическая гипотензия при использовании антигипертензивных средств центрального действия, трициклических антидепрессантов, α- и β-адреноблокаторов, периферических вазодилататоров, диуретиков, нейролептиков, анестетиков и препаратов других групп), медицинских манипуляций, наркоза;

Ø эндокринной патологией (надпочечниковой недостаточностью, гипотиреозом, сахарным диабетом – автономной диабетической нейропатией и др.);

Ø неврологической патологией (спинной сухоткой, сирингомиелией, опухолями мозга, последствиями черепно-мозговой травмы и др.);

Ø гиповолемией (вследствие обезвоживания при диарее, нарушении питьевого режима; при потере крови, перераспределении крови внутри тела и др.);

Ø инфекциями, интоксикацией (влиянием токсинов на сосудистый тонус);

Ø нейрогенными обмороками (вазодепрессорного и смешанного типа);

Ø аллергическими реакциями (анафилаксией).

Опасные сочетания сердечных лекарственных препаратов

При сердечно-сосудистых заболеваниях пациенты чаще всего принимают не какое-то одно лекарство, а несколько «сердечных» препаратов. В этом случае встаёт вопрос о безопасном их сочетании. В этой статье мы расскажем об опасных комбинациях «сердечных» препаратов.

Термин «сердечные препараты» достаточно обобщённый и неконкретный. Под это описание подходят лекарства для лечения артериальной гипертензии, стенокардии, инфаркта миокарда, кардиомиопатий, нарушений ритма сердца и проводимости и многие другие. Чтобы внести некоторую ясность, надо оговориться, что в статье пойдёт речь о наиболее широко используемых лекарственных препаратах, влияющих на работу сердца, и об их возможных сочетаниях между собой.

Будут рассмотрены следующие группы препаратов:

Примечение: все препараты написаны по международному непатентованному названию (МНН).

I. Бета-адреноблокаторы:

II. Блокаторы кальциевых каналов (антагонисты кальция):

  • недигидропиридиновые: верапамил, дилтиазем;
  • дигидропиридиновые: нифедипин, амлодипин, S-амлодипин, лерканидипин.

III. Ингибиторы АПФ:

  • каптоприл;
  • периндоприл;
  • эналаприл;
  • рамиприл;
  • зофенаприл;
  • фозиноприл;
  • лизиноприл.

IV. Блокаторы рецепторов ангиотензина-II:

  • лозартан;
  • валсартан;
  • кандесартан;
  • ибресартан;
  • телмисартан.

V. Диуретики:

  • тиазидные: гидрохлортиазид, хлорталидон.
  • тиазидоподобные: индапамид.
  • петлевые диуретики: фуросемид, торасемид.
  • калий-сберегающие диуретики: спиронолактон, эплеренон.

Примечание: в классификации приведены самые известные представители лекарственных препаратов. Если вы не нашли здесь свой препарат, то узнать, к какой группе он принадлежит можно, заглянув в инструкцию к нему (найти строку «фармакотерапевтическая группа»), либо в справочниках по лекарственным препаратам (Видаль, РЛС, справочник М. Д. Машковского).

Рекомендации по лечению артериальной гипертонии от 2013 г., разработанные Европейским Обществом Гипертонии и Европейским Обществом Кардиологов, установили следующие нерациональные (т. е. опасные) комбинации «сердечных» препаратов:

  1. Бета-адреноблокаторы + недигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов (верапамил, дилтиазем). Эта комбинация является грубой ошибкой со стороны врача, так как препараты обеих групп вызывают уменьшение ЧСС. При совместном назначении их суммарный эффект на показатель ЧСС настолько выражен, что могут возникнуть жизнеугрожающие состояния (вплоть до нарушения ритма сердца). Если по стечению обстоятельств пациенту возможно назначение только комбинации бета-адреноблокаторов с блокаторами кальциевых каналов, то из группы последних предпочтение отдают дигидропиридиновым препаратам (нифедипин, амлодипин, лерканидипин). Примечание: комбинация бета-адреноблокаторов и недигидропиридиновых антагонистов кальция иногда применяется для контроля желудочкового ритма при постоянной форме фибрилляции предсердий. НО, только в этом случае!
  2. Ингибитор АПФ + калий-сберегающий диуретик. К калий-сберегающим диуретикам относятся спиронолактон и эплеренон. Как и все диуретики, группа калий-сберегающих препаратов выводит из организма лишнюю жидкость, сохраняя при этом калий в крови. Ингибиторы АПФ тоже способствуют накоплению калия в организме. При сочетании препаратов обеих групп может возникнуть опасное для сердца состояние — гиперкалиемия — способное вызвать остановку сердца в диастоле. Если врач назначил вам препарат любой из этих групп, вам нужно периодически проверять уровень калия (во время подбора дозы раз в неделю, когда подобрана оптимальная доза лекарства — раз в месяц). Норма калия плазмы крови для взрослых составляет 3,5–5,1 ммоль/л.
  3. Бета-адреноблокатор и лекарственные препараты центрального действия. К последней группе относятся метилдопа, клонидин, моксонидин, рилменидин. У этих групп сходные механизмы действия, клинические эффекты, и — что самое важное — побочные явления. Из-за взаимного усиления нежелательных эффектов эти две группы не применяют совместно.
  4. Ингибитор АПФ и блокатор рецепторов ангиотензина-II. Ранее это сочетание лекарственных препаратов было возможным, но с 2013 г. установлено, что комбинация этих двух групп отрицательно влияет на почки, вызывая в сравнительно короткие сроки почечную недостаточность.

В тех же рекомендациях сказано о возможных, но о менее изученных сочетаниях лекарственных препаратов. Не исключено, что когда-нибудь эти комбинации перейдут в группу рациональных или опасных. К таким сочетаниям относятся следующие:

  • Ингибитор АПФ + бета-адреноблокатор;
  • Блокатор рецепторов ангиотензина-II + бета-адреноблокатор;
  • Дигидропиридиновые антагонисты кальция + бета-адреноблокаторы.

Рациональными и максимально безопасными являются следующие комбиниции препаратов:

  • Диуретик (тиазидный) + блокатор рецепторов ангиотензина-II;
  • Диуретик (тиазидный) + антагонист кальция;
  • Диуретик (тиазидный) + ингибитор АПФ;
  • Блокатор рецепторов ангиотензина-II + антагонист кальция;
  • Ингибитор АПФ + антагонист кальция.

Это, пожалуй, все особенности наиболее частых комбинаций «сердечных» препаратов. Конечно, в каждом отдельном случае в отношении конкретного препарата имеются свойственные только ему характеристики. Но базисными правилами в назначении нескольких «сердечных» лекарственных препаратов являются вышеизложенные.

терапевт А. В. Косова

Современная рациональная комбинированная терапия в лечении пациентов с артериальной гипертензией

По данным эпидемиологических исследований, распространенность артериальной гипертензии (АГ) среди взрослого населения в развитых странах мира колеблется от 20 до 40% и увеличивается с возрастом . Повышенное АД обнаруживается более чем у 50% мужчин и женщин старше 60 лет . Актуальность проблемы поддерживается возрастающими процессами урбанизации общества, создающими предпосылки для возникновения факторов риска (ФР), таких как стресс, гиподинамия, ожирение, вредные привычки и нарушенная экология. Повышенное АД является одним из главных ФР развития мозгового инсульта, ишемической болезни сердца (ИБС) и других сердечно-сосудистых заболеваний атеросклеротического происхождения, с которыми связано более 50% всех случаев смерти .

Клиническая практика и результаты многих мультицентровых исследований показали , что применение монотерапии в лечении АГ редко приводит к целевым уровням АД, увеличивает риск развития нежелательных явлений и снижает приверженность пациента к лечению. Применение препаратов в рациональном комбинированном режиме требует соответствия целому ряду обязательных условий: безопасность и эффективность компонентов; вклад каждого из компонентов в ожидаемый результат; разный, но взаимодополняющий механизм действия компонентов; лучший результат по сравнению с каждым из компонентов; сбалансированность компонентов по биодоступности и продолжительности действия; усиление органопротективных свойств; воздействие на универсальные (наиболее частые) механизмы повышения АД; уменьшение количества нежелательных явлений и улучшение переносимости .

Согласно современным национальным рекомендациям , рекомендациям Европейского общества по артериальной гипертонии (ЕОГ) и Европейского общества кардиологов (ЕОК) , тактика лечения эссенциальной АГ зависит от уровня АД и степени риска кардиоваскулярных осложнений. Основной целью лечения является максимальное снижение риска развития сердечно-сосудистых осложнений (ССО) и смерти от них. Основными задачами являются нормализация уровня АД, с целью предупреждения осложнений, при отсутствии или минимальном уровне нежелательных лекарственных реакций (НЛР), коррекция всех модифицируемых ФР (курение, дислипидемия, гипергликемия, ожирение), предупреждение, замедление темпа прогрессирования и/или уменьшение поражения органов-мишеней, а также лечение ассоциированных и сопутствующих заболеваний – ИБС, сахарный диабет (СД) и т. д. .

При лечении больных АГ величина АД должна быть менее 140/90 мм рт. ст., что является его целевым уровнем. При хорошей переносимости назначенной терапии целесообразно снижение АД до более низких значений. У пациентов с высоким и очень высоким риском ССО необходимо снизить АД до 140/90 мм рт. ст. и менее в течение 4 нед. В дальнейшем, при условии хорошей переносимости, рекомендуется снижение АД до 130/80 мм рт. ст. и менее. У больных ИБС уровень АД необходимо снижать до целевого значения 130/85 мм рт. ст. У больных СД и/или с заболеванием почек целевой уровень АД должен составлять менее 130/85 мм рт. ст. .

Разумеется, лечение АГ следует начинать с изменения образа жизни: снижение избыточной массы тела, ограничение потребления поваренной соли и спиртных напитков, увеличение физической активности и др. Ограничение потребления поваренной соли является достаточно эффективным способом снизить АД. Было отмечено, что ограничение потребления поваренной соли усиливает антигипертензивное действие многих антигипертензивных препаратов, в т. ч. блокаторов АТ1–ангиотензиновых рецепторов и β-адреноблокаторов.

Одним из важнейших условий обеспечения адекватного контроля АД и повышения приверженности пациентов к лечению является оптимальный выбор антигипертензивного средства в составе моно- или комбинированной фармакотерапии.

В настоящее время для лечения АГ рекомендованы пять основных классов антигипертензивных препаратов :

2. блокаторы рецепторов AT1 (БРА) (валсартан, лозартан, телмисартан, кандесартан, ирбесартан и др.);

3. блокаторы медленных кальциевых каналов (БМКК) (нифедипин, амлодипин и др.);

4. бета-адреноблокаторы (БАБ) (карведилол, бисопролол, небиволол, метопролола тартрат, метопролола сукцинат, атенолол и др.);

5. тиазидные и тиазидоподобные диуретики (гидрохлоротиазид (ГХТЗ), индапамид).

В качестве дополнительных классов антигипертензивных препаратов для комбинированной терапии могут использоваться α-адреноблокаторы (празозин, доксазозин), агонисты имидазолиновых рецепторов (моксонидин), прямой ингибитор ренина (алискирен).

Согласно настоящим национальным рекомендациям , выбор антигипертензивного препарата должен быть связан с особенностями его действия, принадлежностью к определенному классу, т. к. в настоящее время результаты клинических исследований, проведенных по правилам доказательной медицины, позволили установить ситуации преимущественного классового выбора препаратов. При выборе антигипертензивного препарата необходимо в первую очередь оценить эффективность, вероятность развития побочных эффектов и преимущества ЛС в определенной клинической ситуации (табл. 1).

На выбор препарата оказывают влияние многие факторы, наиболее важными из которых являются:

  • наличие у больного ФР;
  • поражение органов-мишеней;
  • сопутствующие клинические состояния, поражения почек, МС, СД;
  • сопутствующие заболевания, при которых необходимы назначение или ограничение применения антигипертензивных препаратов различных классов;
  • предыдущие индивидуальные реакции больного на препараты различных классов;
  • вероятность взаимодействия с лекарствами, которые пациенту назначены по другим поводам;
  • социально-экономические факторы, включая стоимость лечения.

Начинать лечение необходимо с применения одного ЛС в минимальной суточной дозе (эта рекомендация не касается больных с тяжелой АГ или лиц, у которых предшествующая терапия была неэффективной). Применение новых препаратов следует начинать с использования низких доз, целью каждого очередного этапа лечения должно быть снижение уровня АД на 10–15% . Если АД не снижается до желаемого уровня, дальнейшее лечение осуществляется путем постепенного – шаг за шагом – увеличения доз или присоединения новых ЛС. Неэффективные ЛС (не вызывающие снижения АД на 10–15 мм рт. ст.) и препараты, вызывающие НЛР, следует заменить .

Единых рекомендаций относительно того, с каких именно средств следует начинать лечение больного, не существует. Выбор ЛС зависит от возраста, пола и наличия сопутствующих заболеваний.

В настоящее время в лечении большинства пациентов с АГ применяются препараты, изменяющие активность РААС. Это иАПФ, БАБ и блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА). БРА – один из современных и наиболее динамично развивающихся классов антигипертензивных препаратов. БРА подавляют реализацию эффекта ангиотензина II через АТ1-рецепторы. Установлено, что гиперсекреция ангиотензина II ведет не только к развитию АГ, но и повреждению органов-мишеней, являясь одним из основных факторов прогрессирования АГ и ее осложнений, ремоделирования сердца и сосудов. Блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов совсем не случайно отнесены к категории основных антигипертензивных средств. Многочисленные контролируемые исследования, такие как LIFE, VALUE, MARVAL, PRIME, IDNT, DETAIL показали, что АТ1-блокаторы являются эффективными и безопасными антигипертензивными препаратами. Особенно эффективными блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов оказались в плане предупреждения развития мозгового инсульта. Для профилактики инсульта у больных АГ АТ1-блокаторы могут использоваться как вместо диуретиков или антагонистов кальция, так и вместе с ними. БРА, как и иАПФ, способны также предотвращать развитие СД 2-го типа, снижая риск его возникновения на 20–25% . Поэтому можно предполагать, что блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов следует использовать для лечения АГ в первую очередь у больных с высоким риском развития инсульта или СД. Превосходная переносимость – несомненное достоинство АТ1-блокаторов при длительной антигипертензивной терапии. Применение блокаторов АТ1-ангиотензиновых рецепторов позволяет улучшить приверженность больных к длительной терапии, поскольку БРА значительно реже, чем другие антигипертензивные препараты, приходится отменять из-за развития побочных эффектов. В отличие от тиазидных диуретиков, БАБ и иАПФ антигипертензивная эффективность блокаторов АТ1-ангиотензиновых рецепторов не зависит от возраста, пола или расы больных .

Ренин-ангиотензин-альдостероновая система (РААС) играет центральную роль как в возникновении АГ, так и в реализации патофизиологических процессов, которые в конечном итоге приводят к серьезным сердечно-сосудистым осложнениям, таким как мозговой инсульт, инфаркт миокарда, сосудистое ремоделирование, нефропатия, застойная сердечная недостаточность и развитие атеросклеротических процессов. иАПФ были первой группой препаратов, действующих непосредственно на РААС, которые широко внедрены в клиническую практику. Длительный период их применения, многочисленные клинические исследования, большой опыт практических врачей по их использованию привели к тому, что в настоящее время в России данные препараты используются чаще других антигипертензивных средств. иАПФ в средних дозах снижают САД несколько в меньшей степени, чем диуретики и антагонисты кальция. Выбор конкретного иАПФ для длительной терапии больных с АГ имеет важное клиническое значение, поскольку эти препараты назначают, по существу, пожизненно. Из иАПФ с доказанной эффективностью наиболее перспективными представляются периндоприл и рамиприл .

Клиническая практика и результаты многих мультицентровых исследований показали, что применение монотерапии в лечении АГ редко приводит к целевым уровням АД, увеличивает риск развития нежелательных явлений и снижает приверженность пациента к лечению. Важнейшими условиями повышения приверженности пациентов к лечению являются понимание ими целей, задач, современных методов и принципов лечения, а также правильный выбор варианта антигипертензивного лечения врачом. Тактика использования комбинированной терапии с подбором препаратов разного механизма действия уже в начале лечения дает значительно больше шансов на успешный контроль АД. Низкодозовая комбинированная рациональная гипотензивная терапия может быть мерой первого выбора, особенно у пациентов с высоким риском развития сердечно-сосудистых осложнений, к достоинствам которой можно отнести: простой и удобный режим приема для пациента; облегчение титрации; простота прописывания препарата; повышение приверженности пациентов; уменьшение нежелательных явлений за счет снижения доз применяемых компонентов; уменьшение риска использования нерациональных комбинаций; уверенность в оптимальном и безопасном дозовом режиме; уменьшение цены .

Следует отметить, что в последних и американских, и европейских рекомендациях подчеркивается необходимость избегать по возможности тактики частой смены лекарств и их дозировок у пациентов. В настоящее время становится очевидным, что эффективность монотерапии препаратами всех основных групп невысокая и сопоставимая: через год лечения даже при почти идеальной приверженности лечению эффект монотерапии не превышает 50% против почти 30% при плацебо. Тактика «последовательной монотерапии» в реальности может потребовать 4–5 смен терапии, каждая из которых может осложниться развитием побочных эффектов. Такая тактика занимает много времени, лишает врача и пациента уверенности в успехе, что в конечном итоге оказывает негативное психологическое воздействие на пациента и ведет к низкой приверженности лечению АГ. Именно недооценка роли комбинированной терапии является одной из частых причин неудовлетворительного контроля АД .

Комбинированная антигипертензивная терапия имеет много преимуществ:

  • усиление антигипертензивного эффекта за счет разнонаправленного действия препаратов на патогенетические механизмы развития АГ, что увеличивает число пациентов со стабильным снижением АД;
  • уменьшение частоты возникновения побочных эффектов как за счет меньших доз комбинируемых антигипертензивных препаратов, так и за счет взаимной нейтрализации этих эффектов;
  • обеспечение наиболее эффективной органопротекции и уменьшение риска развития и числа сердечно-сосудистых осложнений.

Многочисленные рандомизированные клинические исследования и опыт реальной клинической практики показали все плюсы комбинированной терапии, которые могут быть суммированы следующим образом :

  • одновременное использование препаратов двух различных фармакологических групп более активно снижает АД за счет того, что происходит воздействие на различные патогенетические механизмы гипертензии;
  • совместное применение более низких доз двух препаратов, действующих на различные регуляторные системы, позволит лучше контролировать АД, учитывая неоднородность реакции больных гипертонической болезнью на антигипертензивные средства;
  • назначение второго препарата может ослаблять или уравновешивать запуск механизмов противодействия понижению АД, возникающих при назначении одного препарата;
  • устойчивое понижение АД может быть достигнуто меньшими дозами двух препаратов (чем при проведении монотерапии);
  • меньшие дозы позволяют избежать дозозависимых побочных эффектов, вероятность которых более высока при большей дозе того или иного препарата (при проведении монотерапии);
  • применение двух препаратов может в большей степени предотвращать поражение органов-мишеней (сердце, почки), обусловленное АГ;
  • назначение второго препарата может в определенной мере уменьшать (и даже полностью ликвидировать) нежелательные эффекты, обусловленные первым (пусть даже и вполне эффективным) препаратом;
  • назначение второго препарата (в частности, мочегонного) позволяет получить быстрый антигипертензивный эффект комбинации лекарств, т. к. большинство антигипертензивных препаратов (иАПФ, БКК, БРА, а отчасти и БАБ) проявляют в полной мере свое действие лишь на 2–3-й нед. приема (и даже позже).

Комбинации двух антигипертензивных препаратов делят на рациональные (эффективные), возможные и нерациональные. Все преимущества комбинированной терапии присущи только рациональным комбинациям антигипертензивных препаратов .

К ним относятся :

Вопрос комбинирования трех и более препаратов еще недостаточно изучен, поскольку нет результатов рандомизированных контролируемых клинических исследований, изучавших тройную комбинацию антигипертензивных препаратов. Таким образом, антигипертензивные препараты в данных комбинациях объединены вместе на теоретической основе. Однако у многих пациентов, в т. ч. у больных с рефрактерной АГ, только с помощью трех и более компонентной антигипертензивной терапии можно достичь целевого уровня АД . К рекомендуемым комбинациям трех антигипертензивных препаратов относятся:

Поскольку комбинированная терапия стала одним из основных направлений в лечении больных с АГ, широкое распространение получили фиксированные комбинации антигипертензивных препаратов, содержащие в одной таблетке два лекарственных средства, что улучшает психологический настрой больного на лечение и дает возможность снизить риск осложнений и побочных эффектов. Оптимальное сочетание компонентов подразумевает отсутствие нежелательной гипотонии, которая может привести, особенно у пожилых пациентов, к повышению сердечно-сосудистого риска. Рациональный подбор компонентов по фармакокинетическому профилю создает предпосылки для однократного использования препаратов, которые в режиме монотерапии требуют двух- или трехкратного применения.

К преимуществам фиксированных (официнальных) комбинаций можно отнести:

  • потенциирование антигипертензивного эффекта препаратов;
  • простоту назначения и процесса титрования дозы;
  • уменьшение частоты побочных эффектов (низкая доза, взаимная нейтрализация НЛР);
  • увеличение приверженности пациентов к лечению;
  • уменьшение стоимости лечения.

В настоящее время существует достаточно много официнальных комбинированных препаратов: Капозид (каптоприл + ГХТЗ), Ко-ренитек (эналаприл + ГХТЗ), Нолипрел (периндоприл + индапамид), Аккузид (квинаприл + ГХТЗ), Ко-диован (валсартан + ГХТЗ), Гизаар (лозартан + ГХТЗ), Эксфорж (валсартан + амлодипин), Экватор (лизиноприл + амлодипин), Логимакс (метопролол + фелодипин), Тарка (верапамил + трандолаприл) и др. Наиболее часто назначаемой из всех нефиксированных и фиксированных комбинаций ЛС является комбинация иАПФ с тиазидным диуретиком или БРА с тиазидным диуретиком. Высокая эффективность и безопасность данной комбинации при лечении АГ отмечена в рекомендациях ВОЗ, ВНОК, ЕОГ – ЕОК и JNS 7. Действие блокаторов АТ-рецепторов типа 1 специфично, поскольку они в отличие от иАПФ не влияют на активность других нейрогуморальных систем, в частности брадикинина, с которыми связывают характерные побочные эффекты (сухой кашель и ангионевротический отек). Эффект «ускользания» фармакологической блокады РААС от действия иАПФ объясняется синтезом ангиотензина II в некоторых органах и тканях с помощью других ферментов без участия АПФ.

В настоящее время считается, что хроническая стимуляция РААС ведет к активации факторов роста и фиброза на тканевом уровне, что определяет развитие патологических процессов в органах-мишенях, поэтому возможность блокады тканевого звена РААС представляется перспективной для достижения органопротективного эффекта антигипертензивной терапии. В ряде исследований не было выявлено прямой зависимости рено- и кардиопротективного эффекта антигипертензивной терапии от степени снижения АД, что свидетельствует о важности негемодинамических эффектов блокады РААС. При совместном применении тиазидные диуретики не только усиливают, но и удлиняют антигипертензивное действие БРА. Доказано, что совместное применение БРА и мочегонных препаратов приводит к заметному снижению АД у пациентов как с высокой, так и с низкой активностью ренина, и ответ на данную комбинированную терапию составляет около 80% и выше.

Также примером благоприятной комбинации является сочетание БМКК с иАПФ, что приводит к уменьшению выраженности отеков, ассоциированных с применением дигидропиридинов. Кроме того, комбинация недигидропиридинового БМКК с иАПФ может потенциально усиливать положительный эффект последнего в отношении эластических свойств сосудов.

К комбинациям нерациональным, при которых не происходит потенцирования антигипертензивного эффекта препаратов и/или усиливаются побочные эффекты при их совместном применении, относятся сочетания БАБ и препаратов центрального действия, БАБ и БМКК недигидропиридинового ряда и БАБ с иАПФ, БРА, агонистами имидазолиновых рецепторов. Комбинация иАПФ и БРА в настоящее время считается запрещенной.

Заключение

Важнейшими условиями повышения приверженности пациентов к лечению являются понимание ими целей, задач, современных методов и принципов лечения, а также правильный выбор варианта антигипертензивного лечения врачом. Тактика использования комбинированной терапии с подбором препаратов разного механизма действия уже в начале лечения дает значительно больше шансов на успешный контроль АД и риска развития сердечно-сосудистых осложнений. Преимущества комбинированной терапии заключаются в потенцировании антигипертензивного эффекта и уменьшении числа побочных эффектов и присущи лишь так называемым рациональным комбинациям гипотензивных препаратов. Для адекватного лечения АГ целесообразно использовать комбинированную терапию, начиная с низких доз препаратов.

Литература